Citomegalovirus i ateroskleroza

(1)

Popovi} P, et al. Vojnosanit Pregl 2002; 59(1): 59Þ65.

Citomegalovirus i ateroskleroza

Kap. mr sc. med.

Petar Popovi}

*, mr sc. med.

Biqana

Dra{kovi}--Pavlovi}

*, major mr sc. med.

Dragan Din~i}

ü

_,

kap. dr

Slobodan Obradovi}

ü

Vojnomedicinska akademija, *Institut za medicinska istra`ivawa, ü_{Klinika za urgentnu medicinu, Beograd}

K lj u ~ n e r e ~ i : infekcija, cytomegalovirus; arterioskleroza; kardiovaskularne bolesti; slobodni radikali.

K e y w o r d s : cytomegalovirus infections; arteriosclerosis; cardiovascular diseases; free radicals.

Ateroskleroza, koja moè biti osnova za nastanak te{kih klini~kih stawa, kao {to su ishemijske bole-sti i hemoragije u vitalnim organima, vode}i je uzrok smrti u savremenom svetu. Usled toga pa`wa mnogih la-boratorija i velikog broja istraìva~a usmerena je na izu~avawe biologije i fiziologije pojedinih popula-cija }elija, odnosno zida krvnog suda kao celine, kao i na rasvetqavawe uzroka nastanka i patogeneznih meha-nizama samog ateroskleroznog procesa. Me|utim, kon-takt zida krvnog suda sa velikim brojem razli~itih mo-lekula i }elija koji su sastavni deo krvi u mnogome ote-àva jasno sagledavawe uzro~no−posledi~nih veza u na-stanku i razvoju aterosklerozne bolesti. Usled toga at-eroskleroza se danas smatra bole{}u multifaktorske etiologije, dok su patogenezni mehanizmi wenog razvo-ja komplikovani i jo{ uvek nedovoqno razrazvo-ja{weni (1, 2). Prihva}eno je, me|utim, da se ateroskleroza razvija usled prisustva inflamacije u zidu krvnog suda koja je posledica hroni~ne iritacije, bez obzira na vrstu sti-mulusa koji do iritacije dovodi (3).

Kod velikog broja obolelih nastanak i razvoj at-erosklerzne bolesti ne mo`e se objasniti prisustvom tradicionalnih faktora rizika (pu{ewe, dislipide-mija, hipertenzija, {e}erna bolest) (4). Novije epide-miolo{ke, patolo{ke i klini~ke studije ukazuju na zna~ajnu ulogu pojedinih mikroorganizama, koji svo-jim prisustvom mogu da stimuli{u lokalni i/ili si-stemski inflamatorni odgovor i na taj na~in dopri-nesu progresiji inflamatornog procesa u zidu krvnog

suda i nastanku razvijene aterosklerozne lezije. Pre-ma podaciPre-ma u savremenoj literaturi povezanost sa razvojem aterosklerozne bolesti pokazana je za vi{e bakterija i virusa, me|u kojima se isti~u oni mikro-organizmi ~ije prisustvo, po pravilu, karakteri{e dugotrajna infekcija supklini~kog toka (4−6).

U ovom radu dat je pregled savremenih saznawa koja se odnose na zna~aj virusnih infekcija u nastan-ku i razvoju ateroskleroze. Najve}i deo rada posve}en je ulozi citomegalovirusne infekcije, ali su navede-ni i drugi virusi za koje u literaturi postoje podaci o povezanosti sa nastankom pojedinih kardiovasku-larnih bolesti.

(2)

le-zije, koje su dodatno bile razvijenije kod ìvotiwa na dijeti bogatoj holesterolom. Histopatolo{ki le-zije su bile istovetne uznapredovalim aterosklero-znim plakovima na humanim arterijama, a sa~iwavali su ih fibrozna kapa i ateromatozno jezgro. Kasnije je pokazano da se sami antigeni virusa nalaze u delovi-ma krvnih sudova koji su zahva}eni ateroskleroznim lezijama, kao i da se razvoj ateroskleroze, u navedenom modelu, moè spre~iti prethodnom imunizacijom eks-perimentalnih ìvotiwa (7). Pored toga, ispituju}i mahanizme proateroskleroznog delovawa virusa poka-zano je da u kulturi }elije glatkih mi{i}a infici-rane herpes virusom, izaziva~em Marekove bolesti ili Herpes simplex virusom (HSV), poja~ano akumuli{u holesterol i estre holesterola (8). Ubrzo zatim je po-kazano da i humane }elije glatkih mi{i}a inficira-ne HSV poja~ano akumuli{u estre holesterola (9), {to je, kako je nedavno utvr|eno, posledica virusom posre-dovane inaktivacije enzima odgovornih za wihovu razgradwu (10). Pored toga, trombociti i granuloci-ti lak{e adheri{u za inficirane endotelne }elije (4), dok sam HSV moè da aktivi{e i koagulacionu ka-skadu (11), ~ime se olak{ava nastanak tromboze, odno-sno tzv. komplikovane aterosklerotske lezije.

Serolo{ka ispitivawa, me|utim, nisu pokazala zna~ajnu povezanost infekcije razli~itim tipovima HSV i prisustva ateroskleroze kod qudi, mada su hi-sto−patolo{ke studije pokazale prisustvo HSV1 i HSV2 virusa u odre|enom, ne velikom procentu ispi-tivanih obolelih krvnih sudova (12). Tako je, na pri-mer, u jednoj studiji, imunohistohemijskim ispitiva-wem pokazano prisustvo HSV1 u 10% aterosklerozno izmewenih karotidnih arterija (13). Na eksperiment-nom modelu razvoja ateroskleroze na kuni}u nedavno je pokazan ubrzani razvoj lezije ukoliko postoji in-fekcija HSV4 (14).

Sli~no drugim herpes virusima infekcija cito-megalovirusom(CMV) je vrlo ~esta u op{toj populaciji. Serolo{ke studije pokazuju prisustvo specifi~nih an-titela kod 15% adolescenata, 50% qudi starijih od 35 godina, odnosno kod vi{e od 70% starijih od 65 godina (6, 15). Kod imunokompetentnih osoba virus se nalazi u latentnoj fazi, bez aktivne replikacije. Infekcija u tom slu~aju proti~e asimptomatski, a ta~no mesto wego-vog perzistovawa nije poznato. Me|utim, u uslovima imunske slabosti dolazi do aktivne replikacije virusa i pojave zna~ajnih sistemskih manifestacija.

Serolo{ka ispitivawa pokazuju povezanost prisu-stva specifi~nih antitela prema CMV sa nastankom i razvojem aterosklerozne bolesti. Navedena povezanost naro~ito je zna~ajna kada je u pitawu visok titar anti-tela (iznad 1:800) (16), a prema jednom istra`ivawu on je prisutan kod 70% qudi sa zna~ajno razvijenom atero-sklerozom, odnosno u 45% onih bez ateroskleroze (12). Dosada{wa ispitivawa ukazuju da je CMV infekcija zna~ajnija za razvoj ateroskleroze na karotidnim, u

od-nosu na koronarne arterije (13), s obzirom na to da je pokazano da seropozitivni bolesnici imaju ve}i rizik za nastanak stenoze na navedenim arterijama (15). Sero-lo{ka ispitivawa pokazala su naro~ito zna~ajnu ulogu CMV u nastanku restenoze nakon perkutane translumen-ske koronarne angioplastike. Naime, tokom 6 meseci pra}ewa nakon angioplastike restenoza se razvila kod 43% seropozitivnih osoba, a samo kod 8% seronegativ-nih (17). Najzad, ubrzana ateroskleroza na transplanta-tu, koja le`i u osnovi hroni~nog odbacivawa, tri puta je ~e{}a kod seropozitivnih osoba u odnosu na serone-gativne (12). Treba re}i da je hroni~no odbacivawe je-dan od glavnih faktora koji ograni~ava vreme pre`i-vqavawa transplantata, a CMV infekcija je zna~ajan faktor rizika za wegov nastanak (6, 15). Na osnovu kla-sa detektovanih antitela (IgG i IgA, ali ne i IgM) ve-ruje se da je za nastanak ateroskleroze va`na hroni~na, latentna virusna infekcija (17), mada neki autori uka-zuju na zna~ajnu ulogu periodi~nih aktivacija virusne replikacije (18). Na osnovu serolo{kih ispitivawa po-jedini autori su zakqu~ili da je povi{eni nivo antite-la prema CMV, odnosno prisustvo virusa zna~ajno za raz-voj ateroskleroze samo ukoliko je istovremeno povi{en i nivo lipoproteina (a) (Lp(a)) i fibrinogena (19).

(3)

Kako dolazi do infekcije }elija krvnog suda jo{ uvek nije poznato, mada mogu}nost direktne infekci-je virusom niinfekci-je iskqu~ena. Me|utim, prema dosada-{wim istraìvawa smatra se da monociti perifer-ne krvi sadrè latentni virus i rasejavaju ga kada do-|e do wihove aktivacije. Naime, pra}ewem bolesnika nakon transplantacije mati~nih }elija hematopoeze iz kostne srì do{lo se do zakqu~ka da virus infi-cira }elije mijelomonocitne loze, odnosno prekurso-re monocita, a da do aktivirawa pojedinih virusnih gena dolazi nakon transformacije monocita peri-ferne krvi u tkivne makrofage. Eksperimentne stu-dije su pokazale da se latentni virus iz monocita mo-è aktivisati kontaktom sa endotelnim }elijama, }e-lijama glatkih mi{i}a ili oksidovanim LDL (Ox−LDL) partikulama, {to se moè dogoditi na me-stu o{te}ewa krvnog suda, ~ime se i omogu}ava infek-cija samih }elija zida krvnog suda (22).

Mehanizmi proateroskleroznog delovawa cito-megalovirusa su vi{estruki (tabela 1). Radi lak{eg

razumevawa povezanosti CMV infekcije sa razvojem ateroskleroze najpre treba podsetiti da se kod ve}ine inficiranih osoba virus nalazi u latentnoj, odnosno fazi mirovawa, a da do umnoàvawa virusa pra}enog raspadawem inficirane }elije dolazi samo u stawima imunske slabosti. Me|utim, i dok je u fazi mirovawa, bez aktivnog umnoàvawa, CMV stimuli{e deobu in-ficirane }elije, a time posredno omogu}ava i sopstve-no umsopstve-noàvawe. Naime, potvr|esopstve-no je da su pojedini, tzv. trenutni (IE) geni virusa aktivni i kada se on nalazi u latentnoj fazi, dok do aktivacije tzv. ranih i kasnih gena dolazi samo u slu~aju umnoàvawa virusa. Prema podacima iz literature, CMV svoju ulogu u ateroskle-rozi ispoqava ba{ tokom faze mirovawa, i to upravo zbog aktivnosti navedenih trenutnih (IE) gena (22).

Ispitivawem signalnih molekula koji se smatra-ju odgovornim za dugotrajni opstanak CMV u organi-zmu uo~eno je da wegovo prisustvo dovodi do zna~ajne stimulacije osloba|awa arahidonske kiseline, {to je posledica aktivnosti enzima fosfolipaze A2 (23). Zatim, usled aktivacije ciklooksigenaze dolazi do stvarawa slobodnih kiseoni~kih radikala (ROS) (24). Tako nastali kiseoni~ki radikali zatim dovode do aktivacije multipotentnog transkripcijskog fak-tora (NF-kB) koji omogu}avaju aktivnost samih

viru-snih gena i wegovo umno`avawe, ali istovremeno i

aktivnost mnogih gena ~iji produkti aktivno u~estvu-ju u inflamatornim reakcijama (citokini, molekuli adhezije) (24, 25). Na taj na~in CMV indukuje sekreci-ju zna~ajnih proinflamatornih citokina (TNF−α, IL−1 i IL−6) od strane inficiranih }elija (4), kao i ispoqavawe intercelularnog adhezijskog molekula−1 (ICAM−1) (inficirane endotelne }elije), ~ime se olak{ava adhezivnost trombocita i leukocita. In-ficirane }elije, produkcijom navedenih citokina, omogu}avaju aktivaciju okolnih (neinficiranih) }e-lija u smislu ispoqavawa molekula adhezije (26). U eksperimentnom modelu pokazano je da CMV infek-ciju prati i pove}awe serumskih koncentracija poje-dinih citokina (IL−2, IL−4 i IFN−γ) (27), {to otvara mogu}nost ne samo za lokalno ve} i za sistemsko pro-inflamatorno delovawa virusa. Tako|e je uo~eno da i intracelularna bakterija Chlamidia pneumoniae, ~iji je zna~aj u etio-patogenezi ateroskleroze veliki (4−6, 15), svoje efekte u smislu aktivacije inficirane }e-lije delom obezbe|uje putem aktivnosti NF-kB ~ime

moè dovesti do aktivacije CMV gena i reinfekcije (28). Naime, pokazano je da C. pneumoniae infekcija poja~ava aktivnost CMV latentnih gena dovode}i do reaktivacije virusne infekcije pa samim tim i in-flamacije, {to obja{wava nalaz epidemiolo{kih stu-dija da je udruèna infekcija navedenim mikroorgani-zmima ~e{}e udruèna sa ateroskleroznom bole{}u u odnosu na prisustvo samo jednog od wih (29). Sli~no to-me, ispituju}i serolo{ku pozitivnost prema C. pneumo-niae, i CMV, XSV1, XSV2 i hepatitis A virusima, jedna studija je pokazala da je sklonost nastanku ateroskle-rotske bolesti utoliko ve}a ukoliko je osoba serolo-{ki pozitivna za ve}i broj navedenih mikroorganiza-ma, odnosno da je efekat wihovog prisustva u pogledu uticaja na razvoj ateroskleroze kumulativan (22).

Pored stimulativnog efekta na va`ne faktore inflamacije, virusna infekcija dovodi i do metabo-li~kih promena u zidu krvnog suda, {to ukqu~uje izme-wenu aktivnost estara holesterola, pove}ano preuzi-mawe LDL holesterola i smawewe lipolizne aktiv-nosti }elija. Tako je pokazano da inficirane }elije glatkih mi{i}a poja~ano ispoqavaju receptor za iz-meweni LDL (Ox−LDL) (17), ~ime je olak{ano wegovo preuzimawe. Istovremeno, smawewe lipolizne aktiv-nosti omogu}ava stvarawe lipidima pretovarenih tzv. penastih }elija. Potvr|eno je da za navedeni fenomen

Tabela 1

Mehanizmi delovawa latentne citomegalovirusne infekcije na proces ateroskleroze

Aktivirawe lokalnih i sistemskih inflamatornih procesa Poreme}aj metabolizma lipida

Poveve}awe prokoagulantne aktivnosti

(4)

nije neophodna potpuna aktivacija virusa, ve} je do-voqna aktivnost samo pojedinih virusnih gena koja postoji i kada je virus u latentnoj fazi. Naime, pro-dukt jednog od takvih, trenutnih gena, tzv. IE72 gena, vezuje se za promotor i olak{ava transkripciju gena za receptor ~ista~ (SR) klase A (30).

Jo{ su serolo{ke studije pokazale da je prisustvo antitela prema CMV udruèno sa pove}awem prokoagu-lantske aktivnosti i sklonosti trombozi (19). Detaq-nim istraìvawima posledica prisustva CMV pokaza-no je da infekcija endotelnih }elija dovodi do prome-ne wihovih normalno antikoagulantskih osobina u prokoagulantske. Naime, prisustvo virusa pokre}e se-kreciju sna`nog prokoagulansa, tkivnog faktora, a na povr{ini endotelnih }elija dolazi do pove}anog ispo-qavawa trombina (prokoagulans) uz smawewe ispoqava-wa trombomodulina (antikoagulans). Istovremeno, se-krecija von Willebrand−ovog faktora i smawewe pro-dukcije prostaciklina olak{avaju adheziju trimbocita za inficirane endotelne }elije (12, 15, 22). Pored to-ga, inficirane endotelne }elije slabije priawaju za vezivno tkivo bazalne membrane usled ~ega moè do}i do wihove erozije i stimulacije nastanka tromboze ogo-qenim vlaknima ekstra}elijskog matriksa (15).

Ve} je istaknuta zna~ajna ulogu CMV infekcije u nastanku restenoze nakon perkutane translumenske ko-ronarne angioplastike (30). Kod navedenih bolesnika suàvawe lumena zahva}enog krvnog suda posledica je pove}ane i verovatno neadekvatno kontrolisane proli-feracije }elija glatkih mi{i}a, a pokazana je i wiho-va olak{ana migracija iz medije u intimu krvog suda (22). Jedno od obja{wewa za navedene promene moè bi-ti pove}ana sekrecija faktora rasta, odnosno poja~ano ispoqavawe receptora za faktore rasta na inficira-nim }elijama. Tako je pokazano da inficirane }elije glatkih mi{i}a poja~ano ispoqavaju receptor za fak-tor rasta poreklom iz trombocita (PDGF) (22), {to mo-è biti obja{wewe za wihovu migraciju i prolifera-ciju. Sa druge strane, zagovornici tzv. monoklonske te-orije aterogeneze, jo{ su ranije pokazali da je neade-kvatno poja~ana proliferacija }elija glatkih mi{i}a pra}ena pove}anim prisustvom produkta proto-onkoge-na p53 koji je odgovoran za kontrolu }elijskog ciklusa i indukciju apoptoze. Prisustvo p53 molekula dokazano je imunohistohemijski u }elijama glatkih mi{i}a u skoro 40% slu~ajeva sa nastalom restenozom (30). S ob-zirom na to da tzv. divqi tip navedenog molekula koji adekvatno ispoqava funkciju kontrole }elijskog ci-klusa ima veoma kratak vek i ne moè se otkriti imu-nohistohemijskim metodama, do{lo se do zakqu~ka da se u navedenom slu~aju radi o prisustvu izmewenog mole-kula koji nije funkcionalan, ali ima duì vek. Me|u-tim, pokazano je da produkt jednog od virusnih trenut-nih gena, IE84, koji je aktivan i u latentnoj fazi in-fekcije, moè da se veè za divqi tip p53 molekula i time produì wegov vek, {to omogu}ava wegovo

imunohi-histohemijsko dokazivawe. Istovremeno, najverovatni-je usled odstrawivawa iz najverovatni-jedra, vezivawe IE84 za p53 do-vodi i do wegove nefunkcionalnosti, ~ime se omogu}a-va proliferacija, odnosno spre~aomogu}a-va apoptoza infici-ranih }elija glatkih mi{i}a (15,22). Uloga CMV in-fekcije u navedenom procesu potvr|ena je istovreme-nim prisustvom virusne DNK u 85% }elija sa imunohi-stohemijski dokazanim prisustvom, nefunkcionalnog p53 molekula, a samo u 27% }elija sa nedokazivim, funkcionalnim p53 molekulom (15). Nasuprot ovome, jedna grupa je pokazala da je procenat }elija u apoptozi ve}i kod restenoze u odnosu na primarnu aterosklero-znu leziju, a zatim i da su vaskularne }elije glatkih mi-{i}a kod aterosklerozne lezije osetqivije na indukci-ju apoptoze posredstvom aktivnosti p53 molekula u od-nosu na }elije zdravog krvnog suda (31). Sa jedne strane, to je i logi~no s obzirom na to da su }elije osetqive na indukciju apoptoze p53 molekulom samo kada se nalaze u }elijskom ciklusu, {to je slu~aj tokom progresije ate-roskleroze a naro~ito tokom formirawa restenoze, ka-da dolazi do wihovog nekontrolisanog umnoàvawa. Me|utim, postavqa se pitawe za{to su vaskularne }eli-je glatkih mi{i}a u ve}oj meri podlo`ne apoptozi po-sredovanoj p53 molekulom ako prisustvo CMV dovodi do wegove inaktivacije i na taj na~in i omogu}ava wi-hovo nekontrolisano umnoàvawe? Obja{wewe za to mo`da leì u mehanizmima delovawa p53 molekula na spre~avawe umnoàvawa }elije, odnosno indukcije apoptoze. Naime, pokazano je da se radi o potpuno odvo-jenim signalnim putevima, te da ukoliko p53 molekul spre~i umnoàvawe }elije, to dovodi do blokirawa pu-ta koji bi doveo do, u tom slu~aju, neopravdane apoptoze iste }elije. Me|utim, ukoliko }elija nastavi sa proce-som deobe, dolazi do aktivisawa procesa apoptoze i ta-kva }elija umire (31). S obzirom na to da prisustvo CMV inaktivi{e p53 molekul i time omogu}ava deobu inficirane }elije, a istovremeno postoji pove}ana sklonost prema p53 posredovanoj apoptozi, moè se pretpostaviti da je inaktivacija wegove funkcije samo delimi~na. Dakle, vaskularne }elije glatkih mi{i}a kod ateroskleroze su u ve}em broju u deobi, {to ih i ~i-ni poja~ano osetqivim prema indukciji apoptoze p53 molekulom. Najzad, ve}i broj }elija u apoptozi moè do-vesti do slabqewa fibroznog omota~a i nastanka kom-plikovane lezije, za{ta posredno moè biti odgovorna delimi~na inaktivacija p53 molekula posredovana produktima IE84 gena CMV. Jedan od mehanizama p53 posredovane apoptoze je stimulacija ispoqavawa prote-ina koji vezuju i prote-inaktiviraju faktore rasta neophodne za preìvqavawe }elije, kao {to je u slu~aju vaskular-nih }elija glatkih mi{i}a insulinu sli~an faktor rasta−1 (IGF−1) (31).

(5)

}elij-skim imun}elij-skim odgovorom usmerenim prema virusnim antigenima (22). Pri tome, treba imati u vidu da ade-kvatan }elijski odgovor ima ve}i zna~aj u eradikaciji virusa u odnosu na humoralni odgovor, koji, ukoliko do-minira, mo`e omogu}iti postojawe hroni~ne, latent-ne, asimptomatske infekcije. Ostaje ipak nejasno da li dominantni anti−CMV humoralni odgovor mo`da i direktno ima udela u progresiji ateroskleroze, ili sa-mo posredno, usled osa-mogu}avawa hroni~ne virusne in-fekcije. Treba re}i i to da CMV stimuli{e produkci-ju prostaglandina E2 (PGE2) koji svojim delovawem favorizuje Th2 citokinski odgovor i produkciju antela ~ime, dakle, omogu}ava dugotrajnu infekciju, a ti-me posredno i progresiju procesa ateroskleroze (32)

O eventualnim efektima antivirusne terapije u etio−patogenezi ateroskleroze prakti~no govori za sa-da samo jedna, nesa-davno zavr{ena studija, koja se odnosi na posttransplantacijsku aterosklerozu, u kojoj CMV ima i najzna~ajnije mesto. Navedena studija je pokazala povoqan efekat antivirusne terapije ganciklovirom, sa zna~ajnim smawewem pojave ateroskleroze na tran-splantiranom srcu kod seropozitivnih bolesnika (33). Govore}i o efektima antivirusne terapije, treba re}i i da je nedavno pokazano da antioksidansi spre~avaju}i stvarawe oksidativnih radikala, neophodne karike u signalnom lancu kojim virus dovodi do aktivacije sop-stvenih, ali i gena inficirane }elije, smawuju sve ne-gativne posledice CMV infekcije (24). U skladu sa sa-znawem da je ciklooksigenaza ukqu~ena u procese stava-rawa oksidativnih radikala, nedavno je ispitana i uloga aspirina i indometacina i pokazano je da oni, tako|e, suprimuju prenos signalne kaskade, ali mawe pu-tem inhibicije ciklooksigenaze, a vi{e pupu-tem direkne inaktivacije oksidativnih radikala (32). Navedeni re-zultati potvr|uju opravdanost primene aspirina u pre-venciji ateroskleroze, pro{iruju}i wegove efekte od antitrombocitnih na antivirusne.

Pored CMV i drugih virusa, posebno podtipova HSV, podaci u literaturi govore i o zna~aju infekcije Coxsackie B virusom koji pripada grupi enterovirusa. Saznawa o povezanosti infekcije navedenim virusom i nastanka infarkta miokarda datiraju jo{ od pre 20 go-dina (34). Ne{to kasnije, kod eksperimentnih `ivoti-wa, pokazan je i wegov uticaj na metabolizam lipida (35). U {irim serolo{kim studijama povezanost sa

raz-vojem ateroskleroze kod qudi nije potvr|ena, niti su virusni antigeni detektovani u ateroskleroznim lezi-jama (6, 15). Me|utim, jedna skora{wa publikacija poka-zala je da Coxsackie B virus moè kod eksperimentnih ìvotiwa da izazove arteritis koronarnih arterija, {to je dobra podloga da se, uz prisustvo drugih faktora, razvije aterosklerotska lezija (36). Pored toga, nedav-no je pokazana povezanedav-nost visokog titra antitela spe-cifi~nih za antigene karakteristi~ne za grupu ente-rovirusa i pove}anog rizika za nastanak akutnog in-farkta miokarda (37). Nije, me|utim, iskqu~eno da je navedeni nalaz posledica zna~ajne uloge humoralnog imunskog odgovora, nevezano za samu vrstu stimulusa, odnosno konkretni antigen prema kome je taj odgovor usmeren. U prilog takvom razmi{qawu govore i podaci da je ateroskleroza u zna~ajnoj meri potencirana prisu-stvom hroni~nih autoimunskih bolesti tipa sistem-skog eritematoznog lupusa ili reumatoidnog artriti-sa, kod kojih velika koli~ana cirkuli{u}ih imunskih kompleksa koje sa~iwavaju antitelo i molekul na kome se nalazi odgovaraju}i antigen, nespecifi~no dovode do iritacije i disfunkcije }elija zida krvnog suda i na taj na~in omogu}avaju nastanak i olak{avaju progre-siju aterosklerotske bolesti. Povezanost sa razvojem ateroskleroze nije pokazana ni za viruse iz grupe ade-novirusa, iako je potvr|en wihov zna~aj u nastanku mio-karditisa, dok eventualni zna~aj hepatitis A virusa tek treba da se detaqnije istraì (22).

Podaci izneti u ovom radu nedvosmisleno ukazuju da, sli~no hroni~nim infekcijama izazvanim bakte-rijama (38), dugotrajno prisustvo latentne virusne infekcije uti~e na proces ateroskleroze. Me|utim, visok stepen prokuènosti op{te populacije, kao i udruènost sa prisustvom drugih faktora rizika ote-àvaju jasnije sagledavawe i zakqu~ivawe o tome ko-liki je stvarni doprinos same virusne infekcije. Naàlost, za razliku od infekcija izazvanih bakte-rijama, specifi~na i efikasna terapija za suzbijawe virusnih infekcija nije {iroko pristupa~na. U tom smislu nova saznawa o molekulskim mehanizmima, ko-ji omogu}avaju dugotrajnu virusnu infekciju, ali i wen uticaj na tok aterosklerotske bolesti, treba da budu podstrek za daqa istraìvawa sa ciqem iznala-èwa pristupa~ne i efikasne terapije.

L I T E R A T U R A

1. Ross R. Atherosclerosis − an inflamatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115−26.

2. Popovi} P, Din~i} D, Popovi}-Milatovi} A, Banovi} T,

Dra{kovi}−Pavlovi} B. Imunski i inflamatorni aspekti ateroskleroze. Vojnosanit Pregl 2000; 57: 89−98.

3. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a

per-spective for the 1990s. Nature 1993; 362: 801−9.

4. Mehta JL, Saldeen TG, Rand K. Interactive role of in-fection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1217−25.

5. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and

(6)

6. Kuvin JT, Kimmelstiel CD. Infectious causes of athero-sclerosis Am Heart J 1999; 137: 216−26.

7. Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta MM, Minick CR. Vi-rus-induced atherosclerosis. J Exp Med 1978; 148:335−40. 8. Fabricant CG, Hajjar DP, Minick CR, Fabricant J. Her-pesvirus infection enhances cholesterol and cholesteryl ester accumulation in cultured arterial smooth muscle cells. Am J Pathol 1981; 105: 176−84.

9. Najjar DP, Pomerantz KB, Falcone DJ, Weksler BB,

Grant AJ. Herpes simplex virus infection in human ar-terial cells. Implications in atherosclerosis. J Clin In-vest 1987; 89: 1317−25.

10. Fabricant CG, Fabricant J. Atherosclerosis induced by infection with Marek's disease herpesvirus in chickens. Am Heart J 1999; 138(5 Pt 2): S465−8.

11. Sutherland MR, Raynor CM, Leenknegt H, Wright JF,

Pryzdial EL. Coagulation initiated on herpesviruses. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94: 13510−4.

12. Cheng JW, Rivera NG. Infection and atherosclerosis--focus on cytomegalovirus and Chlamydia pneumoniae. Ann Pharmacother 1998; 32: 1310−6.

13. Chiu B, Viira E, Tucker W, Fong IW. Chlamydia

pneu-moniae, cytomegalovirus, and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation 1997; 96: 2144−8.

14. Lin TM, Jiang MJ, Eng HL, Shi GY, Lai LC, Huang BJ,

et al. Experimental infection with bovine herpesvirus-4 enhances atherosclerotic process in rabbits. Lab Invest 2000; 80: 3−11.

15. Gurfinkel E, Scirica B, Bozovich G. Atherosclerosis and infection − have we forgotten something? Eur Heart J 1998; 19: 677−8.

16. Blum A, Giladi M, Weinberg M, Kaplan G, Pasternack H, Laniado S, et al. High anti-cytomegalovirus (CMV) IgG antibody titer is associated with coronary artery disease and may predict post-coronary balloon angio-plasty restenosis. Am J Cardiol 1998; 81: 866−8.

17. Zhou YF, Leon MB, Waclawiw MA, Popma JJ, Yu ZX,

Finkel T, et al. Association between prior cytomegalo-virus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med 1996; 335: : 624−30.

18. Adam E, Melnick JL, DeBakey ME. Cytomegalovirus

infection and atherosclerosis. Cent Eur J Public Health 1997; 5(3): 99−106.

19. Nieto FJ, Sorlie P, Comstock GW, Wu K, Adam E,

Mel-nick JL, et al. Cytomegalovirus infection, lipopro-tein(a), and hypercoagulability: an atherogenic link? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: : 1780−5.

20. Hendrix MG, Dormans PH, Kitslaar P, Bosman F,

Brug-geman CA. The presence of cytomegalovirus nucleic acid in arterial walls of atherosclerotic and nonatheroscle-rotic patients. Am J Pathol 1989; 134:1151−7.

21. Hendrix MG, Salimans MM, van Boven CP, Bruggeman

CA. High prevalence of latently present cytomegalovi-rus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis. Am J Pathol 1990; 136: 23−8.

22. Epstein SE, Zhou YF, Zhu J. Infection and atheroscle-rosis: emerging mechanistic paradigms. Circulation 1999; 100: e20−8.

23. AbuBakar S, Boldogh I, Albrecht T. Human

cytomega-lovirus stimulates arachidonic acid metabolism through pathways that are affected by inhibitors of phospholi-pase A2 and protein kinase C. Biochem Biophys Res Commun 1990; 166: 953−9.

24. Speir E, Shibutani T, Yu ZX, Ferrans V, Epstein SE.

Role of reactive oxygen intermediates in cytomegalovi-rus gene expression and in the response of human smooth muscle cells to viral infection. Circ Res 1996; 79: 1143−52.

25. Speir E. Cytomegalovirus gene regulation by reactive oxygen species. Agents in atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 2000; 899: 363−74.

26. Dengler TJ, Raftery MJ, Werle M, Zimmermann R,

Schonrich G. Cytomegalovirus infection of vascular cells induces expression of pro-inflammatory adhesion molecules by paracrine action of secreted interleukin-1beta. Transplantation 2000; 69: 1160−8.

27. Zhou YF, Shou M, Harrell RF, Yu ZX, Unger EF,

Ep-stein SE. Chronic non-vascular cytomegalovirus infec-tion: effects on the neointimal response to experimen-tal vascular injury. Cardiovasc Res 2000; 45:1019−25.

28. Miller SA, Selzman CH, Shames BD, Barton HA,

John-son SM, Harken AH. Chlamydia pneumoniae activates nuclear factor kappaB and activator protein 1 in hu-man vascular smooth muscle and induces cellular pro-liferation. J Surg Res 2000; 90(1): 76−81.

29. Wanishsawad C, Zhou YF, Epstein SE. Chlamydia

pneumoniae-induced transactivation of the major im-mediate early promoter of cytomegalovirus: potential synergy of infectious agents in the pathogenesis of ath-erosclerosis. J Infect Dis 2000; 181: 787−90.

30. Epstein SE, Speir E, Zhou YZ, Guetta E, Leon M,

Finkel T. The role of infection in restenosis and ath-erosclerosis: focus on cytomegalovirus. Lancet 1996; 348 Suppl 1: s13−17.

31. Bennet RM, Littlewood DT, Schwartz MS, Weissberg LP. Increased sensitivity of human vascular smooth muscle cells from atherosclerotic plaque to p53−mediated apoptosis. Circ Res 1997; 81: 591−9.

32. Speir E, Yu ZX, Ferrans V, Huang ES. Aspirin attenu-ates cytomegalovirus infectivity and gene expression mediated by cyclooxygenase-2 in coronary artery smooth muscle cells. Circ Res 1998; 83: 210−6.

33. Valantine HA, Gao SZ, Menon SG, Renlund DG, Hunt

(7)

posttransplant ganciclovir on development of trans-plant atherosclerosis: a post hoc analysis of a random-ized, placebo-controlled study. Circulation 1999; 100: : 61−6.

34. Griffiths PD, Hannington G, Booth JC. Coxsackie B vi-rus infections and myocardial infarction. Results from a prospective, epidemiologically controlled study. Lan-cet 1980; 1(8183): 1387−9.

35. Ilback NG, Mohammed A, Fohlman J, Friman G.

Car-diovascular lipid accumulation with Coxsackie B virus infection in mice. Am J Pathol 1990; 136:159−67.

36. Leinonen M, Saikku P. Infections and atherosclerosis. Scand Cardiovasc J 2000; 34: 12−20.

37. Roivainen M, Alfthan G, Jousilahti P, Kimpimaki M,

Hovi T, Tuomilehto J. Enterovirus infections as a pos-sible risk factor for myocardial infarction. Circulation 1998; 98: 2534−7.

38. Popovi} P, Dra{kovi}-Pavlovi} B, Din~i} D, Obradovi} S. Zna~aj bakterijske infekcije u nastanku i razvoju at-eroskleroze. Vojnosanit Pregl. 2001; 58: 407−13.