04/06/2012 II N=868 III N=551 IV N=144 I N=223

(1)

Prevenção do risco

cardiovascular da DPOC

Roberto Stirbulov F.C.M. da Santa Casa de SP XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA

Depressão SAHOS Alterações Cognitivas Hipertensão Arterial Neoplasias Hipertensão Pulmonar Disfunção Sexual Osteoporose Caquexia Síndrome Metabólica Disfunção Muscular Poliglobulia Diabetes Insuficiência Cardíaca Cardiopatia Isquêmica TEP DRGE ACV Anemia

Comorbilidades

Comorbilidades por Etapa GOLD

por Etapa GOLD

I

N=223

II

N=868

III

N=551

IV

N=144 Todas as comorbidades 2,2 ±±±±1,7 2,1 ±±±±1,7 1,9 ±±±±1,5 2,1 ±±±±1,6 Comorbidades cardiovasculares 0,8 ±±±±0,9 0,9 ±±±±1,0 1,0 ±±±±1,1 0,9 ±±±±1,1

Jones et al. Respiratory Medicine 2011

A maioria dos pac. com DPOC da atenção primária tem

comorbidades

Metade das comorbidades está associada a risco

cardiovascular. (Estudo ECLIPSE)

(2)

0 10 20 30 40 50 GOLD 3/4 GOLD 2 GOLD 1 GOLD 0 Restritivo Normal

DPOC DCV Câncer pulm. Outra

Mannino et al, Resp Med, 2006; 100: 115–122

Causas

Causas de

de morte

morte na

na DPOC

DPOC

(

(índice

índice por

por 1.000

1.000 pessoas

pessoas--anos

anos)

)

Risco Cardiovascular

Fatores associados

FATORES MECÂNICOS

• Hiperinsuflação Pulmonar

• Redução enchimento diastólico ( ICC )

FATORES INFLAMATÓRIOS

• Síndrome metabólica • Sindrome coronariana

SEDENTARISMO

• Precoce

• Fator de risco associado

Hiperinsuflação

Hiperinsuflação e repercussões

e repercussões

cardíacas

Redução

enchimento

diastólico

Redução de

Atividades

Hipoxemia

(3)

•Maior enfisema •Menor enchimento diastólico •Menor débito cardíaco

ICC

DPOC

Sobreposição entre DPOC e

Insuficiência Cardíaca

25 a 35 %

Rutten FH. Eur J Heart Fail 2006;8:706-11

70 60 50 40 30 20 10 0 C u m u la ti v e S u rv iv a l 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 IC/TLC>0.25 IC/TLC<0.25 o Censored Log rank p<0.0001 CI/CPT >25% CI/CPT < 25%

Casanova et.al. Am J Respir Crit care Med. 2005: 171:591

Sobrevida na DPOC: Valor da CI/CPT

Segmento de 5 anos

(4)

DPOC

DPOC –

– Doença Inflamatória

Doença Inflamatória

Sistêmica

Inflamação Pulmonar

Rennard. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:94-100.

Inflamação Pulmonar Crônica Aguda TNF-α Proteína C Reativa Aterosclerose Progressiva Instabilidade Autonômica Arritmias IL-6 Fibrinogênio Coagulação GM-CSF Neutrófilos Inflamação

GM-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos

A

A inflamação

inflamação e o

e o risco

risco cardiovascular

cardiovascular

na

na DPOC

DPOC

Estria graxa IL 1 IL6 IL18 MCP-1 TNFα Lesão intermediária ICAM sVCAM sSeletinas PCR Lp-PLA2 Ruptura de placa Fibrinogenio P-seletinas Homocisteina PCR Desestabilização da placa IL18 oxLDL Lp-PLA2 MPO MMPs PCR

Aterosclerose na DPOC

(5)

Aterosclerose subclínica — — 11.4 8.9 0 3 6 9 12 15

COPD Patients (n=75) Control Subjects (n=42)

V e lo c id a d e d e p u ls a ç ã o a o rt ic a (m m /s e c )

Sabit R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1259 P<0.0001

DPOC Controles Rigidez arterial em pacientes com DPOC

0.60 0.40 0.20 0.00

Emphysema Severity (Pixel Index 910)

12.00 10.00 8.00 6.00 P u ls e W a v e V e lo c it y ( m /s ) r=0.48 P<0.05

Meaum et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2046

Correlação entre rigidez da parede arterial ( velocidade da onda de pulso PWV) e

(6)

Endotelio Músculo Liso [Ca 2+] ↑ ACh BK Ca 2+ sGC GTP cGMP Relaxamento

A redução da resposta vasodilatadora – redução do óxido e ação de fatores advindos do estresse oxidativo

SNP eNOS NO DPOC Inflamação sistêmica Estresse Oxidativo [Ca 2+] ↑ ACh BK Ca 2+ Tempo (meses) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 10 20 30 40 50 60 P ro b a b il id a d e d e s o b re v iv e r P<0.001 P=0.07 3-4 exacerbações 1-2 exacerbações Sem exacerbação

Soler-Cataluña JJ et al. Thorax 2005;64:925-31

Exacerbações repetidas diminuem a

probabilidade de sobreviver

(7)

A DPOC

A DPOC –

– Aumento do Sedentarismo

Aumento do Sedentarismo

Watz et al. Eur Respir J 2009

12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0 P a s s o s p o r d ia Estágio de GOLD BC I II III IV

DPOC e Síndrome Metabólica

Tabagismo Alterações vasculares Inflamação Síndrome metabólica Sedentarismo

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

(8)

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 86 86 85 ₈₄ ₈₂ Tolerado Não tolerado Todos os Todos os Pts Pts (n=708) (n=708) DPOC/ DPOC/ asma asma (n = 76) (n = 76) Diabetes Diabetes (n = (n = 117)0117)0 DVP DVP (n = 51) (n = 51)AmiodaronaAmiodarona(n = 192)(n = 192) FC <70FC <70bpmbpm (n = 91) (n = 91) Krun

Krun et al.et al. –– ACC FEV/ 2000ACC FEV/ 2000

Tolerabilidade do

Tolerabilidade do Betabolqueador

Betabolqueador

na presença de

na presença de comorbidades

comorbidades

Tolerabilidade do

Tolerabilidade do Betabolqueador

Betabolqueador

na presença de

(9)

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

Estudo UPLIFT - TIOTRÓPIO

6 mil pacientes - 4 anos

Estudo

Estudo Uplift (

Uplift (tiotrópio

tiotrópio 4

4 anos

anos):

):

Incidência

Incidência de EAS

de EAS

Tiotrópio n=2986 Controle n=3006 Risco Relativo (Tio/Con) 95% CI Eventos Cardíacos 3.56 4.21 0.84 0.73, 0.98* Angina 0.51 0.36 1.44 0.91, 2.26 Fibrilação atrial 0.74 0.77 0.95 0.68, 1.33 Insuficiência cardíaca 0.61 0.48 1.25 0.84, 1.87 ICC 0.29 0.48 0.59 0.37, 0.96* Doença coronariana 0.21 0.37 0.58 0.33, 1.01 Infarto do miocárido 0.69 0.97 0.71 0.52, 0.99* Eventos Respiratórios 11.32 13.47 0.84 0.77, 0.92* Bronquite 0.37 0.31 1.20 0.73, 1.98 Exacerbação de DPOC 8.19 9.70 0.84 0.76, 0.94* Dispnéia 0.38 0.62 0.61 0.40, 0.94* Pneumonia 3.28 3.46 0.95 0.81, 1.11 Insuficiência respiratória 0.90 1.31 0.69 0.52, 0.92* N Engl J Med 2008; 359:1543-1554

(10)

O

O tiotrópio

tiotrópio na

na melhora

melhora da

da tolerância

tolerância ao

ao

exercício

exercício /

/ reabilitação

reabilitação

O

O tiotrópio

tiotrópio na

na melhora

melhora da

da tolerância

tolerância ao

ao

exercício

exercício /

/ reabilitação

reabilitação

*P<0.05 * * Reabilitação Reabilitação 16% 5.35 min (32%) 6.60 min_(42%) 8 12 16 20 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semanas de tratamento E n d u r a n c e ( m in ) Tiotrópio Placebo

Casaburi et al. Chest 2005;127:809-17 Trial 205.230

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

Broncodilatação Sustentada de 24h com

Indacaterol

Uma Vez ao Dia

Fogarty AJRRCM 2009: 179: A4547

VEF1 24 h após medicação

(11)

Indacaterol uma vez ao dia reduz

exacerbações da DPOC em 52 semanas de tratamento

Buhl et al AJRCCM 2009; 179: A6185

ESTUDO INABLE

HIPÓTESES

Indacaterol está associado com melhora do tempo de endurance

• Melhora da capacidade de exercício • Melhor resultado da reabilitação

Indacaterol melhora a Capacidade Inspiratória no final do exercíc

io

• Melhora da complacência dinâmica • Redução da Hiperinsuflação

Indacaterol promove broncodilatação

• Redução da Dispnéia • Melhora na qualidade de vida

INABLE

INABLE--1:

1: Melhora

Melhora do tempo de

do tempo de

endurance

5 8 10 11 12 Day 1 Week 3 E x e rc is e e n d u ra n c e t im e ( m in s ) Indacaterol 300 µg Placebo 8.07 9.75 ∆ 1.68 *** 7.92 9.77 ∆ 1.85 * 9 7 6

O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B2311)

(12)

INABLE

INABLE--1: CAPACIDADE INSPIRATÓRIA NO

1: CAPACIDADE INSPIRATÓRIA NO

FINAL DO EXERCÍCIO

1.5 2.1 2.5 Dia 1 semana 3 C a p a c id a d e In s p ir a tó ri a – fi n a l e x e rc íc io L ) Indacaterol 300 µg Placebo 1.98 2.17 ∆ 190 mL * 1.94 2.22 ∆ 280 mL ** 2.3 1.9 1.7

INABLE

INABLE--1:

1: broncodilatação

broncodilatação (VEF1)

(VEF1)

1.4 1.7 1.9

Dia 1 – pós-dose Sem. 3 – pré-dose ***p<0.001 V E F 1 d e R e p o u s o Indacaterol 300 µg Placebo 1.56 1.79 ∆ 0.23 *** 1.53 1.73 ∆ 0.20 *** 1.8 1.6 1.5 1.59 1.84 ∆ 0.25 *** Sem 3 – pós-dose

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

(13)

Estudo

Estudo TORCH

TORCH -- SALMETEROL / FLUTICASONA

SALMETEROL / FLUTICASONA

6 mil

6 mil pacientes

pacientes -- 3

3 anos

anos

Calverley PMA, et al. NEJM 2007; 356(8): 775-789 Celli, BR. et al. AJRCCM. 178:332-338, 2008 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 012 24 36 48 60 72 84 96108120132144156

Tempoaté o óbito (semanas)

Redução da Probabilidade de óbito (%)

SFC Placebo HR 0,825 p=0,052 REDUção DE 17,5% com SFC 0,64* 0,52* 0,46*†‡ REDUCCIÓN DE 43% 0,80 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 Placebo SALM FP SFC Tratamento

Número médio de exacerbações/ano

3

0 24 48 72 96 120 156

Melhora do escore total do SGRQ (unidades) Tempo (semanas) –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 SFC Placebo Tempo (semanas) 1200 1350 V E F 1 (m L ) 0 24 48 72 96 120 156 1100 1150 1250 1300 Placebo SFC

Redução da Taxa de Progressão da DPOC

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

Roflumilaste

Roflumilaste reduziureduziu o o nívelnível de de marcadoresmarcadores inflamatóriosinflamatórios emem

amostras

amostras de de escarroescarro

Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007;62;1081-1087.

60 40 20 0 -20 -40 % a lt e ra ç ã o d o n ú m e ro d e l u e c ó c it o s p=0.0023 Leucócitos totais Placebo Roflumilaste p=0.044 p=0.028 40 20 0 -20 -40 % a lt e ra ç ã o d o s m e d ia d o re s i n fl a m a tó ri o s IL-8 Elastase Neutrofílica

(14)

Redução do Risco Cardiovascular

Beta-Bloqueador

Tiotrópio

Indacaterol

Salmeterol / Fluticasona

Roflumilaste

Reabilitação Pulmonar

Reabilitação

Reabilitação e

e estilo

estilo de

de vida

vida

Reabilitação

↑ Capacidade física (TC6min/FQ)

↓Sintomas durante AVD

↑Autonomia 0 10 20 30 40 50 3 meses 6 meses % m u d a n ç a n o t e m p o d e C a m in h a d a d iá ri a 0 5 10 15 20 3 meses 6 meses % m u d a n ç a n a in te n s id a d e N a c a m in h a d a d iá ri a

Pitta et al. Chest 2008; 134: 273-280.

Cotes e Celli Eur Respir J 2005; 26: 630

Reabilitação Pulmonar

Aumento da Sobrevida

(15)

Conclusões

A DPOC está associada à elevação do

risco cardiovascular

Estão associados à redução do risco :

broncodilatação ,antiinflamação, atividade

física e reabilitação

Cardiodeltive beta-blockers in patients with reactiveairway disease: a

mata-analysis.

Effects of treatment after use of β2-agonists on FEV1 for continued treatment studies.PP =P

>PP =.