Fácil bula: sistema que estrutura o bulário eletrônico da Anvisa

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CORN ´ELIO PROC ´OPIO

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ACIL BULA: SISTEMA QUE ESTRUTURA O BUL ´

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ELETR ˆ

ONICO DA ANVISA

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Informática da Universidade Tecnológica Federal do Paraná - UTFPR como requi-sito parcial para a obtenção do t´ıtulo de “Mestre em Informática”.

Orientador: Prof. Dr. Andr´e Yoshiaki Kashiwabara

Coorientador: Prof. Dr. Carlos Nascimento Silla Junior

CORN ´ELIO PROC ´OPIO 2016

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. – 2016.

139 f. : il. ; 30 cm

Orientador: André Yoshiaki Kashiwabara. Coorientador: Carlos Nascimento Silla Junior

Dissertação (Mestrado) – Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Programa de Pós- graduação em Informática. Cornélio Procópio, 2016.

Referências: p.115 -121.

1. Mineração de dados (Computação). 2. Medicamentos - Interações. 3. Farmacologia. 4. Informática - Dissertações. I. Kashiwabara, André Yoshiaki, orient. II. Silla Junior, Carlos Nascimento, coorient. III. Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Programa de Pós-Graduação em Informática. IV. Título.

CDD (22. ed.) 004

(5)

Av. Alberto Carazzai, 1640 - 86.300-000- Cornélio Procópio – PR.

Tel. +55 (43) 3520-4055 / e-mail: ppgi-cp@utfpr.edu.br / www.utfpr.edu.br/cornelioprocopio/ppgi

Título da Dissertação Nº 19:

“

FÁCIL BULA: SISTEMA QUE ESTRUTURA O BULÁRIO

ELETRÔNICO DA ANVISA

”.

por

João Vitor Ferrari da Silva

Orientador: Prof. Dr. André Yoshiaki Kashiwabara

Esta dissertação foi apresentada como requisito parcial à obtenção do

grau de MESTRE EM INFORMÁTICA – Área de Concentração: Computação

Aplicada, pelo Programa de Pós-Graduação em Informática – PPGI – da

Universidade Tecnológica Federal do Paraná – UTFPR – Câmpus Cornélio

Procópio, às 10h do dia 25 de maio de 2016. O trabalho foi _____________ pela Banca Examinadora, composta pelos professores:

__________________________________ Prof. Dr. André Yoshiaki Kashiwabara

(Presidente – UTFPR-CP)

__________________________________ Prof. Dr. Carlos Nascimento Silla Junior

(Coorientador – UTFPR-CP)

__________________________________ Prof. Dr. Alessandro Botelho Bovo

(UTFPR-LD)

__________________________________ Profa. Dra. Gabrielle Jacklin Eler

(IFPR-LD)

Visto da coordenação: __________________________________

André Takeshi Endo

Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Informática UTFPR Câmpus Cornélio Procópio

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Agradeço à Deus e a MTA, por sempre me abençoarem com saúde, força e proteção.

Agradeço à toda minha fam´ılia, em especial aos meus pais, João e Marli, por me educarem e serem exemplos de dedicação e honestidade. Agradeço à minha namorada Tatiane por ter me apoiado e compreendido minha ausência para elaboração deste trabalho.

Ao professor orientador André Kashiwabara pelos conselhos, por toda ajuda desempe-nhada, pela motivação e aux´ılio na organização do trabalho, ao professor coorientador Carlos Silla com dicas valiosas de pesquisa e conhecimento em alternativas para elaboração dos desa-fios do trabalho, e a todos os outros professores que contribu´ıram para elaboração do presente trabalho e aos outros colaboradores da UTFPR.

Agradec¸o aos meus amigos, em especial ao grupo COMBO, por serem companhia constante em minha vida, juntamente com meus colegas de trabalho, principalmente ao Bruno, Gabriel, Felipe, Higor, Thiago, Raul, Eduardo, Cristiano e Gustavo que contribu´ıram para o desenvolvimento deste trabalho.

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DA SILVA, João Vitor Ferrari. F ÁCIL BULA: SISTEMA QUE ESTRUTURA O BUL ÁRIO ELETR ÔNICO DA ANVISA. 137 f. Dissertação de Mestrado – Programa de Pós-Graduação em Informática, Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Cornélio Procópio, 2016.

O trabalho desempenhado pelos profissionais da área de saúde quando voltado ao cuidado das pessoas consiste, por vezes, na escolha dos melhores medicamentos para o sucesso terapêutico no tratamento de pacientes. Existem vários medicamentos dispon´ıveis no mercado brasileiro, assim para que o profissional encontre as informações sobre o medicamento que pode ser melhor indicado para o paciente há aplicativos e ferramentas que facilitam a pesquisa dos medicamentos e auxiliam o trabalho deste especialista. Contudo em nossa busca não foram encontrados siste-mas que possuem a identificação de reações adversas, contraindicações, interações medicamen-tosas, advertências e precauções entre a associação conjunta de medicamentos regulamentados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Nesse contexto, o Bulário Eletrônico da ANVISA disponibiliza um conjunto de 6.961 bulas profissionais em formato PDF, contudo as informações nelas contidas não estão estruturadas. Um dos desafios deste trabalho consistiu em extrair automaticamente as informações presentes nesse conjunto de bulas. Este trabalho apresenta uma metodologia semiautomática de mineração de textos para mapear as bulas da ANVISA nas redes de interações entre fármacos da base de dados DrugBank, juntamente com as doenças encontradas na base SNOMED-CT. Os medicamentos, as doenças, os fármacos e suas relações foram estruturadas e armazenadas em um banco de dados em grafos utilizando a tecnologia Neo4j. Por meio dos resultados obtidos foi desenvolvido o Fácil Bula, website com objetivo de desenvolver ferramentas que facilitem a pesquisa de medicamentos e doenças para profissionais da área de saúde. Desse modo, teve seu projeto aceito no processo de incubação do Hotel Tecnológico da Incubadora de Inovações da Universidade Tecnológica (IUT). O portal webdo Fácil Bula contabilizou acessos por todo território brasileiro, principalmente em gran-des capitais como São Paulo e Rio de Janeiro, além de conquistar um bom posicionamento nas pesquisas orgânicas do Google relacionadas a algumas palavras-chave de medicamentos e da Classificação Internacional de Doenças (CID).

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DA SILVA, João Vitor Ferrari. F ÁCIL BULA: SYSTEM THAT STRUCTURE TO THE AN-VISA’S “BUL ÁRIO ELETR ÔNICO”. 137 f. Dissertação de Mestrado – Programa de Pós-Graduação em Informática, Universidade Tecnológica Federal do Paraná. Cornélio Procópio, 2016.

The work done by health area professionals when facing the care of people consists on choo-sing the best medications for the success of the treatment of them. There are many medications available on the brazilian market, so for this professional find the information about the medi-cation which could be the best match for the pacient there is which applimedi-cations and tools make easier the search of drugs and helps this specialist. However, none of these systems had drug adverse reaction identification, contraindications, medical interactions, warnings and precauti-ons between the overall association of drugs regulated by the “Agência Nacional de Vigilância Sanitária” (ANVISA). In this context, the ANVISA’s “Bulário Eletrônico” offers a collection of 6, 961 professional medication guides in PDF file format. However, the information availa-ble in these guides are in an unstructured format. One of challenges of this work consisted in the automatic retrieval of information from ANVISA’s medication guides. This paper presents a semiautomatic procedure that maps ANVISA’s medication guides to DrugBank and SNOMED-CT. The medications, the diseases, the drugs, and their relations were structured and stored on a graph database using the Neo4j technology. Fácil Bula, was developed through results of studies, it is a website which goals to conceive tools to facilitate the medication and disease search for health professionals, it hits all the brazilian territory, mainly big capitals like São Paulo and Rio de Janeiro, as well as gain a good position in organic Google searches related to some keywords medicines and International Classification of Diseases (ICD).

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FIGURA 1 Termo demência de Alzheimer encontrado no tópico de indicações do medicamento Eranz. . . 31 –

FIGURA 2 Tópico de contraindicações do medicamento Kolantyl, que é contraindi-cado para pacientes em tratamento da doença de Alzheimer. . . 32 –

FIGURA 3 Tópico indicação do medicamento Furp-Estreptomicina destinado ao tra-tamento de tuberculose e o tópico advertências e precauções do medica-mento Mud Oral que informa o cuidado para pacientes com tuberculose. . . 33 –

FIGURA 4 A carbamazepina interage com o cloridrato de ioimbina, princ´ıpio ativo do Yomax. . . 34 –

FIGURA 5 O fármaco fenobarbital encontrado na composição do medicamento Gar-denal tem reação adversa com o medicamento Dacarbazina. . . 35 –

FIGURA 6 Alguns t´opicos encontrados na bula do medicamento Cataflam. . . 37 –

FIGURA 7 Variações de t´ıtulos encontrados para o tópico superdose dos medica-mentos Betnovate, Brilinta e Ozonyl. . . 38 –

FIGURA 8 Erro ortogr´afico encontrado no medicamento Setronax. . . 38 –

FIGURA 9 T´opico do medicamento Ebastel escrito no plural, mas para o medica-mento Norfloxacino foi encontrado no singular. . . 39 –

FIGURA 10 Tópico do medicamento Finagripe escrito conforme o novo acordo or-tográfico da L´ıngua Portuguesa, diferente do tópico encontrado no medica-mento Gretivit que está escrito segundo o antigo acordo. . . 39 –

FIGURA 11 Imagem da bula f´ısica do medicamento Manitol adicionado ao arquivo PDF e n˜ao digitalizado. . . 40 –

FIGURA 12 Termos relacionados a fármacos encontrados no tópico composição da bula do medicamento Cataflam. . . 40 –

FIGURA 13 Termo doença card´ıaca encontrado no medicamento Afrin que representa um conjunto de doenças relacionadas, diferente do medicamento Cefaliv que apresenta o termo infarto do miocárdio relacionado a uma doença mais espec´ıfica. . . 41 –

FIGURA 14 Sentence breaker aplicado ao t´opico “cuidados de armazenamento” do medicamento Amoxicilina. . . 51 –

FIGURA 15 Exemplo de tags utilizadas pelo Part-Of-Speech Tags usado por Hepple Taggerem l´ıngua inglesa. . . 51 –

FIGURA 16 Exemplo da técnica Stemming para obtenção do radical das palavras. . . 52 –

FIGURA 17 Exemplo de verificac¸˜ao de similaridade entre “JONES” e “JOHNSON”. 52 –

FIGURA 18 Integração ilustrada por flechas direcionais das bases de dados e o Bulário Eletrônico da ANVISA que não normaliza informação alguma com as ba-ses relacionadas. . . 58 –

FIGURA 19 Representação gráfica da relação “é um” do SNOMED-CT. . . 61 –

FIGURA 20 Organização da CID para demência na doença de Alzheimer de in´ıcio precoce. . . 63 –

FIGURA 21 Vis˜ao geral do workflow de processamento das bulas profissionais com as respectivas etapas que comp˜oem o processo desenvolvido. . . 65 –

FIGURA 22 Página inicial do Bulário Eletrônico da ANVISA e os respectivos filtros dessa. . . 66 –

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FIGURA 26 Marcação dos respectivos tópicos no texto da bula do medicamento Flu-conazol. . . 75 –

FIGURA 27 Exemplo de integração das bases ao conteúdo das bulas. . . 77 –

FIGURA 28 Termos relativos às doenças Influenza A e Influenza B, como também ao fármaco Oseltamivir presente na bula profissional do medicamento Tamiflu. 77 –

FIGURA 29 Exemplo ilustrativo do resultado da identificação dos fármacos no medi-camento Lotanol. . . 80 –

FIGURA 30 Estrutura do grafo apresentando as relac¸˜oes entre medicamento gerada pela ferramenta de consulta do Neo4j. . . 86 –

FIGURA 31 Exemplo do banco de dados em grafos gerada pela ferramenta de con-sulta Neo4j. . . 87 –

FIGURA 32 Detalhes do medicamento Atrovex disponibilizado pelo website F´acil Bula. . . 91 –

FIGURA 33 Medicamentos indicados para tratamento de Alzheimer. . . 96 –

FIGURA 34 Relação entre os termos de doenças. . . 96 –

FIGURA 35 Medicamentos que possuem aspirina em sua composic¸˜ao. . . 97 –

FIGURA 36 Medicamentos que possuem aspirina em sua composição, porém são contraindicados para insuficiência renal. . . 98 –

FIGURA 37 Websitedo F´acil Bula. . . 99 –

FIGURA 38 Resultado da ferramenta Structured Data Testing Tool em uma p´agina de CID do F´acil Bula. . . 100 –

FIGURA 39 P´agina do aplicativo F´acil Bula na App Store. . . 102 –

FIGURA 40 Quantidade de downloads do aplicativo F´acil Bula na App Store. . . 102 –

FIGURA 41 Estat´ısticas do F´acil Bula no per´ıodo de junho a julho. . . 103 –

FIGURA 42 Visão geral de aquisição no per´ıodo de junho a julho. . . 104 –

FIGURA 43 Cobertura geogr´afica de acessos por estados do Brasil entre o per´ıodo junho a julho. . . 105 –

FIGURA 44 Cobertura geogr´afica de acessos por cidades brasileiras entre o per´ıodo junho a julho. . . 105 –

FIGURA 45 Palavras-chave de medicamentos realizadas na pesquisa do Google entre o per´ıodo junho a julho. . . 106 –

FIGURA 46 An´uncio criado para o website F´acil Bula. . . 107 –

FIGURA 47 Histórico de transações do AdWords no mês de agosto. . . 108 –

FIGURA 48 Histórico de transações do AdWords no mês de setembro. . . 108 –

FIGURA 49 Estat´ısticas do F´acil Bula no per´ıodo de junho a setembro. . . 109 –

FIGURA 50 Palavras-chave com melhor desempenho. . . 110 –

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TABELA 1 Comparac¸˜ao das ferramentas relacionadas pesquisadas. . . 46 –

TABELA 2 Listagem de banco de dados estudados para o projeto. . . 56 –

TABELA 3 Lista de variações e marcadores utilizados para identificação dos tópicos. 72 –

TABELA 4 Listagem das bases integradas em L´ıngua Inglesa. . . 78 –

TABELA 5 Listagem das bases integradas em L´ıngua Portuguesa. . . 78 –

TABELA 6 Padr˜oes para identificar f´armacos nas bulas. . . 82 –

TABELA 7 Exemplos de como pode ser utilizada a linguagem Cypher. . . 88 –

TABELA 8 Lista com a quantidade de relações identificadas com medicamentos en-tre fármacos e doenças inferidas na base Neo4j. . . 94

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ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

API Application Programming Interface

AWS Amazon Web Services

CID Classificação Internacional de Doenças

COSTART Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms

CPC Cost-per-click

CT Clinical Terms

CTD Comparative Toxicogenomics Database

CTR Clickthrough rate

DATASUS Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde

DDS Diseases Database Search

DNS Domain Name System

DO Disease Ontology

DSL Domain-Specific Languages

FDA Food and Drug Administration

HGNC HUGO Gene Nomenclature Committee

HUGO Human Genome Organisation

ICD International Classification of Diseases IIS Internet Information Services

INPI Instituto Nacional da Propriedade Industrial

IUT Incubadora de Inovações da Universidade Tecnológica KEGG Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities

MeSH Medical Subject Headings

MER Modelo Entidade Relacionamento

MS Minist´erio da Sa´ude

NoSQL Not Only Structured Query Language

NOTIVISA Sistema Nacional de Notificações para a Vigilância Sanitária

OCR Optical Character Recognition

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man OMS Organização Mundial de Saúde

PDF Portable Document Format

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SEO Search Engine Optimization SIDER Side Effect Resource

SNOMED Systematized Nomenclature of Medicine

SQL Structured Query Language

TTD Therapeutic Target Database

UMLS Unified Medical Language System UniProt Universal Protein Resource

URL Uniform Resource Locator

USP United States Pharmacopeial

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1 INTRODUÇ ÃO . . . 21 1.1 CONTEXTUALIZAÇ ÃO . . . 23 1.2 MOTIVAÇ ÃO E JUSTIFICATIVA . . . 25 1.3 OBJETIVOS . . . 25 1.3.1 Objetivo geral . . . 25 1.3.2 Objetivos espec´ıficos . . . 26 1.4 ORGANIZAÇ ÃO DO TRABALHO . . . 26

2 CARACTERIZAC¸ ˜AO DOS PROBLEMAS . . . 29

2.1 BULAS M ´EDICAS . . . 29

2.1.1 Contraindicac¸˜oes . . . 31

2.1.2 Advertências e precauções . . . 32

2.1.3 Interac¸˜oes medicamentosas . . . 33

2.1.4 Reac¸˜oes adversas . . . 35

2.2 INTEGRAC¸ ˜AO ENTRE BASES . . . 35

2.2.1 Organizac¸˜ao do texto . . . 36

2.2.2 Dificuldades com a fonte de informac¸˜ao . . . 37

2.2.3 Irrelevˆancia de termos Ontol´ogicos . . . 40

2.2.4 Classificação entre os termos de doenças . . . 41

3 REFERENCIAL TE ´ORICO . . . 43

3.1 TRABALHOS RELACIONADOS . . . 43

3.2 FARMACOVIGIL ˆANCIA . . . 48

3.3 AG ÊNCIA NACIONAL DE VIGIL ÂNCIA SANIT ÁRIA (ANVISA) . . . 48

3.4 FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) . . . 50

3.5 T ÉCNICAS DE MINERAÇ ÃO DE TEXTOS . . . 50

3.6 BANCO DE DADOS EM GRAFOS: NEO4J . . . 53

3.7 BANCO DE DADOS DA BIOMEDICINA . . . 55

3.7.1 DrugBank . . . 59

3.7.2 Comparative Toxicogenomics Database (CTD) . . . 59

3.7.3 Systematized Nomenclature of Medicine - Clinical Terms (SNOMED-CT) . . . 60

3.7.4 Disease Ontology (DO) . . . 61

3.7.5 Classificação Internacional de Doenças (CID) . . . 62

3.7.6 ORPHANET . . . 63

3.7.7 Side Effect Resource (SIDER) . . . 64

4 MATERIAIS E M ´ETODOS . . . 65

4.1 VIS ˜AO GERAL DO WORKFLOW DE PROCESSAMENTO DAS BULAS PROFIS-SIONAIS . . . 65

4.1.1 Aquisic¸˜ao das bulas . . . 66

4.1.2 Processamento das bulas profissionais . . . 68

4.1.2.1 Roteiro para organização dos tópicos da bula . . . 70

4.1.3 Integrac¸˜ao com outras bases . . . 76

4.1.3.1 Roteiro para identificação dos fármacos . . . 79

4.1.3.2 Roteiro para buscar os termos médicos referentes às doenças . . . 82

4.1.4 Desenvolvimento do banco de dados baseado em grafo . . . 83

4.2 INTEGRAÇ ÃO DO BUL ÁRIO ELETR ÔNICO DA ANVISA COM AS BASES DRUG-BANK E SNOMED-CT . . . 88

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5.2 EXEMPLOS DE CONSULTAS AO BANCO EM GRAFOS . . . 95

5.3 IMPLEMENTAÇ ÃO F ÁCIL BULA . . . 99

5.3.1 Application Programming Interface (API) e Neg´ocios . . . 101

5.4 ESTAT´ISTICAS DE ACESSO AO F ´ACIL BULA . . . 103

5.5 HOTEL TECNOL ´OGICO . . . 111

6 CONCLUS ˜AO . . . 113

6.1 TRABALHOS FUTUROS . . . 114

REFER ˆENCIAS . . . 115

Anexo A -- ARTIGO SBSI 2015 . . . 123

Anexo B -- E-MAIL ANVISA . . . 133

Anexo C -- INSCRIÇ ÃO HOTEL TECNOL ÓGICO - 1aETAPA . . . 135

Anexo D -- CONVOCAC¸ ˜AO PARA BANCA - 2aETAPA . . . 137

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1 INTRODUC¸ ˜AO

A Associação Brasileira de Redes de Farmácias e Drogarias (ABRAFARMA) foi criada pelas principais redes de farmácias do pa´ıs para defender interesses e posições sobre legislações referentes ao seu campo de atuação (ABRAFARMA, 2015). Segundo a ABRA-FARMA, as suas redes associadas, que totalizam 4.941 lojas, foram responsáveis em movi-mentar cerca de R$ 28 bilhões no ano de 2013 em medicamentos, um crescimento de 13, 48% quando comparado ao total de vendas realizadas em 2012, este valor em vendas analisado com a quantidade de cupons fiscais emitidos no ano inferem como se toda a população brasileira ti-vesse passado quatro vezes nas lojas da ABRAFARMA em 2013 (ABRAFARMA, 2015). Este mercado contém inúmeros medicamentos permitidos pela Agência Nacional de Vigilância Sa-nitária (ANVISA) que devem possuir bulas seguindo as normas da Resolução-RDC No47 (AN-VISA, 2009), entre outras normas vigentes.

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E importante que os profissionais da área de saúde tenham acesso às informações rela-cionadas aos medicamentos dispon´ıveis comercialmente, para assim contribuir com eficácia no tratamento dos pacientes.

Contudo, obter informações sobre medicamentos é uma tarefa que requer um certo trabalho devido à dificuldade em acessar e relacionar estes dados divulgados pelas empresas farmacêuticas responsáveis, visto que, por vezes, as informações não estão centralizadas em uma única fonte de dados. Existem inúmeros instrumentos que auxiliam os profissionais nesta tarefa, como livros, aplicativos e a própria internet, na web destacam-se as ferramentas para pesquisa de medicamentos que contribuem para o trabalho desempenhado pelos profissionais da saúde. Entretanto, muitas das ferramentas de pesquisas presentes na internet não apresentam dados detalhados sobre a relação de medicamentos com outros medicamentos, principalmente informações em relação as contraindicações médicas, advertências e precauções quanto ao seu uso, reações adversas e interações medicamentosas, além de informações em relação a doenças. Dessa forma, um grande desafio consiste em organizar as informações relativas às bulas dos medicamentos e relacionar estes dados com outras bulas.

As bulas médicas dispon´ıveis gratuitamente pela ANVISA, instituição vinculada ao Ministério da Saúde (MS), destacam-se como fonte de informação sobre medicamentos. As bulas aprovadas por esta agência seguem rigorosas normas a respeito das informações contidas sobre os medicamentos e são disponibilizadas para download no formato Portable Document Format (PDF). Porém, estes arquivos não possuem dados estruturados, como a normalização de termos para doenças e fármacos (que são compostos qu´ımicos utilizados nos medicamentos)

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relacionados entre os medicamentos, o que implica em uma dificuldade em realizar consultas e associar as informações. A ANVISA não disponibiliza ferramenta alguma que busque princ´ıpio ativo (substância responsável por exercer o efeito farmacológico do medicamento) ou doenças e apresentem informações relacionadas a outros medicamentos. As informações dispon´ıveis nas bulas são sobre apresentação do medicamento, indicações, contraindicações, advertências e precauções em relação ao uso, interações medicamentosas. Por vezes, as ferramentas não encontram todo este conteúdo na bula de forma fácil, usual e clara para o profissional da área de saúde.

Esta dissertação apresenta o Fácil Bula, projeto disponibilizado por meio de um web-sitee aplicativo mobile que implementa ferramentas que facilitam a busca de informações sobre medicamentos.

O projeto implementou a estruturação do conteúdo das bulas da ANVISA, por meio da mineração textual dos documentos em formato PDF e também da integração dos dados gerados com outras fontes de informações, como bases de dados de fármacos e doenças. Estas bases são aplicadas pela identificação de termos existentes entre fármacos e doenças encontrados no conteúdo das bulas. Assim, foi poss´ıvel a criação de uma rede de medicamentos-fármacos-doenças populada na base de dados em grafos. O banco de dados em grafo permite a consulta de questionamentos frequentemente realizados pelos profissionais da saúde durante a realização do trabalho de busca por medicamentos, pois possibilitou a apresentação de dados atualizados e interligados entre a pesquisa de vários medicamentos, ou relação com doenças e fármacos. Este trabalho gerou um workflow para o processamento do conteúdo das bulas. Para disponibilizar os resultados obtidos pela estruturação e modelagem do banco de dados em grafos foi imple-mentado um portal que é conhecido como Fácil Bula (www. f acilbula.com.br). O portal do Fácil Bula é amplamente acessado e possui cerca de 5 mil acessos semanais contabilizados em todos os estados brasileiros, mas principalmente por grandes capitais como São Paulo e Rio de Janeiro. A ideia desenvolvida pelo Fácil Bula foi aceita no processo de incubação do Hotel Tec-nológico da Incubadora de Inovações da Universidade Tecnológica (IUT), em que foi avaliada por membros de diversas instituições, como SEBRAE, FIEP, UTFPR e Prefeitura Municipal de Cornélio Procópio.

O Fácil Bula destaca uma pesquisa com recurso de autocomplete pelo nome do remédio, a qual desconsidera acentuação, letras maiúsculas e minúsculas para encontrar os medicamen-tos. O conteúdo das bulas publicadas no projeto é organizado em tópicos respectivos a cada assunto espec´ıfico referente ao medicamento, como composição, contraindicação, indicação, posologia, entre outros, desta forma, evita o acesso ao arquivo da bula em PDF da ANVISA para consulta de informações. Desta estruturação de tópicos há uma pesquisa de medicamentos por

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meio de fármacos ou de doenças que associam informações encontradas em outros remédios, fornecendo consultas como os fármacos utilizados na composição, para quais doenças são in-dicadas o tratamento com este medicamento, contraindicações, reações adversas e interações entre outros medicamentos.

1.1 CONTEXTUALIZAC¸ ˜AO

A ANVISA foi criada pela Lei no 9.782, no dia 26 de janeiro de 1999 (BRASIL, 1999). É uma autarquia federal vinculada ao MS, com campo de atuação em atividades de regulamentação, normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária. Nestas ati-vidades compete à ANVISA autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição, importação e comercialização de medicamentos.

Para os medicamentos regulamentados pela ANVISA serem comercializados há a ne-cessidade de que as empresas farmacêuticas elaborem um conjunto de informações sobre o medicamento desenvolvido. As informações dizem respeito à composição do medicamento, indicação, advertências e precauções, contraindicações, interações medicamentosas e reações adversas, e são redigidas em um texto com caracter´ısticas completas sobre o medicamento, este texto é chamado de bula.

A bula é um dos instrumentos que detalham informações sobre os medicamentos para os pacientes e profissionais, ou seja, uma bula possui duas versões dispon´ıveis. Uma versão é para os pacientes conhecerem o medicamento por meio de uma linguagem mais simples, voltada para o público em geral. A outra versão é para os profissionais das áreas de saúde conhecerem todas as especificações do medicamento com a finalidade de ver a eficácia desse e evitar situações que prejudiquem o tratamento dos pacientes. Assim, a bula torna-se uma impor-tante fonte de informação para estes profissionais, pois são criadas pelas empresas responsáveis pelo medicamento e regulamentadas pela ANVISA (mais detalhes sobre o conteúdo das bulas é encontrado no Cap´ıtulo 2).

O conhecimento das informações disponibilizadas pelas bulas profissionais é impor-tante pois o sucesso terapêutico no tratamento de pacientes pode, por vezes, envolver diferentes profissionais da área de saúde, em que cada profissional pode prescrever diversos medicamen-tos. O uso de diversos medicamentos concomitantes pode ocasionar interações medicamento-sas. Desse modo, os profissionais da saúde precisam selecionar, de modo racional, medica-mentos seguros a cada paciente, baseados em informações confiáveis. Em outras palavras, as decisões em relação ao tratamento medicamentoso, dada a prescrição destes profissionais, são determinantes para o sucesso de um tratamento (BRASIL, 2012).

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E importante ressaltar que a ineficácia ou falha terapêutica em certos tratamentos pode ter relação com as reações adversas, visto que elas estão entre as causas mais comuns de morte nos pa´ıses industrializados. Estima-se que aproximadamente 2 milhões de pacientes nos Esta-dos UniEsta-dos são afetaEsta-dos a cada ano por reações adversas graves entre medicamentos, na qual destes resultam 100.000 mortes por ano (LEAMAN et al., 2010).

No Brasil o tamanho real do problema referente aos erros de medicação é pouco conhe-cido, porém dados estimados pela Fundação Oswaldo Cruz indicam que 24 mil mortes anuais são ocasionadas por intoxicação medicamentosa (CASSIANI, 2005). Há também um estudo realizado em um hospital de Minas Gerais que apresenta estat´ısticas consideráveis em relação ao tema, ou seja, afirma que em 3.177 (44, 5%) dos 7.148 medicamentos de alto risco1, identifi-cados em 4.026 prescrições médicas, ocorreu algum tipo de erro relacionado ao medicamento. Os erros estão relacionados à concentração do remédio, a prescrição pouco leg´ıvel, a taxa de infusão duvidosa, a omissão de forma farmacêutica e da via de administração dos medicamen-tos (ROSA et al., 2009).

Neste contexto, para contribuir com a tomada de decisão terapêutica dos profissionais de saúde, o MS em parceria com entidades privadas e demais órgãos relacionados à saúde vêm promovendo e incentivando o uso racional de medicamentos. Trata-se de um documento técnico que apresenta uma compilação das condutas baseadas em evidências sobre medicamentos utili-zados em atenção primária à saúde, constantes no módulo de informações do H ÓRUS - Sistema Nacional de Gestão da Assistência Farmacêutica (BRASIL, 2012). Este documento aborda a lógica da racionalidade na prescrição, dispensação e administração de medicamentos.

Além desta cartilha elaborada pelo MS, existe um sistema desenvolvido pela ANVISA que contempla uma coleção de arquivos das bulas em PDF. Este sistema conta apenas com uma opção simples de filtros para pesquisa de conteúdo espec´ıfico sobre o nome do medica-mento, indústria farmacêutica, data de publicação, entre outros. O sistema de busca de bulas da ANVISA não possui uma opção de pesquisa diferenciada, como, por exemplo, verificar quais medicamentos são indicados para tratamento de Alzheimer, ou quais os fármacos utilizados na composição de um determinado medicamento.

Um dos problemas com esse sistema é que a busca por informações em arquivos PDF não é usual para os profissionais conhecerem os medicamentos, pois há a necessidade do down-loade depois a leitura da bula em um visualizador de PDF.

Para organizar das informações nas bulas existem no cenário internacional bases de

da-1_{Medicamentos de alto risco: f´armacos com risco inerente de lesar o paciente quando existe falha no processo}

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dos que contemplam informações estruturadas referentes aos fármacos, como é o caso do Drug-Bank. A base DrugBank fornece informações sobre os fármacos aprovados e não aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA), e contempla um conjunto de interações fármaco-fármaco suportada pela literatura biomédica (WISHART et al., 2008). Também há bases que possuem vocabulários sobre doenças, como o Systematized Nomenclature of Medicine - Clinical Terms(SNOMED-CT). A base SNOMED-CT possui a classificação das doenças organizadas utilizando uma ontologia, ou seja, disponibiliza um vocabulário comum da área biomédica or-ganizado em um grafo dirigido ac´ıclico (C ÔT É; PATHOLOGISTS; ASSOCIATION, 1993).

Contudo, o DrugBank não permite a busca por fármacos associados a doenças uti-lizando ontologias médicas, nem por meio da utilização do CID (Código Internacional de Doenças), enquanto que o SNOMED-CT não apresenta os medicamentos que tratam cada uma das doenças.

1.2 MOTIVAC¸ ˜AO E JUSTIFICATIVA

As ferramentas nacionais para consulta de bulas dos medicamentos dão suporte ao trabalho relacionado à saúde executado por profissionais brasileiros, mas nenhuma dessas fer-ramentas pesquisadas durante a elaboração deste trabalho apresentam mecanismos de consultas satisfatórios, pois não fornecem informações relevantes com relação aos medicamentos permiti-dos pela ANVISA no sentido de detalhar as associações com outros medicamentos, mostrando a ocorrência de reações adversas, interações medicamentosas, contraindicações médicas, ad-vertências e precauções entre eles.

1.3 OBJETIVOS

1.3.1 Objetivo geral

Desenvolver uma metodologia computacional baseada em técnicas de mineração de textos para analisar as bulas disponibilizadas no site da ANVISA, também implementar um sistema web que facilite a busca por medicamentos registrados neste órgão regulador e as informações associadas a eles, como por exemplo, interações medicamentosas e contraindicações condicionadas a restrições de pesquisa dos usuários.

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1.3.2 Objetivos espec´ıficos

Os objetivos espec´ıficos deste trabalho s˜ao:

• estudar e utilizar processos para obtenc¸˜ao das bulas dos medicamentos;

• tratamento dos arquivos das bulas, convers˜ao de PDF em arquivo texto e tratar imagens deste arquivo;

• organização dos tópicos no texto da bula profissional;

• identificação de termos relevantes entre os tópicos dos medicamentos;

• mapeamento das ontologias biomédicas do SNOMED-CT (C ÔT É; PATHOLOGISTS; ASSOCIATION, 1993);

• tratamento das redes de interações entre fármacos do DrugBank (WISHART et al., 2008);

• elaborac¸˜ao do modelo de banco de dados baseado em grafos, em que utiliza-se a ferra-menta Neo4j (NEO4J, 2014).

1.4 ORGANIZAC¸ ˜AO DO TRABALHO

Este trabalho está organizado em 6 cap´ıtulos, sendo que o primeiro cap´ıtulo remete-se a introdução que apresenta a contextualização, motivação e justificativa, objetivos e organização do trabalho. Os próximos cap´ıtulos estão conforme a seguinte estrutura:

• Caracterização dos problemas: neste cap´ıtulo são apresentados detalhadamente os pro-blemas e os desafios computacionais deste trabalho. São detalhados os propro-blemas en-contrados ao utilizar bula como fonte de informação e a integração de informações entre diferentes bases de dados;

• Referencial teórico: neste cap´ıtulo são apresentados os estudos e as tecnologias utiliza-das. Os vocabulários e ferramentas da área de saúde, técnicas de mineração de textos, bases de dados da biomedicina e tecnologia aplicada para banco de dados baseado em grafo;

• Materiais e métodos: neste cap´ıtulo são apresentadas as etapas do workflow implemen-tado para a estruturação das bulas médicas da ANVISA e a integração dessas com outras bases de dados;

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• Resultados e discussão: neste cap´ıtulo são apresentados os resultados obtidos e a análise das estat´ısticas contabilizadas pelos usuários que utilizaram as ferramentas disponibiliza-das no Fácil Bula;

• Considerações finais: neste cap´ıtulo detalham-se as considerações finais do trabalho desenvolvido e os trabalhos futuros planejados para continuidade do projeto Fácil Bula.

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2 CARACTERIZAC¸ ˜AO DOS PROBLEMAS

Este cap´ıtulo apresenta como a bula médica publicada na ANVISA está redigida e organizada seguindo um conjunto de normas técnicas. A bula é um meio de disponibilizar informações consideradas essenciais sobre os medicamentos tanto para os profissionais quanto para os pacientes leigos. Nas bulas estão presentes, por exemplo, informações que dizem res-peito aos cuidados sobre contraindicações, advertências e precauções, interações medicamen-tosas e reações adversas.

O presente cap´ıtulo tamb´em descreve os problemas que foram abordados, como:

• o processamento textual das bulas;

• a integração do conteúdo das bulas com outras bases de informações;

• as dificuldades encontradas por meio da utilização da bula profissional como fonte de informação.

2.1 BULAS M ´EDICAS

A bula médica está dispon´ıvel na ANVISA em duas versões: (i) paciente e (ii) pro-fissional. A versão direcionada ao paciente possui uma escrita mais simples voltada para o entendimento do público em geral. Para a versão profissional, são apresentadas informações mais completas e termos mais espec´ıficos da área de saúde.

A elaboração da bula segue várias regras definidas em leis e resoluções que são elabo-radas pelo Governo com participação dos seus órgãos relacionados. Destacam-se as normas pre-sentes na Resolução-RDC No 47, de 8 de setembro de 2009 da ANVISA, criadas para auxiliar na elaboração e publicação da bula médica (ANVISA, 2009). Nestas normas são apresentadas as estruturas do conteúdo da bula organizadas em tópicos, como: composição, indicação, resul-tados de eficácia, caracter´ısticas farmacológicas, contraindicação, advertências e precauções, interações medicamentosas, cuidados de armazenamento do medicamento, reações adversas, posologia e superdose. Os tópicos da bula têm o objetivo de informar os pacientes quanto ao medicamento e evitar poss´ıveis riscos que o seu uso incorreto pode ocasionar, informar aos pro-fissionais a forma de apresentação do medicamento e as poss´ıveis interações deste com outros medicamentos, alimentos e até mesmo cuidados relacionados a idade, gênero e doenças. Con-tudo, a quantidade de informações disponibilizadas é volumosa e todo este conteúdo é de dif´ıcil

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consulta, ou seja, torna a an´alise deste conhecimento um processo trabalhoso.

No próprio s´ıtio web da ANVISA é disponibilizado uma página conhecida por Bulário Eletrônico1, em que são encontrados os arquivos das bulas profissionais dos medicamentos disponibilizados pelas empresas responsáveis, permitindo o acesso a informações sobre os me-dicamentos ao público em geral. Apesar do Bulário Eletrônico da ANVISA disponibilizar as bulas profissionais dos medicamentos distribu´ıdos no Brasil, estas infelizmente possuem pouca padronização. Por exemplo, algumas bulas possuem um determinado padrão de tópicos, já ou-tras que seguem diferentes padronizações, além de existirem apenas imagens digitalizadas da versão f´ısica da bula. Obter conhecimento destas fontes de dados torna-se uma tarefa trabalhosa, visto os obstáculos gerados pela falta de padronização das bulas, por erros ortográficos nos tex-tos, pluralização de palavras ou pelo uso do novo acordo ortográfico da L´ıngua Portuguesa por algumas empresas que apresentam alterações no nome do tópico e pelo uso de imagens da bula em sua versão f´ısica, dificultando assim o acesso à informação.

Além dos problemas estruturais no arquivo das bulas, é importante conhecer que o uso concomitante de medicamentos podem causar interações medicamentosas (EDWARDS; ARONSON, 2000). Dessa forma, entende-se, como por exemplo, que a administração de um medicamento pode minimizar a eficácia de um outro medicamento, gerando assim uma poss´ıvel demora no tratamento, além de poder ocasionar outros problemas como: reações adversas, alergias, agravamento de doenças já existentes, intoxicações, podendo até levar à morte (EDWARDS; ARONSON, 2000).

Nesse cenário, há outras complexidades existentes como a identificação dos tópicos das bulas, na qual a segmentação destas informações permite identificar poss´ıveis interações medicamentosas além de informações quanto a cuidados especiais na administração do medi-camento a alguns pacientes, como para grávidas, crianças, entre outros.

Um dos problemas aqui abordado pode ser exemplificado da seguinte maneira: ima-gine que uma determinada pessoa de idade avançada utiliza um conjunto de medicamentos, cada qual responsável por controlar e/ou tratar determinada(s) doença(s), ou ainda suprir a falta de alguma substância para o organismo. Considerando que esta pessoa seja diagnosticada com uma nova doença, como por exemplo, a doença de Alzheirmer. Como saber se o medicamento prescrito para essa doença recém diagnosticada não afeta ou é afetada pela medicação já pres-crita e sendo utilizada pelo paciente? Como o profissional da área de saúde identificará essas informações? Um dos procedimentos mais usuais utilizados por estes profissionais é conhecer as informações presentes nas bulas profissionais dos medicamentos.

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Os tópicos contraindicações, advertências e precauções, interações medicamentosas, reações adversas encontrados nas bulas profissionais do medicamento serão detalhados nas subseções seguintes.

2.1.1 Contraindicac¸˜oes

Na redação da bula há um tópico espec´ıfico para apresentar as contraindicações do medicamento seguindo norma estabelecida pela Resolução-RDC No47 da ANVISA. De acordo com a Seção III, Artigo 4o, Inciso VIII dessa resolução o tópico contraindicações tem o objetivo de mostrar condições ou situações em que se deve evitar o uso do medicamento, em que caso estas condições não sejam observadas poderá acarretar efeitos à saúde do usuário ou mesmo levá-lo a óbito (ANVISA, 2009).

A fim de exemplificar a importância do tópico contraindicação, da mesma forma que o conhecimento do conteúdo deste e também de outros tópicos, foram selecionadas as Figuras 1 e 2. Estas figuras apresentam uma situação em que a utilização do medicamento Eranz (indicado para doença de Alzheimer) junto ao medicamento Kolantyl (indicado para al´ıvio de azia e má digestão) é contraindicada.

Figura 1 – Termo demência de Alzheimer encontrado no tópico de indicações do me-dicamento Eranz.

Fonte: Adaptado de (ANVISA, 2013).

Dessa forma, a Figura 1 mostra o tópico indicações do medicamento Eranz, disponibi-lizado pela empresa farmacêutica Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. Este tópico informa para qual doença o medicamento é indicado e pela figura identifica-se que o medicamento Eranz é indicado para tratamento da doença de Alzheimer.

A identificação e o conhecimento dos respectivos termos de cada tópico da bula médica dão suporte à criação do banco de dados baseado em grafos, por serem informações altamente interligadas conforme visualiza-se pela Figura 2.

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disponi-Figura 2 – Tópico de contraindicações do medicamento Kolantyl, que é contraindi-cado para pacientes em tratamento da doença de Alzheimer.

bilizado pela Medley Indústria Farmacêutica Ltda. Na Figura 2 identifica-se que o medicamento Kolantyl é contraindicado para todos que tenham doença de Alzheimer, por causa do alum´ınio que pode agravar a doença.

Por fim, conclui-se pela análise das informações presentes nas Figuras 1 e 2 que não se pode administrar o medicamento Kolantyl em qualquer pessoa que tenha Alzheimer, visto o grifo em azul sobre a contraindicação do Kolantyl apresentada na Figura 2.

2.1.2 Advertências e precauções

Pela Resolução-RDC No 47 da ANVISA é indicado a obrigatoriedade do tópico ad-vertências e precauções na redação das bulas. Conforme diz a Seção III, Artigo 4o, Inciso I desta resolução, este tópico apresenta cuidados na utilização do medicamento para prevenir agravos à saúde e também indicar a limitação do uso desse medicamento, mas que não o contraindi-que (ANVISA, 2009).

A Figura 3 apresenta o texto do tópico indicações do medicamento Furp-Estreptomicina, disponibilizado pela Fundação para o Remédio Popular, e o conteúdo do tópico advertências e precauções do medicamento Mud Oral, fornecido pela Eurofarma Laboratórios S/A. A Figura 3

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Figura 3 – Tópico indicação do medicamento Furp-Estreptomicina destinado ao tra-tamento de tuberculose e o tópico advertências e precauções do medicamento Mud Oral que informa o cuidado para pacientes com tuberculose.

destaca em vermelho que o medicamento Furp-Estreptomicina é indicado para tratamento da tuberculose, entretanto o termo tuberculose é encontrado no tópico advertências e precauções do medicamento Mud Oral.

Nota-se pelo exemplo da Figura 3 que há uma limitação do medicamento Mud Oral para quem tem tuberculose. Isso porque o Mud Oral tem um corticoide em sua formulação, que pode diminuir as defesas do organismo contra os microrganismos, e assim pode favorecer o desenvolvimento da tuberculose. O uso de Mud Oral deve ser cauteloso em pacientes com tuberculose, que façam, por exemplo, uso do Furp-Estreptomicina.

2.1.3 Interac¸˜oes medicamentosas

Segundo a Resolução-RDC No47 da ANVISA, consoante ao que rege a Seção III, Ar-tigo 4o, Inciso XXVIII, o tópico interações medicamentosas define um resposta farmacológica ou cl´ınica causada pela interação de: (i) medicamento-medicamento; (ii) medicamento-alimento;

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(iii) medicamento-substância qu´ımica; (iv) medicamento-exame laboratorial e não laboratorial; (v) medicamento-planta medicinal; e (vi) medicamento-doença, cujo resultado final pode ser a alteração dos efeitos desejados pela utilização do medicamento ou a ocorrência de eventos adversos (ANVISA, 2009).

Desse modo, atende-se que estabelecida a consulta por certos medicamentos para administração de um paciente, existe a importância em verificar se a administração de um novo medicamento pode levar a uma interação medicamentosa, em um paciente que já faz o uso de vários medicamentos.

Figura 4 – A carbamazepina interage com o cloridrato de ioimbina, princ´ıpio ativo do Yomax.

O cuidado na administração de medicamentos e também para o tratamento de paci-entes é exemplificado pela Figura 4 que destaca em vermelho a carbamazepina encontrado na formúla do medicamento Carbamazepina disponibilizado pela União Qu´ımica Farmacêutica Nacional S/A, que possui interações medicamentosas com o medicamento Yomax da Apsen Farmacêutica S/A. Pela Figura 4 conclui-se que o uso destes medicamentos concomitantemente não é indicado, visto as informações da bula do medicamento Yomax.

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2.1.4 Reac¸˜oes adversas

Em concordância à Seção III, Artigo 4o, Inciso XXXI presente na Resolução-RDC No 47 da ANVISA, o tópico reações adversas é destinado a informar sobre respostas a um medicamento que seja prejudicial ou não-intencional e que ocorra nas doses normalmente utili-zadas (ANVISA, 2009).

Com a finalidade de exemplificar o tópico reações adversas, a Figura 5 destaca em vermelho o fármaco fenobarbital encontrado no tópico composição do medicamento Gardenal disponibilizado pela Sanofi-aventis Farmacêutica Ltda., porém este fármaco foi encontrado no tópico de reações adversas do medicamento Dacarbazina do Laboratório Qu´ımico Farmacêutico Bérgamo Ltda.

Figura 5 – O fármaco fenobarbital encontrado na composição do medicamento Gar-denal tem reação adversa com o medicamento Dacarbazina.

Desse modo, identifica-se pela Figura 5 que o uso de fenobarbital em quem faz uso de dacarbazina, ajuda a diminuir os sintomas de vˆomito.

2.2 INTEGRAC¸ ˜AO ENTRE BASES

O Bulário Eletrônico da ANVISA não disponibiliza a organização dos fármacos, nem das doenças que as bulas informam de uma maneira que facilite a pesquisa pelos profissionais da área de saúde. Dessa forma, há a necessidade da pesquisa por outras fontes de dados que

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forneçam termos referentes aos fármacos e também às doenças que são encontrados nas bulas médicas. O estudo das bases internacionais utilizadas para integração do Bulário Eletrônico está presente na Seção 3.7.

Há diversas dificuldades vinculadas para integração de outras bases com as bulas do Bulário Eletrônico, como:

• organização do texto da bula não possui uma padronização das informações disponibi-lizadas. Algumas empresas farmacêuticas redigem o texto do seu medicamento de uma maneira diferente do que é exigido pelas normas vigentes da ANVISA;

• dificuldades existentes nos arquivos das bulas em PDF geradas por meio dos erros or-tográficos, não adequação ao novo acordo ortográfico da L´ıngua Portuguesa, entre outros;

• irrelevância de termos Ontológicos presentes no conteúdo da bula. O texto é composto por diversas palavras, porém há muitas que estão no conteúdo do texto para dar sentido ao leitor e não referenciam termos de doenças, fármacos ou medicamentos;

• classificação entre os termos de doenças. Identificar desde o termo mais genérico até o mais espec´ıfico.

Estas dificuldades listadas serão exemplificadas nas subseções seguintes.

2.2.1 Organizac¸˜ao do texto

As bulas possuem informações completas sobre os medicamentos fabricados pelas em-presas farmacêuticas, porém o texto disponibilizado consta num único arquivo PDF respectivo a cada medicamento. Os dados presentes nestes arquivos não estão normalizados, desse modo, há na bula vários tópicos que dizem respeito a cada assunto espec´ıfico dos medicamentos.

A Figura 6 apresenta a divisão de alguns tópicos encontrados no arquivo PDF da bula profissional do medicamento Cataflam, que é disponibilizado pela empresa farmacêutica No-vartis Biociências Ltda. Pela figura, cujo medicamento foi encontrado no Bulário Eletrônico da ANVISA, os seguintes tópicos foram identificados e destacados em vermelho: (i) Apresentação, (ii) Composição, e (iii) Indicações, que informam respectivamente sobre o nome do medica-mento e sua forma farmacêutica, sobre quais princ´ıpios ativo e excipientes estão presentes no medicamento, e sobre para qual tratamento o medicamento é indicado.

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Figura 6 – Alguns t´opicos encontrados na bula do medicamento Cataflam. Fonte: Adaptado de (ANVISA, 2013).

2.2.2 Dificuldades com a fonte de informac¸˜ao

A redação e publicação das bulas pelas empresas farmacêuticas devem seguir as leis e resoluções criadas pelo governo e pela ANVISA. Estas empresas não disponibilizam um docu-mento estruturado e uniforme de suas bulas, dado a quantidade de problemas encontrados com o processamento desta fonte de informação, como: falta de padronização na nomenclatura dos tópicos, erros ortográficos, pluralização dos tópicos, novo acordo ortográfico da L´ıngua Portu-guesa e disponibilização da imagem f´ısica da bula, ao invés da digitalização do documento.

Um exemplo sobre a falta de padronização entre os tópicos das bulas é apresentada na Figura 7 e destacada em vermelho. A Figura 7 mostra as diferentes formas de escrita referentes ao tópico de superdosagem encontrada nos medicamentos Betnovate N da GlaxoSmithKline Brasil Ltda., Brilinta da Astrazeneca do Brasil Ltda. e Ozonyl do Laboratório Gross S/A. Na bula Betnovate N, o tópico é escrito de maneira enumerada com o t´ıtulo superdose, já o me-dicamento Brilinta possui também uma enumeração de tópico, porém o t´ıtulo é escrito como superdose, e por fim, em Ozonyl não é encontrada nenhuma enumeração e o t´ıtulo descreve o significado da palavras superdosagem de maneira interrogativa. Na Figura 7, também pode ser verificada a diferença na forma de escrita, atrelada à fonte utilizada e no tamanho da letra, como também pelo espaçamento utilizado na redação de cada bula.

Outro problema encontrado é descrito por incoerências na escrita das bulas do Bulário Eletrônico da ANVISA, conforme visualiza-se pela Figura 8. A Figura 8 mostra um erro

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or-Figura 7 – Variações de t´ıtulos encontrados para o tópico superdose dos medicamentos Betnovate, Brilinta e Ozonyl.

Figura 8 – Erro ortogr´afico encontrado no medicamento Setronax. Fonte: Adaptado de (ANVISA, 2013).

tográfico destacado em vermelho no tópico de identificação do medicamento Setronax elabo-rado pela Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda., na qual a palavra medicamento contém erro em sua escrita.

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Figura 9 – T´opico do medicamento Ebastel escrito no plural, mas para o medicamento Norfloxacino foi encontrado no singular.

farmacêuticas e apresentação dos medicamentos Ebastel da Eurofarma Laboratórios S/A e o Norfloxacino da União Qu´ımica Farmacêutica Nacional S/A, em que respectivamente o tópico é encontrado escrito no plural e para o outro medicamento está no singular.

Figura 10 – Tópico do medicamento Finagripe escrito conforme o novo acordo or-tográfico da L´ıngua Portuguesa, diferente do tópico encontrado no medicamento Gre-tivit que está escrito segundo o antigo acordo.

Também há como problema a relação de algumas empresas utilizarem o novo acordo ortográfico da L´ıngua Portuguesa para redação das bulas, mas em contrapartida por outras em-presas ainda é aplicado o antigo acordo. Dessa forma, a Figura 10 destaca em vermelho o tópico contraindicação do medicamento Finagripe da Medqu´ımica Indústria Farmacêutica S/A,

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que está escrito conforme o novo acordo ortográfico, porém no medicamento Gretivit disponi-bilizado pela Belfar Ltda. está em conformidade com as regras do antigo acordo.

Figura 11 – Imagem da bula f´ısica do medicamento Manitol adicionado ao arquivo PDF e n˜ao digitalizado.

A Figura 11 apresenta a imagem da bula f´ısica do medicamento Manitol disponibi-lizado pela Beker Produtos Fármaco Hospitalares Ltda. encontrado no Bulário Eletrônico da ANVISA. Pela Figura 11 verifica-se que apenas a imagem da bula f´ısica foi adicionada ao ar-quivo PDF, ao invés desta ser digitalizada, conforme está dispon´ıvel em outras bulas. Desse modo, visualiza-se a baixa qualidade para leitura das informações deste medicamento, com letras pequenas de dif´ıcil visualização e a falta de alinhamento do texto, além de requerer a realização de um processo de reconhecimento de caracteres a partir da imagem desta bula para identificação de todo o conteúdo do medicamento.

2.2.3 Irrelevˆancia de termos Ontol´ogicos

Figura 12 – Termos relacionados a fármacos encontrados no tópico composição da bula do medicamento Cataflam.

Identificar os termos relevantes de cada tópico da bula profissional do medicamento, como por exemplo, mapear os fármacos encontrados no tópico composição, e também encontrar termos referentes às doenças, bem como a classificação destas nesses tópicos são tarefas que contribuem com a identificação de termos realmente importantes presentes no texto. Há no texto das bulas muitas palavras, como: artigos, adjetivos, advérbios, conjunções, numerais,

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preposições, pronomes e verbos, que são importantes para dar contexto e entendimento para leitura do conteúdo das informações do medicamento, porém para a identificação de termos relevantes não é importante que sejam utilizadas estas palavras. O mapeamento dos termos é também útil para guiar as consultas aos bancos de dados (MEIJ et al., 2011), pois apresenta a normalização de dados e assim auxilia na estrutura desenvolvida para a base de dados.

A importância de conhecer os termos relevantes de cada tópico é apresentado na Fi-gura 12 que exemplifica a identificação de fármacos no tópico composição do medicamento Cataflam, desenvolvido pela Novartis Biociências Ltda. Nesta figura encontra-se o fármaco di-clofenaco ácido indicado como princ´ıpio ativo, e informações sobre seu fármaco equivalente, que no caso é o diclofenaco potássico. Também são encontradas informações sobre os excipien-tes, que são componentes sem ação farmacológica, e que são utilizadas como ve´ıculo para ação do princ´ıpio ativo, sendo estes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio, dióxido de sil´ıcio, ácido esteárico e talco.

2.2.4 Classificação entre os termos de doenças

Figura 13 – Termo doença card´ıaca encontrado no medicamento Afrin que repre-senta um conjunto de doenças relacionadas, diferente do medicamento Cefaliv que apresenta o termo infarto do miocárdio relacionado a uma doença mais espec´ıfica. Fonte: Adaptado de (ANVISA, 2013).

O vocabulário da área de saúde é vasto, sendo composto por vários termos médicos e pela comunicação dos consumidores em geral (ZENG-TREITLER et al., 2008). Há nes-tes termos médicos a especialização de vocabulários relacionados as doenças que, por vezes,

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especificam um grupo de doenças relacionadas. Ou seja, quando um termo está associado a doença do sistema respiratório entende-se que este engloba outras doenças como: pneumonia, bronquite, asma entre outros.

´

E identificado que, como por exemplo, se em uma determinada bula conter no tópico de contraindicação problemas relacionadas às doenças card´ıacas, um certo paciente que tenha in-farto do miocárdio não poderá ter este medicamento prescrito em seu histórico cl´ınico. Também há de se identificar nas bulas caso um determinado fármaco possa potencializar a ação de outro ou minimizar sua eficácia (BIGUETTI; ANDRADE, 2014).

Dessa maneira, a Figura 13 destaca em vermelho os diferentes termos relacionados às doenças que foram encontrados no medicamento Afrin da Hypermarcas S/A e Cefaliv da Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A. Pela Figura 13 visualiza-se que o medicamento Afrin é contraindicado para uso por pacientes com doenças card´ıacas, este termo tem relação com um conjunto de doenças espec´ıficas que é o caso do termo infarto do miocárdio, encontrado no medicamento Cefaliv. Entende-se assim que no caso de um paciente com infarto do miocárdio o uso do medicamento Afrin é contraindicado, pois este termo faz parte do conjunto de doenças card´ıacas.

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3 REFERENCIAL TE ´ORICO

Este cap´ıtulo apresenta alguns conceitos utilizados para a execução deste trabalho. Todas as seções estão organizadas em:

• na Seção 3.1 são apresentados os trabalhos relacionados com o projeto desenvolvido;

• na Seção 3.2 são apresentados os conceitos de farmácia para facilitar o entendimento do Bulário Eletrônico e do conteúdo das bulas profissionais;

• as Seções 3.3 e 3.4 apresentam o estudo sobre os órgãos reguladores de medicamentos dos Estados Unidos (FDA) e do Brasil (ANVISA). Serão apresentadas as responsabilidades desses e alguns programas disponibilizados por cada organização;

• na Seção 3.5 são apresentadas as técnicas de mineração de textos para o processamento das bulas profissionais da ANVISA;

• na Seção 3.6 são apresentadas referências sobre a aplicação de banco de dados baseado em grafos e as caracter´ısticas da tecnologia Neo4j;

• a Seção 3.7 detalhamento sobre variados bancos de dados da biomedicina, a fim de inte-grar estas bases com as informações processadas das bulas profissionais.

3.1 TRABALHOS RELACIONADOS

O estudo sobre os medicamentos e suas interações é relevante, visto que o medica-mento pode ter tanto o efeito desejável (benéfico), quanto respostas desfavoráveis ou inde-sejados (efeitos adversos), ou apresentar um pequeno significado cl´ınico para o quadro dos pacientes (SECOLI, 2001). A importância do tema interações entre medicamentos para o de-senvolvimento do trabalho é justificado por trabalhos (SEHN et al., 2003; MOURA; RIBEIRO; STARLING, 2007; J ÚNIOR et al., 2009; BUENO et al., 2010) que apresentam os problemas relacionados com a saúde e também medidas para redução destes problemas.

Assim, há dois trabalhos publicados no começo do ano de 2015 (WALLACE; PA-AUW, 2015; SUN, 2015), que demonstram o interesse e importância em relação ao estudo de redes de interações entre medicamentos. O primeiro apresenta o problema da utilização de vários medicamentos em idosos e aponta a importância das redes de interações entre drogas e doenças. Este trabalho demonstrou que a quantidade de efeitos adversos aumenta de forma não

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linear à medida que novos medicamentos são adicionados no tratamento (WALLACE; PAAUW, 2015). O segundo descreve uma metodologia para a construção de uma rede de interações com múltiplos n´ıveis incluindo fármacos, doenças e genes (SUN, 2015), e mostrou algumas propriedades, como genes relacionados a doenças e a resposta dos medicamentos a determina-dos genes, na qual a compreensão de conceitos da área de redes complexas representada por fármacos-doenças-genes influencia na aplicação farmacêutica e no tratamento de doenças.

Existem também alguns trabalhos que fundamentam o uso de técnicas para mineração de dados em aplicações voltadas para área de saúde, como a abordagem de (YOON et al., 2012), em que os autores propuseram um roteiro quantitativo para detecção de reações adver-sas a medicamentos por meio de registros eletrônicos de saúde dos pacientes. Já no trabalho de (LIU et al., 2012), é utilizado um algoritmo de mineração de dados para identificar regras de associações entre os medicamentos encontrados em conjunto de registros médicos eletrônicos. Definidas estas associações são aplicadas metodologias computacionais para interações en-tre as regras, sendo poss´ıvel descobrir falhas na administração concomitante de determinados fármacos. Uma solução próxima a apresentada em (LIU et al., 2012) é encontrada no trabalho de (RHO et al., 2013), em que os autores propõem técnicas de mineração em banco de dados de contraindicações médicas para apresentar regras de associações entre os medicamentos.

Seguindo estas abordagens destacam-se os artigos do PharmGKB1, ambiente web que disponibiliza vários recursos sobre o impacto de variações genéticas humanas em resposta aos fármacos para conhecimento de cl´ınicos e pesquisadores. Entre as publicações apresentadas pela página, detalha-se o trabalho de (COULET et al., 2010), que utiliza Processamento de Lin-guagem Natural (PLN) para extrair dom´ınios espec´ıficos das publicações de uma base de dados relacionada ao tema Farmacogenômica. O tema Farmacogenômica é o estudo da disposição e efeitos dos fármacos em que fornece uma base cient´ıfica mais sólida para otimizar a terapia des-ses com base na constituição genética de cada paciente (EVANS; RELLING, 1999), utilizando regras definidas à mão e ontologias de dom´ınios espec´ıficos para melhorar o desempenho do PLN.

Neste contexto, há o trabalho de (DAVIS et al., 2009) que apresenta uma base gratuita e curada de nome Comparative Toxicogenomics Database2(CTD), que fornece a compreensão de efeitos qu´ımicos na saúde humana, mediante interações qu´ımicas de genes e os relaciona-mentos às doenças com base na literatura, todo o conhecimento gerado nesta publicação forma uma rede qu´ımica-gene-doença. Dessa forma, relaciona-se a FDA3, que é um órgão governa-mental dos Estados Unidos da América responsável pelo controle de alimentos, medicamentos,

1_{htt ps}_{: //www.pharmgkb.org/} 2_{htt p}_{: //ctdbase.org/downloads/} 3_{htt p}_{: //www. f da.gov/}

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equipamentos médicos, entre outros. Este órgão oferece uma base de dados de reações adversas concebida por meio do FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) (FAERS, 2015).

Por ser uma fonte de informação brasileira e pouco conhecida internacionalmente, é pouco provável que estes projetos utilizem as bulas médicas dispon´ıveis no s´ıtio web da AN-VISA. Durante a escrita desta dissertação não foram encontrados trabalhos que abordassem técnicas para identificar regras de associações entre medicamentos utilizando as reações ad-versas, advertências e precauções, contraindicações e interações medicamentosas constantes no conteúdo destas bulas.

As bulas da ANVISA dispon´ıveis no Bulário Eletrônico apresentam informações rela-cionadas ao FDA, porém não seguem igualmente a organização de informações sobre fármacos e doenças entre medicamentos em forma de cruzamento de informações. A fim de organi-zar as informações disponibilizadas no Bulário Eletrônico, o foco deste projeto estrutura as informações dos medicamentos comercializados e permitidos pela ANVISA por meio de bases consolidadas (DrugBank e SNOMED-CT) e confiáveis utilizadas pelas ferramentas pesquisa-das, juntamente com trabalhos estudados, e assim busca atender o trabalho dos profissionais de saúde brasileiros.

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Nome Interações medicamentosas por cruzamento de informações Detalhes de medicamentos Busca de doenças Apresenta preço Informações de medicamentos comercializados no Brasil Informações de reações adversas por cruzamento de informações Filtro por classes terapêuticas Filtro por princ´ıpio ativo Indica medicamento genérico na busca Multifarmas X X X X Drugs.com X X X X X WebMD X X X X CVS Pharmacy X X X X SIDER X Bulário Eletrônico da ANVISA X X Wikibula X X iPhone Guia dos Remédios X X X X Netfarma X X X X Memed X X X X X BulasMed X X X X Bulário X X X X X MedicinaNET X X Tua Saúde X X X Minha Vida X X X Localdoc Bulas X X Alergia a Medicamentos X Interações Medicamentosas.com.br X X MedSUS X X

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No contexto comercial, existem vários aplicativos e ferramentas que auxiliam no tra-balho do profissional da área da saúde e também na vida dos pacientes. A Tabela 1 elenca algumas destas ferramentas relacionadas com a busca por medicamentos e poss´ıveis interações, juntamente com reações adversas, presentes no mercado. Por meio da Tabela 1 apresentam-se em n´ıvel internacional as seguintes ferramentas: (i) Drugs.com4; (ii) WebMD5; (iii) CVS Phar-macy6; e (iv) SIDER7, que permitem o usuário pesquisar medicamentos e verificar poss´ıveis interações medicamentosas, reações adversas e contraindicações, porém elas não atendem ao público brasileiro pois não apresentam informações sobre os medicamentos em L´ıngua Portu-guesa.

Já em âmbito nacional exibem-se as ferramentas: (i) Multifarmas8; (ii) Wikibula9; (iii) Bulário Eletrônico da ANVISA; (iv) Guia dos Remédios10; (v) Netfarma11; (vi) Memed12; (vii) BulasMed13; (viii) Bulário14; (ix) MedicinaNET15; (x) Tua Saúde16; (xi) Minha Vida17; (xii) Localdoc Bulas18; (xiii) Alergia a Medicamentos19; e (xiv) MedSUS20, na qual permitem que os usuários pesquisem pelos nomes dos medicamentos, porém não apresentam interações medicamentosas, nem contraindicações ou reações adversas que esses possam ter com outros medicamentos ou doenças relacionadas por meio de cruzamento de informações. A ferramenta Interações Medicamentosas.com.br21apresenta uma pesquisa de interações entre medicamentos com pouca usabilidade sobre a funcionalidade, além de que os resultados apresentados não mostram as informações retiradas do trecho do arquivo da bula para que os usuários visualizem com mais detalhes.

Dentre estas ferramentas destaca-se o Drugs.com que apresenta uma busca por medi-camentos e informa poss´ıveis reações adversas com outros medimedi-camentos, porém uma desvan-tagem deste sistema é que não atende o público brasileiro, já que se trata de uma ferramenta em

4_{htt p}_{: //drugs.com} 5_{htt p}_{: //www.webmd.com/interaction − checker} 6_{htt ps}_{: //www.cvs.com/drug/interaction − checker} 7_{htt p}_{: //sidee f f ects.embl.de} 8_{htt p}_{: //multi f armas.com.br} 9_{htt p}_{: //wikibula.com.br} 10_{htt p}_{: //med phone.com.br} 11_{htt p}_{: //net f arma.com.br} 12_{htt p}_{: //memed.com.br/home} 13_{htt p}_{: //www.bulas.med.br/} 14_{htt p}_{: //bulario.net/} 15_{htt p}_{: //www.medicinanet.com.br/} 16_{htt p}_{: //www.tuasaude.com/c/bulas/} 17_{htt p}_{: //www.minhavida.com.br/saude/bulas} 18_{htt p}_{: //localdoc.com.br/} 19_{htt p}_{: //www.imabrasil.com.br/} 20_{htt p}_{: //www.datasus.gov.br/} 21_{htt p}_{: //interacoesmedicamentosas.com.br/}

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âmbito internacional e não contempla uma base de informações sobre medicamentos em L´ıngua Portuguesa. Nesse caso, quem pesquisasse neste website teria que traduzir o princ´ıpio ativo para inglês, pois os medicamentos usados em outros pa´ıses tem apenas o nome comercial diferente, mas o princ´ıpio ativo muitas vezes é o mesmo. Diferente do que apresenta o Drugs.com, o Bulário Eletrônico da ANVISA possui informações sobre os medicamentos utilizados no Pa´ıs, mas não realiza uma pesquisa tão completa e especializada como a ferramenta do Drugs.com.

3.2 FARMACOVIGIL ˆANCIA

O termo Farmacovigilância define o conjunto de atividades que possuem as seguintes finalidades: (i) identificação de reações adversas previamente desconhecidas; (ii) encontro de riscos entre estas reações; (iii) administração de medidas reguladoras à respeito das reações adversas; e (vi) informação aos profissionais de saúde e ao público sobre estas questões (LA-PORTE; BAKSAAS; LUNDE, 1993).

Conhecer todas as reações adversas de um determinado medicamento é uma tarefa complexa, visto a quantidade variada de circunstâncias que podem ocasioná-las, tanto pela alteração de substâncias, quanto por um determinado caso isolado de um histórico de paci-ente. Entretanto, registrá-las em forma de ocorrência por meio de um sistema de coleta de dados, que resulte na organização, avaliação e posterior divulgação das informações adquiridas é de extrema relevância para área de saúde (CAPASSO et al., 2000).

No Brasil, foi criado o Sistema Nacional de Notificações para a Vigilância Sanitária (NOTIVISA), que tem a finalidade de receber informações sobre reações adversas, cuja estru-tura representa um banco de dados constitu´ıdo por notificações de eventos adversos descritos por profissionais de saúde ou de usuários cadastrados, por meio de formulários de notificação dispon´ıveis no próprio s´ıtio da ANVISA (NOTIVISA, 2014).

3.3 AG ÊNCIA NACIONAL DE VIGIL ÂNCIA SANIT ÁRIA (ANVISA)

A ANVISA é uma autarquia Federal sob regime especial criada pela Lei no 9.782, de 26 de janeiro 1999 (BRASIL, 1999), que atua como agência reguladora que controla efeitos adversos de medicamentos no Brasil (ANVISA, 2015). Ela está vinculada ao Ministério da Saúde e integra o Sistema Único de Saúde (SUS), e tem seu campo de atuação voltado a todos os setores relacionados a produtos e serviços que possam afetar a saúde da população brasi-leira (ANVISA, 2015). A agência é responsável por realizar parcerias com outras instituições a fim de melhorar processos e ferramentas ligadas à saúde da população brasileira. Uma destas