UNIVERDIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
LARISSA BELOTI SALVADOR
PREDITORES DE RESPOSTA SUSTENTADA À TERAPIA
ANTIRRETROVIRAL EM PESSOAS VIVENDO COM HIV COM MAIS DE 50 ANOS DE IDADE ACOMPANHADAS NO AMBULATÓRIO DE HIV/AIDS DO HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
CAMPINAS 2018
PREDITORES DE RESPOSTA SUSTENTADA À TERAPIA
ANTIRRETROVIRAL EM PESSOAS VIVENDO COM HIV COM MAIS DE 50 ANOS DE IDADE ACOMPANHADAS NO AMBULATÓRIO DE HIV/AIDS DO HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Gerontologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP como parte dos requisitos exigidos para obtenção do título de Mestra em Gerontologia
ORIENTADOR: PROFA. DRA. MÔNICA JACQUES DE MORAES
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA
ALUNA LARISSA BELOTI SALVADOR, E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. MÔNICA JACQUES DE MORAES
CAMPINAS 2018
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
LARISSA BELOTI SALVADORORIENTADOR: DRA. MÔNICA JACQUES DE MORAES
MEMBROS:
1. PROF. DR. MÔNICA JACQUES DE MORAES
2. PROFA. DRA. ARLETE MARIA VALENTE COIMBRA
3. PROF. DR. GUSTAVO DE ARAUJO PINTO
Programa de Pós-Graduação em Gerontologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
avançada modifica o curso da infecção pelo HIV e tem sido associada a resposta imune menos eficaz e alta morbimortalidade após o início da terapia anti-retroviral (TARV). Nós visamos identificar fatores associados à resposta satisfatória da TARV em uma coorte de pacientes com idade de 50 anos ou mais em acompanhamento de longo prazo em um ambulatório no Brasil. Neste estudo retrospectivo, incluímos pacientes em cuidados crônicos que apresentaram pelo menos uma consulta entre setembro de 2016 e fevereiro de 2018. Os dados foram coletados de forma padronizada, e as associações entre “resposta ART” e fatores preditivos foram explorado por análise univariada e multivariada. Entre 333 pacientes, 63,4% eram homens, mais comumente infectados por via sexual heterossexual (70.8% dos homens 91.3% das mulheres. A mediana de idade ao diagnóstico foi de 42 anos, tempo desde o diagnóstico 16,2 anos, e duração total da TARV 14,8 anos. Doença avançada foi predominante: 72,4% tinham AIDS e o nadir mediano de CD4 era de 138 células / mm³. Em dados coletados da visita mais recente 91% dos pacientes tinham carga viral <200 c / mL com uma duração mediana de supressão viral de 8,9 anos. Contagens de CD4> 350 células / mm³ foram alcançados por 85,7% dos indivíduos. Encontramos uma taxa alta (80%) de resposta satisfatória a longo prazo à TAR, fortemente previsto pelo nadir CD4, tempo de tratamento, duração da supressão viral e malignidade. Em conclusão, diagnóstico e tratamento precoces, mas não a idade, juntamente com a alta adesão do paciente ao tratamento são críticos para garantir a recuperação imunológica completa. PVH permanecem vulneráveis a neoplasias não-aids e seus efeitos na resposta à TARV.
Palavras-chave: Terapia antirretroviral de alta atividade, envelhecimento, HIV, neoplasias
Advanced age modifies the course of HIV infection and has been associated with less robust immune response and high morbimortality after antiretroviral therapy (ART) initiation. We aimed to identify factors associated with satisfactory ART response in a cohort of PWH older than 50 years during long-term follow-up at an outpatient clinic in Brazil. In this retrospective cross-sectional study, we included consecutive patients in chronic care who presented to at least one medical visit between September 2016 and February 2018. We performed chart review, extracting data in a standardized form. Associations between “ART response” and predictive factors were explored by univariate and multivariate analysis. Among 333 patients, 63.4% were men, most commonly infected by heterosexual route (70.8% of men; 91.3% of women). Age at diagnosis was 42, time since diagnosis, 16.2 years, and total ART duration, 14.8 years (medians). Advanced disease was predominant: 72.4% had AIDS and median nadir CD4 count was 138 cells/ mm3. In the last visit, 91% of patients had viral load <200 c/mL with a median
duration of suppression of 8,9 years. CD4 counts >350 and >500 cells/mm3 were attained by 85,7% and 67,1% of individuals, respectively. We found a high rate (80%) of satisfactory long-term ART response, which was strongly predicted by nadir CD4, duration of treatment, duration of viral suppression and occurrence of malignancy. In conclusion, early diagnosis and treatment, along with high patient engagement in-care are critical to warrant full immune recovery. PWH remain highly vulnerable to non-aids malignancies and its effects on response to ART.
Tabela 2: Preditores de resposta à TARV
Anexo 1: Ficha de coleta de dados de paciente com 50 anos ou mais Anexo 2: Aprovação do Comitê de Ética
CD8 - Cluster of Differentation 8 (Grupamento de Diferenciação 8)
CDC – Centers for Diseases Control and Prevention (Centro de Controle de Doenças e Prevenção)
CV – Carga Viral DLP – Dislipidemia DM – Diabetes Mellitus
HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
HBsAg – Antígeno de superfície do vírus da Hepatite B HCV – Vírus da Hepatite C
HIV – Human Immunodeficiency Virus (Virus da Imunodeficiência Humana) HSH – Homens que fazem sexo com homens
IC – Intervalo de confiança
IQR – Interquartile range (Intervalo interquartil) IST – Infecção Sexualmente Transmissível NAIDS – Não aids
OR – Odds Ratio (Razão de chances) PVH – Pessoas Vivendo com HIV TARV – Terapia Antiretroviral
RESUMO ... 5
ABSTRACT ... 6
LISTA DE TABELAS E ANEXOS ... 7
LISTA DE ABREVIATURAS ... 8 SUMÁRIO ... 9 INTRODUÇÃO ... 10 OBJETIVOS ... 15 PACIENTES E MÉTODOS... 16 RESULTADOS ... 19 Artigo ... 19 DISCUSSÃO ... 33 CONCLUSÃO ... 44 REFERÊCIAS ... 45 ANEXOS... 54
Tabela 1 - Características demográficas, relacionadas a infecção HIV e comorbidades 54 Tabela 2 - Preditores de resposta a TARV ... 56
Anexo 1 – Ficha de coleta de dados de paciente com 50 anos ou mais ... 58
INTRODUÇÃO
A infecção pelo HIV se tornou uma infecção crônica, com bom prognóstico quando o tratamento é iniciado precocemente, e associado à boa adesão à terapia antirretroviral (TARV)9. O número de indivíduos infectados com idade superior a 50 anos cresce globalmente a cada ano. O Centro de Controle de Doenças norte-americano (CDC), estimou que em 2017 metade das pessoas vivendo com HIV tinha mais que 50 anos10. De fato, nas áreas metropolitanas norte-americanas, esta estimativa já foi superada: em Nova Iorque e São Francisco, respectivamente 55% e 60% das pessoas vivendo com HIV (PVH) ultrapassam essa idade11.
No Brasil, enquanto no período de 1980 a 2000 apenas 7,3% das notificações de aids se referia a indivíduos maiores de 50 anos, no ano de 2016 essa faixa etária foi responsável por 11,8% dos novos casos notificados12. A prevalência de maiores de 50 anos em acompanhamento nos diversos serviços de HIV/Aids é crescente, superando 25% do total de pacientes em vários centros de referência brasileiros (comunicação pessoal).
Além do envelhecimento das PVH, cresce o número de indivíduos que se infectam e/ou são diagnosticados após os 50 anos, o que contribui para o aumento proporcional da população mais velha vivendo com o vírus11. Mudanças demográficas e comportamentais nas últimas décadas resultaram no aumento do número de pessoas mais velhas sexualmente ativas e, ainda que não necessariamente percebidas como tal, susceptíveis à infecção1.
Embora uma discreta queda na taxa de detecção de aids tenha sido observada no Brasil como um todo em um período de 10 anos (2006-2016), com redução de 5,1%, a análise da evolução da epidemia por faixa etária e gênero revela um contrastante aumento do diagnóstico no subgrupo acima de 50 anos no mesmo período. Entre 2005 e 2016, enquanto a taxa de detecção de aids caiu 42,7% no País, a mesma aumentou entre pacientes com 60 anos ou mais, com taxa de detecção de aids de 9,8 em 2005 para 12,9 por 100 mil habitantes em 2016 entre os homens e de 5,2 para 6,4 para mulheres12.
A história de sucesso da terapia antirretroviral (TARV), com forte impacto na mortalidade por HIV/Aids, tem como sua principal tradução o aumento da expectativa de
PVH. De fato, estima-se hoje que, para o subgrupo de pacientes adequadamente tratados, a expectativa de vida seja similar à da população geral10,13.
Samji et al10 analisaram uma coorte de PVH com 20 anos ou mais entre
2000-2007, e observaram um ganho na expectativa de vida desses pacientes quando em uso de terapia eficaz, exceto para usuários de drogas injetáveis. May et al em 20144 fizeram uma análise semelhante no Reino Unido e observaram que a expectativa de vida para PVH aos 20 anos se igualava à da população geral: 78 anos para os homens e 82 anos para as mulheres.
Alguns fatores foram associados à resposta ao tratamento antirretroviral e a expectativa de vida das pessoas diagnosticadas com HIV. Contagens baixas de CD414,15 no diagnóstico e no início da TARV, e idade avançada no diagnóstico de infecção pelo HIV6-16foram preditores de pior resposta ao tratamento em vários estudos.
Em um estudo sobre recuperação imunológico, com aumento de CD4 após início da TARV realizado na Nigéria em 2015, observou-se que pacientes com CD4 inicial entre 201-350 cél/mm³ tiveram recuperação de CD4 maior do que aqueles com CD4 inicial com valores menores nos diversos períodos de tratamento observados. Níveis acima de 450 cél/mm³ foram observadas já com 12 meses de tratamento para o grupo com CD4 mais alto, enquanto valores máximos de 350 foram alcançados pelos demais grupos no mesmo período15.
Idade também foi demonstrado como sendo um fator de risco independente para restauração imune16. Teixeira et al, em um estudo também sobre recuperação imune pelo
aumento de CD4 nos Estados Unidos, observaram entre os respondedores fracos a mediana de idade foi mais alta comparada com os melhores respondedores (46 e 38 anos respectivamente)16.
Por outro lado, início precoce da TARV14, manutenção de supressão viral máxima6 e alcance de níveis altos de CD45 aparecem de forma consistente como preditores de boa resposta ao tratamento.
Egger et al em 200214, avaliando dados de 13 diferentes estudos de coorte nos Estados Unidos, mostraram forte associação entre a valor de CD4 inicial e a probabilidade de progressão para aids ou óbito, mostrando pior desfecho naqueles com CD4 inicial menor que 350.
Em outro estudo de 2003, Chêne et al6 analisaram dados de 13 coortes dos Estados
Unidos e Europa, avaliando valores de CD4 e carga viral iniciais e após seis meses de tratamento em pacientes que iniciaram TARV com uma combinação de pelo menos três medicamentos antirretrovirais. O estudo evidenciou uma forte associação entre os valores iniciais e de seis meses de CD4 e carga viral e progressão de doença. Diferentemente de outros estudos, após ajustes para os valores após seis meses de tratamento, os valores iniciais deixaram de ser preditivos de progressão17. Os autores demonstraram ainda que, na fase avançada da infecção, mesmo modestas diferenças nas contagens de CD4 têm impacto significativo, especialmente na vigência de carga viral detectável. Pacientes que no sexto mês de tratamento mantinham valores inferiores a 25 cél/mm³ apresentaram risco maior de progressão que aqueles que atingiram 25 a 49 cel/mm³.
May et al, em seu estudo de expectativa de vida entre PVH no Reino Unido que iniciaram tratamento entre 2010 e 20124, também encontraram que o alcance de valores de CD4 superiores a 350 céls/mm³ e carga viral inferior a 200 cópias/mm³ durante o tratamento são associados com melhor prognóstico e ganho na expectativa de vida.
Várias particularidades da infecção pelo HIV em indivíduos mais velhos, abrangendo aspectos epidemiológicos, patogenéticos e clínicos, já foram detectadas.
No momento do diagnóstico, indivíduos mais velhos se destacam por apresentar contagens mais baixas de CD4, maior frequência de doenças oportunistas e taxas mais altas de aids18, quando comparados aos jovens18-19.
Althoft et al20 compararam em 13 coortes nos Estados Unidos e Canadá a taxa de
detecção de HIV e contagem inicial de CD4 em pessoas com até 49 anos e com 50 anos ou mais observadas entre 1997-2007. Eles não apenas encontraram um aumento de 17 para 27% na taxa de detecção de HIV no grupo com 50 anos ou mais no período, mas também identificaram que este grupo apresentava mediana de CD4 constantemente menor no diagnóstico, comparado ao grupo mais jovem nos períodos avaliados.
Uma das possíveis causas para o diagnóstico tardio pode ser o atraso na testagem. Ellis et al realizaram um estudo em uma unidade de internação no Reino Unido para avaliar a viabilidade da testagem de HIV para todos os pacientes admitidos no hospital21. Eles observaram que uma proporção muito maior de pacientes com 65 anos ou mais não foram testados, comparados com grupos mais jovens (64% e 30% respectivamente). Também observaram que a recusa ao teste não foi o principal empecilho para a não
testagem (82% dos testes oferecidos foram aceitos), concluindo que os testes não foram oferecidos pelos profissionais de saúde. Outros estudo também demostraram altas taxas de aceitação do teste quando oferecido22,23. O principal relato dos profissionais para não
oferecerem o teste (59%) foi por não acreditarem que aquele paciente era de risco para a infecção pelo HIV21.
Apesar de apresentarem-se frequentemente com doença avançada no diagnóstico, pacientes com idade superior a 50 anos mostram uma taxa de adesão à TARV maior comparada com pacientes mais jovens, como mostra o estudo publicado por Silverberg et at em 2007. Ao avaliar a resposta virológica ao tratamento, verificaram que o grupo de pacientes acima de 50 anos atingiu mais frequentemente supressão viral, definida como carga viral inferior a 500 cópias/mm³, em relação ao grupo jovem. Tal desfecho foi associado à adesão ao tratamento 7.
Mesmo com boa resposta virológica, os pacientes mais velhos parecem apresentar pior resposta imunológica ao tratamento, comparada com grupos mais jovens24-25. Em um estudo com dados de 33 coortes europeias de 1998 à 2006, foram avaliados resposta virológica, definida como carga viral inferior a 500 cópias/mm³, e imunológica, definida como CD4 superior a 200 cel/mm³, após 12 meses do início da TARV, em diferentes faixas etárias. Após ajuste para potenciais fatores confundidores, como ano de início de TARV, CD4 e CV de base, aids, gênero, origem e esquema de TARV, pior resposta de CD4 foi encontrada apenas no grupo com mais de 60 anos, que apresentou chance 7% mais alta de ausência de resposta imunológica26.
Do ponto de vista patogenético, a infecção pelo HIV e o processo de envelhecimento natural compartilham várias características imunológicas. Alterações típicas da imunossenescência, como diminuição da contagem de linfócitos CD4, inversão das proporções entre CD4 e CD827-28 e encurtamento do telômeros CD8 são observadas em indivíduos infectados pelo HIV, ainda que jovens16,29. A partir de tais observações se postulou que PVH apresentam “envelhecimento prematuro”30.
Em estudo recentemente publicadoGross et al31 analisaram o padrão de metilação de DNA de 137 pacientes com infecção pelo HIV recente ou crônica e comparou com um grupo controle HIV-negativo. Com esse modelo de envelhecimento previamente validado, os pesquisadores demostraram que a infecção levou a um avanço médio de 4.9 anos no envelhecimento, aumentando o risco previsto de mortalidade em 19%. A
replicação viral sustentada resulta em uma desregulação global da metilação do DNA, inclusive nas regiões de codificação do Antígeno Leucocitário Humano (HLA). A diminuição da metilação do HLA, por sua vez, é preditor de baixas taxas de CD4 e CD8, o que se associa a envelhecimento molecular, desregulação epigenética e progressão de doença31.
Acrescido a todos os fatores citados anteriormente, à medida que as PVH vivem mais, doenças crônicas associadas ao envelhecimento se sobrepõem à infecção pelo HIV. Na última década, após a expansão do acesso à TARV potente, o perfil de morbimortalidade das PVH modificou-se drasticamente. Doenças cardiovasculares, doença renal crônica, osteoporose, diabetes, distúrbios neurocognitivos e neoplasias passaram a liderar as causas de morbidade e mortalidade, e centralizar a atenção do especialista em HIV tanto do ponto de vista científico como assistencial32. O diagnóstico e o tratamento de tais comorbidades, que frequentemente se apresentam em associação, impõem novos desafios no manejo da infecção pelo HIV.
Em resumo, ao mesmo tempo em que faixas etárias mais velhas passam a predominar entre as PVH, uma quantidade crescente de evidências aponta para diversas especificidades da infecção pelo HIV em pessoas com mais de 50 anos. Além disso, a maior parte do conhecimento sobre a evolução da infecção e seus fatores preditivos provém de estudos incluindo PVH majoritariamente jovens33. A população emergente de idosos com HIV é menos estudada e a evolução da infecção, de comorbidades e mortalidade para esse grupo menos conhecida e, em alguns aspectos, controversa.
OBJETIVOS
1. Descrever a população vivendo com HIV, com idade igual ou maior que 50 anos, acompanhadas em um ambulatório de referência de um grande centro no estado de São Paulo, Brasil, que concentra o maior número de casos do país.
PACIENTES E MÉTODOS
Local do estudo - descrição do serviço: Os ambulatórios de rotina de HIV/Aids funcionam no prédio do Hospital-dia de segunda a sexta-feira durante as manhãs e o atendimento é feito por uma equipe de 7 médicos assistentes, além de médicos residentes de infectologia, geriatria e clínica médica. Os alunos de graduação não participam do atendimento. O atendimento é registrado em prontuário em formulários padronizados, onde há documentação sistematizada da data do diagnóstico, estadiamento da infecção pelo HIV, comorbidades, coinfecções, infecções oportunistas, histórico de CD4, carga viral e tratamento antirretroviral. Tais formulários são sistematicamente atualizados a cada consulta de forma homogênea há cerca de 20 anos por toda equipe, que sofreu pouquíssimas alterações nestas 2 décadas.
Durante o período do estudo, as pesquisadoras frequentaram o ambulatório 2 a 3 vezes por semana para captação de dados registrados nas consultas recentes e para seleção de pacientes para a parte retrospectiva.
População: População vivendo com HIV/Aids com 50 anos ou mais acompanhada nos ambulatórios de HIV/Aids do HC-UNICAMP. A estimativa inicial do número de pacientes foi obtida através de um levantamento realizado pelo sistema de informática dos pacientes em acompanhamento no serviço de 2015 a 2016.
Período de captação de dados: 15 de setembro de 2016 a 28 de fevereiro de 2018. Data de referência para captação de dados: data da consulta mais recente no prontuário.
Processo de captação: Revisão dos prontuários e coleta de dados (listados abaixo). O formulário para coleta de dados está disponível em Anexo I. Alguns dados não foram encontrados nos prontuários, e foram contabilizados como “dados faltantes”.
Variáveis: 1. Demográficas
a. Data do nascimento b. Gênero
2. Relacionadas à infecção pelo HIV a. Modo de transmissão
b. Data do primeiro exame de HIV
c. Data e valor do primeiro exame de contagem de CD4 e CV d. Data e valor da última contagem de CD4 e CV
e. Data e valor do nadir de CD4
f. Data do primeiro exame de CV indetectável se paciente com supressão viral (há mais de 6 meses)
g. Histórico de doença oportunista prévia h. Doença oportunista ativa na última consulta i. Data e esquema da primeira e última TARV
j. Se paciente tem diagnóstico de AIDS (categorias C ou 3 pela classificação do CDC34)
k. Tempo de diagnóstico sem tratamento em meses (intervalo entre a data do início da primeira TARV e a data do diagnóstico)
l. Tempo de doença diagnosticada em anos (intervalo entre a data da última avaliação e a data do diagnostico)
m. Tempo de tratamento em anos (intervalo entre a data da última avaliação e a data do início da primeira TARV)
n. Período de supressão viral em anos (intervalo entre a data da última avaliação e a data da primeira CV indetectável)
o. Idade no diagnóstico 3. Relacionadas a comorbidades
a. Tabagismo (considerado ausente quando paciente está há mais de 6 meses sem uso de tabaco)
b. Uso problemático de álcool (considerado ausente quando paciente está há mais de 6 meses sem uso de álcool)
c. Uso de substâncias psicoativas atual (considerado ausente quando paciente está há mais de 6 meses sem uso de substâncias psicoativas)
d. Comorbidades (HAS, DM, DLP, diagnóstico de doença psiquiátrica ou uso de antidepressivos, antipsicóticos ou benzodiazepínicos, osteoporose, creatinina maior que 2mg/dL em dois exames consecutivos com intervalo maior que 2 meses entre eles, HbSAg positivo, HCV positivo, hipotireoidismo, histórico de sífilis e neoplasia)
Critérios de inclusão:
1. Pacientes com 50 anos ou mais;
2. Ter registro de pelo menos uma consulta médica dentro do período de captação de dados no estudo.
Critérios de exclusão: nenhum.
Análise estatística: Definimos como desfecho primário a resposta sustentada a TARV, considerando aqueles pacientes que se encontram em supressão viral (carga viral menor que 200 cópias/ml) e com contagem de CD4 acima de 350 células/L).
A amostra foi caracterizada fazendo uso de tabelas de frequências para as variáveis qualitativas e medidas descritivas, tais como: media, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo para as quantitativas.
Para verificar a associação entre as variáveis e a resposta sustentada a TARV utilizamos tabelas cruzadas acompanhas dos testes estatísticos adequados.
Na análise univariada utilizamos o teste Mann-Whitney, após testar a normalidade dos dados através do teste Kolmogorv-Smirnov, para verificar a relação da resposta sustentada a TARV com as variáveis quantitativas e os teste Qui-quadrado ou Exato de Fisher para verificar a associação com as qualitativas.
Na análise multivariada utilizamos a Regressão Logística Binária tendo como desfecho a classificação de resposta sustentada a TARV, através da qual estimamos a Odds Ratio (OR) acompanhada do Intervalo de Confiança 95% (IC95%) e do teste de Wald para verficar a significância do parâmetro estimado pelo modelo. Na referida análise iniciamos o modelo com todas as variáveis consideradas significativas (p <0.05) na análise univariada e para compor o modelo final utilizamos o método de seleção backward.
O nível de significância adotado foi de 5% e as análises foram feitas utilizando o software IBM SPSS v.22.0.
RESULTADOS
Artigo: Predictors of sustained long-term response to antiretroviral therapy in persons aging with HIV (submetido)
Title: “Predictors of sustained long-term response to antiretroviral therapy in persons aging with HIV”
Running head: “Predictors of ART Response among the Elderly”
Authors: Salvador L.B.1, Pereira A.R.R.1, Carvalho M.C.S., Krzesinski A.L.2, Monteiro D.T.2, Ponchet D.2, Pavan M.H.2, Fornazieri E.2, Fattori A1, Santos Jr. A. 3, Dalgalarrondo
P.3, Jacques de Moraes M*.2
Key words: ART response, predictors of ART response, elderly, HIV, malignancies
Affiliations:
1. Division of Gerontology
Department of Internal Medicine School of Medical Sciences University of Campinas
2. HIV/Aids Group, Division of Infectious Diseases Department of Internal Medicine
School of Medical Sciences University of Campinas
3. Department of Psychiatry and Medical Psychology School of Medical Sciences
University of Campinas
*Corresponding author:
Monica Jacques de Moraes
Rua Frei Manuel da Ressurreição, 1156 13.073-221 Campinas, SP – Brazil Phone: +55 19 99603-0918
+55 19 3521-7242
Abstract
An increasing proportion of persons with HIV (PWH) in care is older than 50 years. Advanced age modifies the course of HIV infection and has been associated with less robust immune response and high morbimortality after antiretroviral therapy (ART) initiation. We aimed to identify factors associated with satisfactory ART response in a cohort of PWH older than 50 years during long-term follow-up at an outpatient clinic in Brazil. In this retrospective cross-sectional study, we included consecutive patients in chronic care who presented to at least one medical visit between September 2016 and February 2018. We performed chart review, extracting data in a standardized form. Associations between “ART response” and predictive factors were explored by univariate and multivariate analysis. Among 333 patients, 63.4% were men, most commonly infected by heterosexual route (70.8% of men; 91.3% of women). Age at diagnosis was 42, time since diagnosis, 16.2 years, and total ART duration, 14.8 years (medians). Advanced disease was predominant: 72.4% had AIDS and median nadir CD4 count was 138 cells/ mm3. In the last visit, 91% of patients had viral load <200 c/mL with a median duration of suppression of 8,9 years. CD4 counts >350 and >500 cells/mm3 were attained by 85,7% and 67,1% of individuals, respectively. We found a high rate (80%) of satisfactory long-term ART response, which was strongly predicted by nadir CD4, duration of treatment, duration of viral suppression, and occurrence of malignancy. In conclusion, early diagnosis and treatment, along with high patient engagement in-care are critical to warrant full immune recovery. PWH remain highly vulnerable to non-aids malignancies and its effects on response to ART.
Introduction
Access to modern antiretroviral therapy (ART) has dramatically impacted on HIV-related morbimortality, so that life expectancy of persons living with HIV (PWH) now approaches that of general population (1). Besides the aging of PWH who acquired the infection in their youth, the proportion of people older than 50 years among incident cases is steadily increasing. In Brazil, while between 1983 and 2000 this age group accounted for only 7.3% of all HIV diagnosis, in 2016, among new cases 16% of women and 10% of men were aged 50 and over (2). Even greater increases have been registered in the United States and elsewhere (3,4).
The aging process, HIV infection and long-term ART potentially interact in synergy to cause immune activation, chronic inflammation and a number of immunologic abnormalities that have been described as immunosenescence, which has been associated with early multimorbidity in PWH (5).
Age modifies the course of HIV infection in many other aspects. Older people are less tested for HIV, are diagnosed late (6), and show a large drop off between diagnosis and linkage to care. Nonetheless, once linked to care, older individuals are more adherent and achieve viral suppression at higher rates than younger individuals (7). HIV infection acquired at older age is associated with more rapid HIV disease progression without treatment (8) and higher mortality after the first year of ART. Just as at younger ages, mortality increases with lower CD4 counts at ART initiation, but delays of treatment have more impact on the mortality of the older patients (9). Age was found to be a predictor of decreased immune response in many studies (10-13). Although this have been attributed to a less robust immune reserve, confounders as high rates of late presenters and opportunistic diseases could have influenced those findings (13).
Our study aimed to identify factors associated with satisfactory response to ART, defined as sustained maximal virological suppression and CD4 counts over 350 cells/mm3, in a cohort of persons older than 50 years.
Methods
This retrospective cross-sectional study included PWH aged 50 years and over who were receiving care at the HIV Outpatient Clinic at the University of Campinas (UNICAMP) Clinical Hospital in Campinas, São Paulo, Brazil. We selected charts for review of consecutive patients who presented to at least one medical visit between 1 September 2016 and 28 February 2018 (the censoring date). Variables were extracted
from the clinic structured forms filled in by the attending physician during the routine visits and were grouped as: a) social-demographic: gender, current age, age at diagnosis, years of formal education, medium income; b) HIV infection-related: most probable route of HIV acquisition, nadir und current CD4 T-cell count, first and current viral load, history of opportunistic diseases, history of aids-related malignancies, aids diagnosis, time until ART initiation, type of first and last ART regimen, total ART duration, virological suppression (yes/no), time on virological suppression, and active opportunistic disease; and c) comorbidities-related: current use (defined as in the last six months) of tobacco or psychoactive substances, current problematic use of alcohol, hepatitis B or C virus coinfection, history of non-aids related malignancy, history of syphilis, presence of or current treatment for hypertension, diabetes, dyslipidemia, psychiatric disturbance, osteopenia or osteoporosis, elevated creatinine or hypothyroidism; and d) documented physician general impression regarding patient’s autonomy and quality of life.
We defined the primary outcome “satisfactory response to ART” (ART response) as sustained viral load < 200 c/mL and CD4 T-cell count > 350 cells/ mm3 during at least six months previously to the last visit. After descriptive analysis, we explored the associations between “ART response” and predictive factors. Data were tested for normality using Kolmogorv-Smirnov test. Continuous variables were described by their medians and interquartile ranges (IQRs) and compared between groups using a Mann-Whitney test. Categorical variables were described by proportions and compared using Fisher and chi-squared tests. Binary Logistic Regression using ART response as outcome was performed to estimate Odds Ratio (OR) and the corresponding 95% confidence intervals (IC95%) for each of the independent variables. Wald test was used to estimate significance for individual regression coefficients. The backward manual selection method was used in which all variables were initially included, with those that were not significant being excluded, one by one, until only variables with P<0.05 remained in the final model. P values less than 0.05 were considered to denote statistical significance and data were analyzed using IBM SPSS, version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
This study is part of a larger project evaluating cognition in PWH older than 50 and was approved by the UNICAMP Committee for Ethics in Human Research under the certificate number of CAAE: 62579816.9.0000.5404.
Of the 333 patients included in the study, 210 (63,4%) were men, of whom 23,1% were men who have sex with men (MSM). Regarding transmission route, heterosexual was the most common (70,8% of men and 91,3% of women); intravenous drug use (IDU) exposures were uncommon (5,8% of total cases). Median current age was 56 years, median age at diagnosis was 42 years; in 76,5% of cases, diagnosis occurred before the age of 50. Most patients had diagnosis of AIDS (72,4%), previous opportunistic diseases (42,6%) and low nadir CD4 counts (median=138 cells/ mm3). Median time since diagnosis was 16,2 years, 75% of all patients being diagnosed between 1998 and 2008. Median time to initiate ART was 3 months, 44% were never exposed to protease inhibitors (PI) and total ART duration was 14,8 years. Most patients had achieved and sustained virological suppression (91,2%) for a median period of 8,9 years. CD4 counts above 350 and 500 cells/mm3 were attained by 85,7% and 67,1% of patients, respectively. Patients presented two or more comorbidities in 67,2% of cases, with a median of 2 each. Only 9,9% of all patients showed no comorbidity. Dyslipidemia (40,9%) and hypertension (36,4%) were the most common comorbid conditions. Diabetes, psychiatric disturbances, and bone disease, in the range of 17-20%, were also frequent. Smoking was recorded for 22% of all patients, alcohol and substance abuse, for 6,1% and 4,1% of all cases. Table 1 shows the characteristics of the 333 patients included in the study.
The univariate and multivariate analyses of the baseline factors associated with satisfactory ART response are presented in Table 2. In the unadjusted analysis, we identified several baseline predictive factors of ART response. Patients of older age at diagnosis, with active or any previous opportunistic disease, aids, low nadir CD4, history of aids or non-aids malignancies were more likely to be ART non-responders. On the other hand, long duration of infection, ART or viral suppression, and dyslipidemia were associated with satisfactory response. We found no association with gender, current age, years of education, income, route of transmission, use of tobacco, alcohol or psychoactive substances, type of ART, hepatitis coinfection, diabetes, hypertension, bone diseases, or elevated creatine.
In the multivariate analysis, only high nadir CD4, long duration of viral suppression and absence of malignancies in general (but not aids malignancies) remained as stronger predictors of ART response. The association between time since HIV diagnosis and ART response though weakened, remained statistically significant.
We found a very high rate of satisfactory response to ART in this group of PWH older than 50 years who predominantly entered care in their forties at a very advanced stage of HIV infection and have been on ART for over 15 years. While 91% of them have achieved sustained viral suppression, levels of CD4 cells known to be associated with reduced risk of opportunistic diseases (14) and normal life expectancy (15) have been attained by 85,7% of patients. Over 80% of them have reached both favorable virological and immunological outcomes and 97% were free of active aids-related diseases. On the other hand, as in other studies (16), at a median age of 56 years, non-aids conditions were extremely common: 90% presented at least one comorbidity, with a median of two comorbidities each.
Although initially we identified several potential predictors of ART response in this population, most of the associations disappeared after we adjusted for markers of advanced disease, such as presence of clinical aids, active opportunistic disease, low nadir CD4, and history of malignancies.
In contrast to others (10-13, 17), we didn’t find older age to predict worse ART response. In our study, this association vanished after adjustment for confounding factors. Because the rates of late presenters among PWH older than 50 are consistently higher than among younger ages (6, 18), failure to adjust for markers of advanced disease is likely to produce similar associations.
In the multivariate analysis only nadir CD4, duration of viral suppression and absence of malignancies persisted as strong predictors of ART response.
Low nadir CD4 is an acknowledged predictor of worse virological and immunological response to ART, as well as of clinical outcomes and mortality (16, 19). Moreover, CD4/CD8 cells ratio, an independent predictor of all-cause mortality, doesn’t normalize if ART is initiated at CD4 counts <200 cells/mm3 (20). We found a 10% increase in the likelihood of response for each 10 cell-increase in nadir CD4 in our patients.
The chance of response was increased by 15% for each year of continuous viral suppression. Sustained viral suppression is a result of good adherence to ART and engagement in-care, both of which are associated with increased CD4 counts and reduced
mortality (21). Interestingly, CD4 counts were shown to increase steadily up to 15 years after starting ART in the ART Cohort Collaboration (20).
The absence of previous malignancy was associated with 14% higher chance of ART response. Of note, 59% of malignancies were non-aids-related cancers (NARC) and were diagnosed after HIV diagnosis and suppression. When separately analyzed, aids-related cancers (ARC), as well as aids-aids-related infections, showed no association with ART response in our patients. This finding is in line with the diminished incidence of ARC and stable, or even increased, incidence of NARC after the advent of potent ART (22). The relations between malignancy occurrence and worse art response are certainly complex and multifaceted. HIV immunodeficiency increases susceptibility to cancers, which in turn, along with its treatment, cause immune suppression. Our data point to two relevant aspects. Firstly, a partial immune recovery seems sufficient to impede new aids-related diseases (infections and ARC), but not NARC. Secondly, T cell exhaustion secondary to cancer and its treatment could hamper immunological response to ART (23).
In conclusion, we found a high rate of satisfactory long-term ART response in PWH over 50y who started therapy with advanced disease. The chance of ART response was strongly predicted by nadir CD4, duration of viral suppression and occurrence of malignancy. In the era of potent ART, early HIV diagnosis and ART initiation, along with high patient engagement in-care are critical to warrant full immune recovery. The aging HIV population remains highly vulnerable to non-aids malignancies and its effects on response to ART. Proper cancer screening guidelines addressing specificities of this population might be needed.
References
1. Teeraananchai S. , Kerr S. , Amin J. , Ruxrungtham K. and Law M. Life expectancy of HIV-positive people after starting combination antiretroviral therapy: a meta-analysis. HIV Med, 2017, 18: 256-266. doi:10.1111/hiv.12421
2. Centers for Disease Control and Prevention. National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention (2017), HIV Among People Aged 50 and Older. Available at: https://www.cdc.gov/hiv/pdf/group/age/olderamericans/cdc-hiv-older-americans.pdf (accessed 24 June 2018).
3. Brasil. Ministério da Saúde. Boletim Epidemiológico HIV/Aids 2017. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Infecções Sexualmente Transmissíveis, Aids e Hepatites Virais. Brasília, 2017. At: http://aids.gov.br/
4. Tavoschi L, Gomes Dias J, Pharris A, EU/EEA HIV Surveillance Network. New HIV diagnoses among adults aged 50 years or older in 31 European countries, 2004–15: an analysis of surveillance data. The Lancet HIV, 2017, 4 (11): e514 - e521.
5. Deeks SG. HIV Infection, Inflammation, Immunosenescence, and Aging. Annu Rev Med, 2011, 62:141–55.
6. Althoff KN, Gebo KA, Gange SJ, Klein MB, Brooks JT, Hogg RS, et al. CD4 count at presentation for HIV care in the United States and Canada: are those over 50 years more likely to have a delayed presentation? AIDS Res Ther. 2010;7:45.
7. Horberg MA, Hurley LB, Klein DB, Towner WJ, Kadlecik P, Antoniskis D, et al. The HIV Care Cascade Measured Over Time and by Age, Sex, and Race in a Large National Integrated Care System. AIDS Patient Care STDs. 2015 Nov;29(11):582–90.
8. Collaborative Group on AIDS Incubation and HIV Survival, including the CASCADE EU Concerted Action. Time from HIV-1 seroconversion to AIDS and death before widespread use of highly-active antiretroviral therapy: a collaborative re-analysis. The Lancet 2000, Volume 355 , Issue 9210: 1131 – 1137.
9. Edwards JK, Cole SR, Westreich D, Mugavero MJ, Eron JJ, Moore RD, et al. Age at Entry Into Care, Timing of Antiretroviral Therapy Initiation, and 10-Year Mortality Among HIV-Seropositive Adults in the United States. Clin Infect Dis 2015, 61(7):1189– 95.
10. Grabar S, Kousignian I, Sobel A, Le BP, Gasnault J, Enel P, et al: Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.
11. Silverberg MJ, Leyden W, Horberg MA, DeLorenze GN, Klein D, Quesenberry CP Jr: Older age and the response to and tolerability of antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2007, 167:684-691.
12. Cuzin L, Delpierre C, Gerard S, Massip P, Marchou B: Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection aged >50 years. Clin Infect Dis 2007, 45:654-657.
13. Collaboration of Observational HIV Epidemiologic Research Europe (COHERE) Study Group: Response to combination antiretroviral therapy: variation by age. AIDS 2008, 22:1463-1473.
14. Low A, Gavriilidis G, Larke N, B-Lajoie MR, Drouin O, Stover J, Muhe L, Easterbrook P. Incidence of Opportunistic Infections and the Impact of Antiretroviral Therapy Am, ong HIV-Infected Adults in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2016; (12) 62: 1595–1603
15. May M, Gompels M, Delpech V, Porter K, Orkin C, Kegg S, et al., UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study. Impact on life expectancy of HIV-1 positive individuals of CD4R cell count and viral load response to antiretroviral therapy. AIDS 2014; 28:1193–1202.
16. Schouten J, Wit FW, Stolte IG, Kootstra NA, van der Valk M, Geerlings SE, Prins M, Reiss P; AGEhIV Cohort Study Group. Cross-sectional comparison of the prevalence of age-associated comorbidities and their risk factors between HIV-infected and uninfected individuals: the AGEhIV cohort study. Clin Infect Dis. 2014 Dec 15;59(12):1787-97. 17. Mortality and treatment response amongst HIV-infected patients 50 years and older
accessing antiretroviral services in South Africa Dawood H , Hassan-Moosa R, Zuma NY and Naidoo K. BMC Infectious Diseases (2018) 18:168.
18. Ministério da Saúde, 2017. Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. Clinical Monitoring Report of HIV.
19. Palella FJJ, Armon C, Chmiel JS, et al. CD4 cell count at initiation of ART, long-term likelihood of achieving CD4 >750 cells/mm3 and mortality risk. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2016;71(9):2654-2662.
20. Hughes RA, May MT, Tilling K, Taylor N, Wittkop L, Reiss P, Gill J, Schommers P, Costagliola D, Guest JL, Lima VD, Arminio Monforte AA, Smith C, Cavassini M, Saag M, Castilho JL, Sterne JAC. Long terms trends in CD4: CD8+ ratio+: CD8+ ratio cell counts, CD8: CD8+ ratio+: CD8+ ratio cell counts, and the CD4: CD8+ ratio+: CD8+ ratio : CD8+ ratio. AIDS 2018. 32(10):1361–1367.
21. Sabina CA, Howarth A, Jose S, Hill T, Apeac V, Morris S, Burns F, on behalf of the UK CHIC Study Group and the REACH Study Group Association between engagement in-care and mortality in HIV-positive persons. AIDS 2017, 31:653–660.
22. Shiels MS, Althoff KN, Pfeiffer RM, Achenbach CJ, Abraham AG, Castilho J, et al. HIV Infection, Immunosuppression, and Age at Diagnosis of Non-AIDS-Defining Cancers. Clin Infect Dis. 2017 Feb 15;64(4):468-475.
23. Wang JC, Xu Y, Huang ZM, Lu XJ. T cell exhaustion in cancer: Mechanisms and clinical implications. J Cell Biochem. 2018;119:4279–4286.
Table 1. Sociodemographic, Clinical, and HIV Infection Related Characteristics (N=333 Patients)
Variable Finding Missing data
Sociodemographic
Men, n (%) 210 (63,4) 2
Current age, years, median (IQR) 56 (51-63) 0
Age at HIV diagnosis, years, median (IQR) 42 (37-49) 14
Formal education, years, median (IQR) 8 (4-11) 23
HIV-infection Related
MSM mode of transmission, n (%) 45 (23,1) 21
IDU mode of transmission, n (%) 18 (5,8) 21
Time since HIV diagnosis, years (IQR) 16 (10-20) 6
Time until ART initiation, months (IQR) 3 (0-15) 43
Total ART duration, years (IQR) 15 (6-19) 42
Duration of virologic suppression, years (IQR)
9 (3-14) 50
CD4 nadir, cells/mm³, median (IQR) 138 (51-253) 31
First available viral load, c/mL, median (IQR)
19,000 (1,900-112,347) 20
Current CD4 count, cells/mm³, median (IQR)
661 (442-882) 11
Current viral load < 200 c/mL, n (%) 281 (91,2) 25
AIDS diagnosis (n/%) 239 (72 ,4) 3
Satisfactory ART response, n (%)
(CD4>350 cells/mm3 and viral load <200 c/mL)
Previous opportunistic disease*, n (%) 140 (42,6) 4
Active opportunistic disease, n (%) 11 (3,3) 4
Comorbidities and Related Factors Tobacco use, n (%)
(documented in the last 6 months)
73 (22,3) 5
Problematic alcohol use, n (%) (documented in the last 6 months)
20 (6,1) 5
Psychoactive substance use, n (%) (documented in the last 6 months)
13 (4,1) 15 History of syphilis, n (%) 57 (17,5) 8 History of malignancies#, n (%) 22 (6,8) 9 HbSAg positive n (%) 16 (4,9) 4 HCVAb positive, n (%) 49 (14,9) 4 Hypertension, n (%)
(documented diagnosis or treatment)
121 (36,4) 1
Diabetes, n (%)
(documented diagnosis or treatment)
57 (17,3) 4
Dyslipidemia, n (%)
(documented diagnosis or treatment)
135 (40,9) 3
Psychiatric disturbance, n (%) (documented diagnosis or treatment)
54 (17,3) 21
Osteoporosis/Osteopenia, n (%) (documented diagnosis or treatment)
63 (20,1) 20
Elevated creatine, n (%)
(confirmed and documented in the last 6 months)
22 (7,2) 26
Hypothyroidism, n (%)
(documented diagnosis or treatment)
Number of active comorbidities, median (IQR)
2 (1-4) 0
*Tuberculosis (44), Pneumocystis jirovecii pneumonia (38), toxoplasmosis of brain (31), esophageal candidiasis (19), central nervous system cryptococcosis (8), non-Hodgkin lymphoma (7), chronic intestinal isosporiasis (7), cytomegalovirus disease (6), recurrent pneumonia (6), Kaposi sarcoma (5), Salmonella septicemia (5)disseminated Mycobacterium avium complex or Mycobacterium, other species (4), invasive cervical cancer (3), disseminated histoplasmosis (3), HIV wasting syndrome (3), HIV encephalopathy (2), progressive multifocal leukoencephalopathy (1)
Table 2. Predictors of ART Response Variable Univariate Analysis Multivariate Analysis OR (p) 95%IC ORaj (p) 95%IC Age at diagnosis n (%) <50 y 190 (84,1) 0,43 (0,009) (0,23-0,81) - - ≥50 y 45 (69,2) Previous opportunistic disease n (%) no 145 (85,3) 0,48 (0,013) (0,27-086) - - yes 95 (73,6) Active opportunistic disease n (%) no 239 (82,1) 0,06 (0,001) (0,01-0,31) - - yes 2 (22,2) AIDS, n (%) no 73 (92,4) 0,26 (0,003) (0,11-0,63) - - yes 168 (76) Dyslipidemia n (%) no 131 (74,9) 2,62 (0,004) (1,36-5,02) - - yes 109 (88,6) History of malignancy n (%) no 226 (82,5) 0,32 (0,018) (0,12-0,82) 0,14 (0,002) (0,041-0,492 yes 12 (60) Time since HIV diagnosis in
years median (IQR) 17(12-21) 1,07 (0,001) (1,03-1,12) 1,07 (0,03) (1,005-1,147) Total ART duration in years
median (IQR) 15 (8-19)
1,078 (0,001)
(1,03-1,12) - -
Duration of viral suppression in years median (IQR) 10 (5-14) 1,14 (<0,001) (1,06-1,22) 1,151 (0,003) (1,049-1,263) First CD4, cells/mm3 median (IQR) 214 (99-366) 1,01 (0,009) (1,001-1,004) - - Nadir CD4, cells/mm3 median (IQR) 168,5 (58-260) 1,01 (<0,001) (1,002-1,008) 1,01 (<0,001) (1,004-1,016) OR: estimated odds ratio after univariate logistic regression analysis
ORaj: estimated adjusted odds ratio after multivariate logistic regression analysis
DISCUSSÃO População estudada
Do total de 2.600 PVH em acompanhamento no HC-UNICAMP em 2016, identificamos 729 (28%) com 50 anos ou mais. Em nosso estudo conseguimos avaliar 333 pacientes consecutivos com mais de 50 anos que compareceram a pelo menos uma consulta de rotina nos ambulatórios de HIV/Aids do HC-UNICAMP no período de aproximadamente seis meses, o que representa 46% da população estimada de PVH nesta faixa etária acompanhadas no serviço.
A idade mediana da nossa população foi 56 anos, sendo mais que 60 em 37% dos avaliados, e apenas em três indivíduos mais que 80 anos. No Brasil, dentre todos casos de infecção pelo HIV detectados entre 2007 e 2017, apenas 11% tinha mais que 50 anos e 3%, mais que 60 no momento do diagnóstico. Do total de casos de aids notificados no País até junho de 2017, somente 13% tinha 50 anos ou mais no diagnóstico, e apenas 3,5%, mais que 60 anos35. À semelhança do que vem sendo documentado em serviços da América do Norte e Europa11,36,37, embora no Brasil mais de 50% dos diagnósticos encontrem-se na faixa de 20 a 34 anos12, observamos em nosso estudo uma grande proporção de idosos entre as PVH acompanhadas no serviço. O envelhecimento das PVH decorre principalmente do tratamento antirretroviral eficaz e da consequente queda da mortalidade, mas também do aumento de diagnósticos em faixas etárias mais avançadas em relação ao que ocorria no início da epidemia. Na população estudada, 76% “envelheceu” com HIV, enquanto 24% adquiriu a infecção após os 50 anos. Nesta população, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 42 anos e o tempo mediano decorrido desde o diagnóstico foi de 16 anos.
A razão de sexos no grupo estudado foi de 1,7 homens para 1 mulher, a mesma dentre os maiores que 50 anos diagnosticados no Brasil desde 2014 e muito inferior à de 3,3 encontrada no grupo de 20 a 29 anos em 201612. De fato, nas faixas etárias mais avançadas, o aumento na taxa de detecção observado nos últimos anos no Brasil foi similar em ambos os sexos. Já o forte aumento da taxa de detecção observado entre os jovens atingiu particularmente homens que fazem sexo com homens (HSH).
A população incluída na pesquisa apresentou baixo nível de escolaridade, com 47% relatando sete anos ou menos de escola formal. Apenas 22% dos casos haviam completado o ensino médio ou mais, valor muito inferior quando comparado aos 48% do global das notificações de HIV no Brasil entre 2007 e 2017. Este dado provavelmente reflete a maior precariedade da educação no País no período da infância e juventude do grupo incluído no estudo. Sabemos que baixa escolaridade está associada à desfechos
negativos de saúde na população geral38. Poucos anos de educação formal pode ser uma
condição particularmente danosa no caso de PVH idosas, pois nesta população, infecção pelo HIV, baixa escolaridade e idade avançada foram identificados como fatores independentes preditivos de transtornos cognitivos39.
Infecção pelo HIV
De modo similar aos dados nacionais, no nosso grupo de pacientes o modo predominante de transmissão do HIV foi sexual, porém observamos algumas diferenças entre o nosso grupo e os casos notificados no País entre 2007 e 2017. Enquanto no Brasil do total de homens notificados, 59% ocorreu em homens que fazem sexo com HSH35, neste estudo estes somaram apenas 23% dos homens no grupo estudado. Para a maioria dos homens (59,5%) e das mulheres (91%), o modo de transmissão provável havia sido relações heterossexuais. A menor frequência de HSH no grupo estudado pode ser atribuída a dois fatores comportamentais relacionados a diferenças geracionais. Por um lado, pessoas mais velhas podem ter mais dificuldade em admitir comportamento homossexual e podem ter omitido tal tipo de exposição potencial ao HIV. Por outro, ainda que sexualmente ativo, o idoso pode não se perceber como vulnerável a infecções sexualmente transmissíveis (IST) ou ainda, mesmo reconhecendo, pode apresentar dificuldades em adotar medidas preventivas, como o uso de preservativo40. A transmissão
atribuída ao uso de droga injetável foi incomum (5,9% dos pacientes), tendo sido reportada por apenas uma das 115 mulheres, porém superior ao valor de 2% do total nacional até 201735. Quarenta e um porcento dos nossos pacientes foram diagnosticados com HIV até a década de 90, período em que o uso de “crack” inalado ainda não havia sido substituído completamente o uso de cocaína injetável. Ainda que grande parte dos diagnosticados naquele período tenha evoluído para óbito, os sobreviventes dessa época representam perto da metade das pessoas com mais de 50 anos acompanhadas no HC-UNICAMP.
O grupo de pacientes do estudo foi diagnosticado predominantemente na fase tardia da infecção. Em mais de 72%, o diagnóstico de aids estava presente, seja por contagem de CD4 baixa - a mediana do nadir de CD4 foi 138 cel/mm3 - seja pela ocorrência de doença oportunista, documentada em 43% dos casos. A mediana de CD4 inicial foi de 214 céls/mm³, porém é importante notar que uma parte significativa dos
pacientes foi diagnosticada antes da disponibilidade ampla da contagem de CD4. Para esses, o primeiro exame ocorreu já sob efeito do tratamento antirretroviral e valores encontrados já refletiam alguma resposta imunológica. Isto é, a mediana de 214 cel/mm3,
mesmo baixa, provavelmente superestima o valor real no diagnóstico.
Diagnóstico tardio, definido por CD4 inicial menor que 200 céls/mm³ ou doença definidora de aids, foi mais frequente em pacientes mais velhos que em jovens em vários estudos. O grupo de Cuzin18, em consonância com outro estudo prévio17, encontrou uma mediana de CD4 inicial de 189 cel/mm³ em pacientes acima de 50 anos na França. Também nos Estados Unidos da América e no Canadá, pacientes nesta faixa etária apresentam consistentemente diagnóstico mais tardio, quando comparados a grupos mais jovens20. O mesmo se repete também em países de recursos limitados. Dawood e colaboradores encontrou para seu grupo de pacientes acima de 50 anos na África do Sul uma mediana de CD4 inicial de 142 cél/mm³ 8. No Brasil, no ano de 2017, enquanto apenas 11% dos jovens de 18 a 24 anos foi diagnosticado tardiamente, com CD4 menor que 200 cel/mm3, o mesmo ocorreu em 40% dos indivíduos com mais de 50 anos no momento do diagnóstico35. Do mesmo modo que nos dados globais da epidemia brasileira12, a taxa de diagnóstico tardio não foi diferente quando analisada por sexo em nosso estudo.
A principal hipótese para explicar o diagnóstico mais tardio em pessoas mais velhas é a baixa frequência de testagem diagnóstica nessa população. No estudo de Ellis e colaboradores, pacientes acima de 65 anos tiveram menos chance de serem testados para HIV que pacientes mais jovens21. A falta da percepção da vulnerabilidade de idosos
para IST pela equipe de saúde21 e pelos próprios idosos40,41 certamente contribui para que
o teste não seja oferecido aos mais velhos. A baixa percepção de risco, entretanto, convive com alta exposição ao risco: Cooperman, ao avaliar o comportamento sexual em homens de 49 a 80 anos, encontrou que 75% era sexualmente ativo, sendo que 25% deles tinha mais de uma parceria sexual. Neste mesmo grupo, apenas 18% dos indivíduos HIV-negativos fazia uso de preservativos, em contraste com uma taxa maior (58%), mas ainda assim preocupantemente baixa, entre os HIV-positivos41.
A demora mediana para início de TARV no nosso grupo de PVH com mais de 50 anos foi de três meses, com grande variação, a depender do período do diagnóstico. Indivíduos diagnosticados até 1989 demoraram 50 meses (mediana) para iniciar o tratamento, aqueles diagnosticados entre 1990 e 1994, 42 meses. Uma drástica redução do tempo para o início da TARV para 3 meses aconteceu a partir de 1995, para atingir 2 meses após 2010. Estas mudanças refletem mais a disponibilidade de tratamento eficaz a partir de 1995 que as oscilações nas diretrizes para início de tratamento ocorridas durante as três décadas de TARV. Ainda que, de fato, entre 1997 e 2013 as diretrizes tenham oscilado em adotar limiares de CD4 de 500, 200, 350 e novamente 500 para desencadear o início de tratamento, para pacientes tardiamente diagnosticados como os do nosso estudo, o tratamento sempre esteve recomendado a partir do diagnóstico.
O tipo de tratamento utilizado variou amplamente no grupo, de acordo com a disponibilidade de ARV no momento do início. Quarenta e quatro porcento dos pacientes nunca havia sido exposta a medicamentos da classe dos inibidores de protease e mantinha um esquema típico de início de tratamento, baseado em efavirenz ou dolutegravir.
A mediana de tempo total de tratamento foi de 15 anos; 75% dos pacientes tendo usado de 6 a 19 anos de TARV. A maioria dos pacientes (91%) mantinha supressão viral, com PCR-RNA quantitativo inferior a 200 cóp/mL e havia apresentado resposta imunológica, com CD4 superior a 350 cél/mL em 86% e superior a 500 em 65% dos casos. A mediana da mais recente contagem de CD4 foi de 661 cél/mL. Definimos “resposta satisfatória” ao tratamento como a combinação de carga viral menor que 200 cóp/mL e CD4 superior a 350 cél/mm3 porque ambas as condições foram associadas em
outros estudos com desfechos clínicos positivos, com menor risco de doença oportunista42
e morte e maior expectativa de vida4,5. Usando esta definição verificamos que 80% das PVH com mais de 50 anos em acompanhamento no ambulatório apresentava resposta satisfatória à TARV.
O desenho deste estudo pressupõe a inclusão somente de PVH estáveis clinicamente em acompanhamento e com boa adesão ao tratamento e ao seguimento no ambulatório de HIV/Aids da UNICAMP, já que apenas pacientes que compareceram para uma visita de rotina foram incluídos. De fato, apenas 3% dos avaliados estavam em tratamento de alguma doença ativa na visita mais recente, sendo tuberculose ou alguma neoplasia as mais frequentes. Pacientes diagnosticados no passado que evoluíram para óbito ou foram transferidos, e pacientes com má adesão ou que faltaram à consulta
agendada não foram avaliados, o que produziu um forte viés de boa evolução e sobrevida na população estudada. Sendo assim, este estudo não permite estimar a taxa de resposta ao tratamento e a mortalidade nos pacientes que iniciam tratamento no HC – UNICAMP e, menos ainda, estudar o efeito da idade sobre tais taxas. Por outro lado, observamos que dentre os sobreviventes que atingiram os 50 anos de idade e estão em tratamento por longo tempo, há um subgrupo (20%) que não atingiu resposta satisfatória. Exploramos então fatores preditores de resposta satisfatória no grupo estudado.
Em uma análise inicial separamos os pacientes em dois grupos: aqueles diagnosticados com HIV antes dos 50 anos (os que envelheceram com HIV) e aqueles diagnosticados após os 50 anos (os diagnosticados “mais velhos”), mas não encontramos diferença na chance de resposta satisfatória entre esses dois grupos. Como o tamanho da amostra é relativamente pequeno, a análise estatística para detectar diferenças pequenas entre as duas subpopulações fica prejudicada.
Exploramos então o papel de diversas variáveis sobre a resposta ao tratamento. Após análise univariada, identificamos vários potenciais preditores de ausência de resposta satisfatória em nossa população: idade no diagnóstico maior que 50, diagnóstico de aids, doença oportunista prévia e ativa, baixo nadir de CD4, dislipidemia, história de neoplasia, tempo longo de doença, tratamento e supressão viral. Entretanto, a maioria das associações desapareceu na análise multivariada, controlada para marcadores de doença avançada, como presença de aids, doença oportunista e neoplasia e CD4 baixo. Após os ajustes para tais fatores confundidores, permaneceram como fatores preditivos independentes de resposta satisfatória a TARV apenas nadir de CD4, história de neoplasia e duração da supressão viral sustentada.
Em contraste com outros pesquisadores, não encontramos idade avançada como preditor de pior resposta ao tratamento7,8,18,25,26. Considerando que quanto mais velha a população, mais frequente é o diagnóstico tardio, a falha em ajustar para marcadores de doença avançada tende a produzir associações entre idade avançada e desfechos negativos, o que não ocorreu em nosso estudo.
Fatores Preditivos de Resposta Satisfatória Nadir de CD4
A contagem de CD4 baixa é o principal marcador de doença avançada. Contagens iniciais inferiores a 200 cél/mL definem diagnóstico tardio da infecção pelo HIV, situação associada a desfechos clínicos negativos e mortalidade em vários estudos observacionais5,14,15 e pior resposta a tratamento em estudos observacionais e clínicos randomizados17, 18, 42, 43,44,45. Por outro lado, a resposta à TARV, definida como supressão viral e recuperação imune, resulta em queda de morbidade e mortalidade, e aumento da expectativa de vida5.
O valor de CD4 mais baixo apresentado por PVHA (nadir de CD4) é um forte fator preditivo de supressão viral e de recuperação imunológica24,46,47 em resposta à TARV. Entretanto, mesmo em indivíduos sob tratamento que atingem e mantém supressão viral máxima e restituição imune, ou seja, mantém carga viral indetectável e valores elevados de CD4, o nadir de CD4 continua sendo um fator preditivo independente de progressão de doença47, comorbidades48,49 e mortalidade50. O impacto do diagnóstico tardio da infecção pelo HIV sobre o prognóstico foi claramente observado no estudo sobre mortalidade da coorte UK CHIC4. Naquele modelo, comparados com à população geral britânica, indivíduos com CD4 inicial menor que 200 cél/mm³ perdiam dez anos na expectativa de vida aos 20 anos, enquanto indivíduos comparáveis quanto a gênero, idade e tempo tratamento que iniciaram TARV com CD4 de 350 cel/mL ou mais apresentaram expectativa de vida similar à da população geral.
Em adição a todas essas evidências sobre o valor preditivo do nadir de CD4 para desfechos desfavoráveis em longo prazo, pesquisas recentes demonstraram que, independente de outros fatores, em pacientes sob tratamento estáveis do ponto de vista clínico, virológico e imunológico, o nadir de CD4 prevê o tamanho do reservatório viral51.
Este, por sua vez, é um fator preditivo de rebote viral após um tempo prolongado de controle da replicação, especialmente após interrupção da TARV ou migração para esquemas ARV sub-ótimos52.
Em consonância com este corpo de evidências, no nosso estudo, mesmo após controle para CD4 atual, supressão viral, tempo de supressão viral e outros fatores confundidores, o valor nadir de CD4 permaneceu como forte fator preditor de resposta satisfatória à TARV. Nós encontramos um aumento de 10% na chance de resposta satisfatória à TARV para cada aumento de 10 células no valor nadir de CD4.
Tempo de doença diagnosticada
Encontramos a variável “tempo de doença diagnosticada” como outro fator associado a resposta satisfatória. Cada ano de doença diagnosticada aumentou em 7% a chance de resposta a TARV.
O tempo de doença diagnosticada se relaciona ao tempo de terapia eficaz. Quanto mais tempo de terapia eficaz, maior é a sobrevida e, portanto, maior é o tempo de doença diagnosticada.
Outros estudos mostram que, passado o momento inicial mais grave, de diagnóstico tardio com doença avançada, com o tempo esses pacientes apresentam recuperação imunológica, que é progressivo. Hughes et al publicou em 2018 uma análise de uma coorte de PVH de 15 anos de tratamento. Eles observaram que o valor de CD4 nos diferentes grupos não estagnava, que havia aumento de seu valor no decorrer dos anos53.
Tempo de supressão viral
Encontramos um aumento em 15% na chance de resposta satisfatória à TARV para cada ano de supressão viral mantida. A associação se manteve forte, mesmo após ajustes para nadir de CD4 e outros confundidores. A supressão viral sustentada é um reflexo da boa adesão à TARV, que está diretamente relacionada ao aumento de valores de CD4 e à redução da mortalidade54.
Em uma grande coorte na África do Sul seguida por mais de 5 anos, o grupo de Fatti46 encontrou que indivíduos com idade superior há 55 anos apresentaram maiores
taxas de supressão viral, associadas a menores taxas de perda de seguimento e de troca de esquema terapêutico para segunda linha, achados interpretados como resultantes de melhor adesão ao tratamento no grupo dos pacientes mais velhos46.
No Brasil, indicadores da Cascata de Cuidado em HIV/Aids35 mostraram que a taxa de vinculação ao serviço cresce com o aumento da idade, de modo que as maiores proporções são encontradas entre os indivíduos com 50 anos e mais. Além disso, em 2016, entre as 193 mil PVH vinculadas com 50 anos e mais, 90% estavam retidas, 76% em uso de TARV e 72% em supressão viral, considerando-se o corte de 200 cóp/mL, taxas favoráveis quando comparadas àquelas de faixas etárias mais jovens35.
O impacto do engajamento ao cuidado (“engagement-in-care”) sobre os desfechos clínicos em longo prazo foi demonstrado por Sabin e colaboradores54. Após observação
de 8.730 indivíduos por um tempo mediano de 5,5 anos, os pesquisadores demonstraram que o padrão de engajamento ao cuidado foi preditor de mortalidade subsequente tanto antes como depois do início da TARV54. Este achado indica que os pacientes que sobrevivem à fase inicial de tratamento e se mantém aderentes à TARV, ainda que diagnosticados tardiamente, acabam por atingir resposta satisfatória, desde que decorrido um tempo suficientemente longo de supressão viral.
Neoplasias
No presente estudo, embora histórico de infecções oportunistas e/ou neoplasias definidoras de aids não tenham sido preditores de má resposta ao tratamento, encontramos uma chance de resposta satisfatória à TARV 86% menor nos indivíduos que apresentavam histórico de qualquer neoplasia. É importante notar que 13 dos 22 casos de neoplasias documentadas eram neoplasias não-aids (neoplasias NAIDS). Além disso, em contraste com os casos de neoplasias definidoras de aids (neoplasias AIDS) - sarcoma de Kaposi e linfoma não-Hodgkin, as neoplasias NAIDS ocorreram anos após o início da TARV, na vigência de supressão viral e após resposta imune. As neoplasias associadas a aids haviam sido diagnosticadas concomitantemente ou logo após o diagnóstico da infecção pelo HIV.
A associação entre infecção pelo HIV e câncer é conhecida desde o início da epidemia55. Sarcoma de Kaposi e linfoma não-Hodgkin foram as primeiras neoplasias
incluídas na classificação de aids pelo Centro de Controle de Doenças norte-americano (CDC) como neoplasias definidoras de aids, com base na alta incidência observada entre portadores de HIV em imunodeficiênciav56. Em 1993, câncer de colo uterino foi adicionado à lista de neoplasias AIDS57. O início da TARV eficaz a partir de 1996 levou a um rápido declínio na incidência de neoplasias definidoras de aids, principalmente sarcoma de Kaposi e linfoma não-Hodgkin58. Tal diminuição, no entanto, foi acompanhada por um aumento na incidência de outras neoplasias, de tal magnitude que, atualmente, um terço das mortes em PVH está relacionada a câncer59,60.
Embora o aumento do risco de neoplasias NAIDS possa ser atribuído ao aumento da longevidade e envelhecimento dessa população, há evidências de que PVH apresentem
