Palavras-chave: Ciprofloxacino, Espectroscopia no Infravermelho, Antibiótico, Antimicrobiano. Área do Conhecimento: Ciências da Saúde

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ANÁLISE DO CIPROFLOXACINO EM AMOSTRAS DE MEDICAMENTOS DE

REFERÊNCIA, SIMILAR E GENÉRICO POR ESPECTROSCOPIA NO

INFRAVERMELHO

Lima, C.A.

; Toledo, R.V.

; Sakane, K.K.

Instituto de Pesquisa e Desenvolvimento – Universidade do vale do Paraíba Avenida Shishima Hifumi no _{2911, Urbanova, São José dos Campos, São Paulo}

CEP: 12244-000

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Resumo- Os Antimicrobianos são definidos como compostos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos,

cuja finalidade é prevenir ou tratar doenças infecciosas causadas por micro-organismos patogênicos. O ciprofloxacino é um antibiótico do grupo das quinolonas que bloqueiam determinadas enzimas de bactéria que têm um papel fundamental no metabolismo e na reprodução bacteriana, matando as bactérias causadoras da doença. Ativo contra bactérias gram negativas e indicado para infecções do trato urinário, prostatites, gastroenterites severas, doenças sexualmente transmissivéis (DSTs), infecções da pele e tecidos moles, não indicado em Pneumonias por S. pneumoniae. O presente trabalho se propõe a analisar qualitativamente, por espectroscopia no infravermelho, amostras de medicamentos de referência, similar e genérico que contenham o princípio ativo ciprofloxacino. Nas amostras avaliadas foram verificadas que a espectroscopia no infravermelho é viável mesmo para amostras com uma concentração pequena de princípio ativo e que os espectros das três amostras seguem os padrões exigidos pela ANVISA.

Palavras-chave: Ciprofloxacino, Espectroscopia no Infravermelho, Antibiótico, Antimicrobiano. Área do Conhecimento: Ciências da Saúde

Introdução

Os Antimicrobianos são definidos como compostos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos, cuja finalidade é prevenir ou tratar doenças infecciosas causadas por micro-organismos patogênicos. Existem aproximadamente onze diferentes classes de antimicrobianos, que se diferenciam por sua estrutura química ou mecanismos de ação no tratamento específico de determinado patógeno. As quinolonas, antimicrobianos sintéticos, são eficientes no tratamento de infecções por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.

A primeira quinolona, o ácido nalidíxico, foi sintetizada em 1962 a partir da cloroquina (um fármaco destinado ao tratamento da malária).4,5 Desde então, subsequentes alterações no núcleo da quinolona, por meio da adição de diferentes substituintes nas posições N-1, C-6, C-7 e C-8 (Figura 1), deram origem aos demais agentes antimicrobianos dessa classe de compostos.6 A adição de selecionados substituintes nos ligantes-chave da estrutura principal da quinolona viabilizou o desenvolvimento de antimicrobianos que fossem mais potentes e capazes de agir contra um maior grupo de micro-organismos. Uma das principais mudanças na estrutura das quinolonas foi a adição de um átomo de flúor na posição C-6, que ampliou o espectro de ação das quinolonas para as bactérias Gram-positivas. A adição de um segundo átomo de flúor na posição C-8 resultou no aumento da absorção e aumento da meia-vida da quinolona no organismo humano; no entanto, aumentou a fototoxicidade do composto. A adição de um grupo piperazina na posição C-7 ampliou a ação contra as bactérias aeróbias Gram-negativas. Com a adição de um grupo metila ao nitrogênio da piperazina, observou-se um aumento do tempo de meia-vida no organismo e da biodisponibilidade. Um aumento da ação contra bactérias aeróbias patogênicas Gram-negativas e Gram-positivas foi observado com a adição de um grupo ciclopropil na posição N-1.4

A indústria farmacêutica apresenta hoje em dia uma série de produtos com esse princípio ativo, seguindo as normas dos medicamentos de referência, similar e genérico. De acordo com a ANVISA os conceitos para essa classificação são:

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- Medicamento de referência: é o produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro;

- Medicamento similar: aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca, trata-se de uma alternativa terapêutica cujos resultados podem ser diferentes do medicamento referência, pois a absorção, transformação, disponibilidade e excreção podem ser diferentes;

- Medicamento genérico: medicamento similar a um produto de referência, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, sendo que o mesmo terá comprovado através de testes a mesma qualidade e efeito correspondente ao medicamento referência existente no mercado.

Comumente para a identificação de compostos químicos, em geral, são usadas mais a espectrometria UV-visível e a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC – High Performance Liquid Cromatografy) (SIMÕES, 2008). Porém esses métodos são lentos, trabalhosos e dispendiosos, pois envolvem muita manipulação analítica e produtos caros. A espectroscopia vibracional no infravermelho é usada como uma alternativa bastante viável e pode ser usada nas amostras de diferentes estados físicos: líquidos, soluções, sólidos, filmes, gases. A radiação infravermelha (IR) corresponde aproximadamente à parte do espectro eletromagnético situada entre as regiões do visível e das microondas (SIVERSTEIN; WEBSTER; KIEMLE, 2005). Na faixa de 10 000 a 100 cm-1 _,

a radiação infravermelha converte-se, quando absorvida, em energia de vibração da molécula. As freqüências de luz infravermelha que são absorvidas são aquelas que têm as mesmas freqüências dos modos normais de vibração. Em muitos casos, uma vibração normal é devida a um movimento simples entre dois ou três átomos numa parte da molécula. Assim descrevem-se os movimentos normais por meios de seus componentes principais como os estiramentos C=O e C-H ou deformação CH2. O espectro vibracional é formado de uma série de picos ou bandas que representam os modos

normais de vibração. É importante observar que os modos semelhantes absorvem a luz infravermelha de regiões semelhantes do espectro (BALL, 2003). Certos grupos de átomos dão origem a bandas que ocorrem mais ou menos na mesma freqüência, independentemente da estrutura da molécula. É justamente a presença dessas bandas características que permite fazer a identificação de estruturas (SIVERSTEIN; WEBSTER; KIEMLE, 2005).

Metodologia

Para esse estudo foram utilizados: 01 medicamento referência, 03 medicamentos genéricos e 01 medicamento similar.

Os espectros infravermelhos no intervalo de 4000-400 cm-1 _{foram obtidos no estado sólido a}

temperatura ambiente. A resolução foi de 4 cm-1

_.

Spectrum Spotlight 400 da Perkin-Elmer do IP&D, UNIVAP.

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Resultados:

Figura 1- Fórmula estrutural do Ciprofloxacino.

Tabela 1: Modos vibracionais para a molécula do Ciprofloxacino.

Modo Vibracional Região (cm-1)

Estiramento de ligação N-H 3528 Estiramento de ligação C=O 1703 Estiramento de ligação C-F 1269

Anel aromático 804

A figura 1 mostra a Fórmula química estrutural do medicamento Ciprofloxacino. A banda mais intensa 1703 cm-1 _{assinalada na cor vermelha foi escolhida para servir de marcadora da presença do}

princípio ativo nos medicamentos comerciais.

As figuras 2,3, 4, 5 e 6 mostram os espectros infravermelhos do medicamento; referência (A), genérico (B), genérico (C), genérico (D) e o similar (E). A Figura 7 mostras os espectros Infravermelhos agrupados do medicamento Ciprofloxacino.

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Figura 2- Espectro Infravermelho do medicamento referência(A)

Figura 4- Espectro Infravermelho do medicamento genérico (C)

Figura 6- Espectro Infravermelho do medicamento similar (E)

Figura 3- Espectro Infravermelho do medicamento genérico (B)

Figura 5- Espectro Infravermelho do medicamento genérico (D)

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Figura 7- Espectros Infravermelhos agrupados Ciprofloxacino, do medicamento de referência (A), do medicamento genérico (B), medicamento genérico (C) medicamento genérico (D) e do

medicamento similar (D).

Discussão

Ao analisar por espectroscopia infravermelha amostras de medicamentos de referência, similiar e genérico, percebe-se que os espectros do medicamentos de referência e genérico são semelhantes, mostrando que até seus excipientes são iguais, comprovando assim que o medicamento genérico avaliado segue os padrões da ANVISA. Tal resultado também comprova os padrões da ANVISA, pois o similar pode diferir em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos.

Os resultados de cálculos das intensidades relativas das bandas de estiramento da ligação C=O são mostrados na figura 8 e tabela 2. Foi escolhida esta banda por ser isolada sem a interferência da superposição de outras muito intensas. Segundo Nishijima (2003) parte dos consumidores acreditam que os medicamentos genéricos em tese são homogeneos mas apresentam diferenças significativas.

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Figura 8 - Intensidades relativas da banda em 1703 cm-1

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 In tensida de relat iva Medicamentos A B C

Tabela 2. Intensidades relativas dos medicamentos A, B e C

MEDICAMENTOS INTENSIDADE _RELATIVA

A 1,1346

B 1,0787

C 1,0877

Conclusão

Com base nos experimentos realizados, verificou-se que a espectroscopia por infravermelho é bastante eficaz para a análise dos medicamentos estudados. Ao analisar qualitativamente as amostras de medicamentos de referência, similar e genérico, os espectros indicaram que todos eles se adequavam aos padrões solicitados pela ANVISA e até superam as expectativas pois se diferem minimamente na sua composição e financeiramente apresentam valores bem variáveis. E quando falamos em valores acaba por reafirmar a política de medicamentos genéricos no Brasil, iniciada em 1999, com o objetivo de facilitar o acesso da população a medicamentos com custo reduzido e com qualidade comprovada.

Referências

BALL, D. W. Físico-Químico, São Paulo: Thomson, 2003. V.2.

NISHIJIMA, M., “Análise Econômica dos Medicamentos Genéricos no Brasil”. Tese de Doutorado IPE-USP, São Paulo, 2003.

SILVA, P. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.

SILVERSTEIN, R. M.; WEBSTER, F. X.; KIEMLE, D. J.; Identificação Espectrométrica de

Compostos Orgânicos. 7 e.d. Livros Técnicos e Científicos, 2005.