Hiperuricemia como fator de
risco cardiovascular
Johana Katerin Martins de Jesus
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Artigo de Revisão Bibliográfica
Porto, 2011
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003
Porto
Orientador: Dra. Helena Ramos (Chefe de Serviço do Serviço de Endocrinologia do Centro
Hospitalar do Porto)
Contactos do autor: Rua Mestra Florentina, nº 98-A, 3885-594 Esmoriz (Portugal);
Índice
Resumo...3
Abstract...5
Introdução...7
Material e Métodos...9
Relação do ácido úrico com a inflamação e stress oxidativo...10
Hiperuricemia e doença cardiovascular: comorbilidades associadas...12
Hipertensão arterial...12
Doença renal...13
Síndrome metabólica...15
Doença cardiovascular e hiperuricemia: estudos recentes...17
Tratamento da hiperuricemia e doença cardiovascular...23
Conclusão...27
Resumo
Introdução: O ácido úrico representa o composto final do metabolismo das purinas e sua elevação sérica está associada a inúmeras patologias, nomeadamente as que se relacionam com a deposição de cristais de urato. Para além destas doenças, pensa-se que a hiperuricemia possa ter algum papel na génese de outras patologias que não estejam diretamente associadas a este mecanismo, tais como a hipertensão arterial, a doença renal crónica, a síndrome metabólica e a doença cardiovascular. Este tema tem sido alvo de grande polémica, nomeadamente no que toca à doença cardiovascular, já que todas estas patologias representam fatores de risco cardiovascular já estabelecidos.
Objetivos: Discutir as bases patofisiológicas envolvidas na possível relação entre a hiperuricemia e a doença cardiovascular, tentando obter uma conclusão fundamentada sobre a contribuição da hiperuricemia para a génese desta patologia. Abordar as potencialidades do tratamento da hiperuricemia na redução do risco cardiovascular.
Desenvolvimento: O ácido úrico, quando elevado de forma crónica, parece ter um papel pró-inflamatório, estimulando a libertação de inúmeros fatores inflamatórios, e um papel pró-oxidante, inibindo a produção de óxido nítrico. Estes efeitos terão como consequência a disfunção endotelial e dano vascular que explicam, em parte, a associação da hiperuricemia com a hipertensão arterial, a doença renal crónica, a síndrome metabólica e a doença cardiovascular. Atualmente o tratamento da hiperuricemia assintomática só tem interesse científico, não sendo aconselhada para a redução do risco cardiovascular, contudo cada vez mais evidências demonstram seus efeitos benéficos, nomeadamente no uso de fármacos que inibam a enzima xantina oxídase, principal responsável pela geração de radicais livres.
Conclusão: Cada vez mais evidências suportam a associação da hiperuricemia com a doença cardiovascular, destacando o seu possível papel como fator de risco,
particularmente no caso de doentes com elevado risco cardiovascular, mas mais estudos são necessários para a comprovarem definitivamente.
Palavras-chave
Abstract
Introduction: Uric acid is the end product of purine metabolism and its seric elevation is associated with several diseases, namely those related to urate crystal deposition. In addition to the foregoing, it is believed that hyperuricemia may take part in the genesis of other diseases that are not directly associated with this mechanism, such as hypertension, chronic kidney disease, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. This has been a polemical theme, due to the cardiovascular disease, since all of these diseases are established as cardiovascular risk factors.
Objectives: Discussion of the pathophysiologic pathways associated with the possible relation between hyperuricemia and cardiovascular disease and then trying to achieve a conclusion about the contribution of the hyperuricemia to the genesis of this disease. Work up to the role of hyperuricemic treatment on the reduction of the cardiovascular risk. Development: When chronically elevated the uric acid seems to have a pro-inflammatory role, stimulating the production of several inflammatory factors, and a pro-oxidant role, inhibiting the production of nitric oxide. These effects will lead to endothelial disfunction and vascular damage, which can explain the possible connection of hyperuricemia with hypertension, chronic kidney disease, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Nowadays the hyperuricemic treatment only has scientific interest and its use to decrease the cardiovascular risk is not advised. However there are increasing evidence suggesting its benefits, namely those which inhibit xanthine oxidase, the responsible for the generation of free radicals.
Conclusion: There are increasing scientific evidence supporting the association between hyperuricemia and cardiovascular disease and its possible role as cardiovascular risk factor, namely in high cardiovascular risk patients. Though more investigation concerning this theme is needed to confirm this theory.
Keywords
Introdução
O ácido úrico é o produto final do catabolismo das purinas no Homem que, ao contrário da maioria dos mamíferos, não possui a enzima uricase que degrada o ácido úrico num composto mais solúvel, a alantoína.(1) O ácido úrico encontra-se, na sua maior parte, sob a forma de uratos (a forma solúvel do ácido úrico no plasma). A hiperuricemia resulta da produção excessiva e/ou da excreção renal diminuída de ácido úrico, e é definida como um valor de uratos no soro superior a 6mg/dl nas mulheres (na pós-menopausa os níveis de ácido úrico tendem a ser superiores dada a diminuição marcada dos níveis de estrogénios) e superior a 7 mg/dl nos homens. Estas concentrações correspondem ao limite da solubilidade dos uratos e, por isso, a partir destes valores há supersaturação de uratos e consequente propensão à sua cristalização e deposição nos tecidos.(2) As principais consequências decorrentes da hiperuricemia estão associadas à deposição de cristais nos tecidos: gota, urolitíase e nefropatia por uratos. A prevalência global da hiperuricemia tem vindo a aumentar nas últimas décadas, afetando atualmente entre um quarto a um terço da população mundial,(3) fato que se supõe estar relacionado com múltiplos fatores, nomeadamente: alterações na dieta (maior consumo de alimentos ricos em purinas e aumento da ingestão de alimentos ricos em frutose), aumento da esperança de vida, disfunção renal subclínica, aumento na utilização de fármacos hiperuricémicos (diuréticos e ciclosporina), entre outros.(4) Elevados níveis séricos de ácido úrico têm sido documentados em estados de hipoxia, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica, hipoxia neonatal, doença cardíaca cianótica e insuficiência cardíaca crónica e aguda.(5)
Para além das patologias associadas à deposição de cristais, pensa-se que a hiperuricemia possa estar associada a outras patologias sem relação direta com esta deposição, das quais se destacam a hipertensão arterial (HTA), a doença renal crónica (DRC), a síndrome de resistência à insulina, a síndrome metabólica (SM) e, finalmente, a
doença cardiovascular (DCV).(2,6-11) Apesar de existirem inúmeros estudos a documentarem estas associações, mantêm-se muitas dúvidas sobre se existe uma verdadeira relação causal relativamente a cada uma destas patologias. No caso concreto da DCV, atualmente a doença mais prevalente e dispendiosa para a sociedade,(1,12) os estudos publicados até agora são díspares e frequentemente falham no estabelecimento de uma inequívoca relação causal. Assim, permanece a dúvida se a hiperuricemia é realmente um fator de risco independente para o desenvolvimento de DCV ou se se trata unicamente de um marcador da existência de outros fatores de risco, já que níveis elevados de uratos estão geralmente associados a fatores de risco estabelecidos para DCV, nomeadamente a idade avançada, o sexo masculino, a HTA, a SM, a DRC, entre outros.(9) Por outro lado, apesar de o ácido úrico ter características comprovadas de antioxidante, tratando-se de um dos antioxidantes mais importantes do plasma,(1) a relação entre o ácido úrico e a DCV parece envolver tanto mecanismos inflamatórios como de stress oxidativo.(13)
Outro dado importante a ter em conta nesta discussão relaciona-se com a possibilidade de tratamento da hiperuricemia com fármacos como o alopurinol, um inibidor da xantina oxídase (XO), utilizado no tratamento da gota, que ao diminuir os níveis de ácido úrico plasmáticos poderia ter algum papel na prevenção da doença cardiovascular.
Assim, o objetivo principal deste trabalho é rever e discutir estudos recentes sobre a relação da hiperuricemia com a DCV e tentar chegar a uma conclusão fundamentada sobre a contribuição da hiperuricemia para o desenvolvimento da principal causa de morte no mundo ocidental. Também é objetivo deste trabalho discutir as bases patofisiológicas envolvidas nesta possível relação e fazer uma reflexão sobre as potencialidades do tratamento da hiperuricemia com vista à diminuição do risco de DCV.
Material e Métodos
Na elaboração deste artigo de revisão recorreu-se à internet para reunir os artigos necessários. Foi utilizado o motor de busca Pubmed e as palavras-chave usadas foram: ácido úrico, hiperuricemia, gota, doença cardiovascular, inflamação, stress oxidativo, fatores de risco cardiovasculares, doença renal crónica, hipertensão arterial, síndrome metabólica, tratamento. De entre os artigos reunidos foram utilizados trabalhos do tipo experimental, revisões científicas e meta-análises publicadas entre 2005 e 2010.
Relação do ácido úrico com a inflamação e o stress oxidativo
Vários estudos têm evidenciado o papel pró-inflamatório potente do ácido úrico, particularmente evidente nas crises de artrite gotosa. Estudos recentes têm mostrado que este efeito inflamatório não se limita às articulações, podendo afetar as paredes dos vasos sanguíneos conduzindo à lesão endotelial.(1,12) O ácido úrico parece ter um papel pró-inflamatório por estimular a libertação da proteína quimioatrativa dos monócitos (MCP-1) e das interleucinas 1β (IL-1β) e 6 (IL-6), estimular a síntese de fator de necrose tumoral α (TNF-α),(1,14) bem como a libertação do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), a proliferação das células do músculo liso vascular(1,15,16) e a ativação de algumas enzimas inflamatórias, nomeadamente a ciclo-oxigenase 2 (COX-2).(15) A produção de proteína C reativa (PCR) pelas células endoteliais e da musculatura lisa também parece ser estimulada pelo ácido úrico. A PCR para além de ser um marcador da resposta inflamatória sistémica é importante como fator preditivo na doença cardiovascular por estar envolvida no processo aterosclerótico.(15) A endotelina-1 (peptídeo com potente efeito vasoconstritor) também parece aumentar perante o ácido úrico, podendo estar envolvida no estímulo para a produção de TNF- α.(1)
No que toca ao stress oxidativo, o ácido úrico tem importantes capacidades antioxidantes protegendo as células cardíacas, vasculares e neurais do stress oxidativo,(16,17) já que é capaz de estabilizar a vitamina C no plasma (composto com propriedade antioxidantes), bloquear a formação de peroxinitrito (formado pela reacção do óxido nítrico (NO) com o anião superóxido) e neutralizar os radicais superóxido, peroxilo, hidroxilo e oxigénio singleto.(18) Apesar disso apresenta também propriedades de oxidante e de formação de radicais livres, nomeadamente aquando da sua formação pela XO(1,4,13,18) e na reação com o peroxinitrito.(17) As propriedades oxidativas do ácido úrico resultam em aumento da oxidação de lípidos, diminuição da síntese de NO (composto com potente
efeito vasodilatador e com propriedades anti-inflamatórias) e consequentemente em disfunção endotelial.(16,19) Assim, e segundo as últimas evidências científicas, o ácido úrico comporta-se, por um lado, como um antioxidante que beneficia a função endotelial se aumentado de forma aguda atuando a nível intravascular e, por outro lado, como pró-oxidante com efeito a nível intracelular se o seu aumento for crónico.(4,12,16,18)
Hiperuricemia e doença cardiovascular: comorbilidades associadas
A associação da hiperuricemia com muitos dos fatores de risco para DCV torna bastante difícil determinar se o ácido úrico tem de fato um papel na etiologia desta patologia ou se se trata unicamente de um marcador de risco dependente da presença de outros fatores de risco, como a HTA, a doença renal e a SM.(4) Assim, para além de ser importante discutir a relação entre o ácido úrico e a DCV, torna-se também fundamental analisar a relação do ácido úrico com as outras comorbilidades que aumentam o risco de DCV, nomeadamente a HTA, a doença renal e a SM.
Hipertensão arterial
Atualmente existem inúmeras evidências científicas, demonstradas em vários estudos epidemiológicos e biológicos, de que a hiperuricemia poderá resultar em HTA.(9) Apoiando esta hipótese, Mazzali M. et al demonstrou que a inibição da uricase nos ratos induz hiperuricemia que resulta no desenvolvimento de HTA após cerca de 3 semanas, revertendo com a administração de alopurinol ou outro agente uricosúrico.(20) Daniel I. Feig et al após ter encontrado em 2003 uma prevalência de 89% de hiperuricemia em jovens com HTA primária que era consideravelmente maior que a encontrada nos controlos (0%), HTA secundária (30%) e HTA de “bata branca” (0%),(21) demonstrou em 2008 que o tratamento com alopurinol em adolescentes com HTA recentemente diagnosticada tem como efeito a diminuição da tensão arterial.(22)
A proliferação de músculo liso vascular associada à perda da ação vasodilatadora do NO parece ser um importante estímulo à constrição do leito vascular(6,9,12) que em associação com a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e disfunção endotelial,(23) parecem explicar a elevação da tensão arterial associada à
hiperuricemia.(4,9,22) Numa primeira fase a HTA é dependente da hiperuricemia e da renina circulante,(4,11) supondo-se que nesta etapa da progressão a diminuição do ácido úrico possa ter um papel importante na reversão da HTA.(22) Com a progressão do quadro clínico surge doença microvascular renal que torna a HTA dependente da função renal e sensível ao NaCl,(4,11,22) sendo, por isso, aparentemente irreversível mesmo que a normouricemia seja restaurada.(20) Nos indivíduos hipertensos é sugerido um ciclo vicioso: a HTA induz isquemia intra-renal que aumenta a atividade simpática que, por sua vez, diminui a clearence do ácido úrico.(11,24)
Doença renal
Apesar de ser clara a relação entre a hiperuricemia e a DRC, documentada em inúmeros estudos, o verdadeiro papel do ácido úrico no desenvolvimento e progressão da DRC mantém-se incerto.(25) Segundo um estudo de Rudolf P. Obermayr et al, um aumento ligeiro no nível sérico de ácido úrico (7-8,9mg/dl) está associado ao aumento do risco de doença renal (taxa de filtração glomerular <60ml/min/1,73m2) em 2 vezes, enquanto o aumento mais proeminente no nível sérico de ácido úrico (>8mg/dl) está associado a um risco 3 vezes superior ao da população normal.(26) Assim, é fundamental perceber se o ácido úrico é apenas um marcador sensível de disfunção renal ou, pelo contrário, desempenha um papel causal na doença renal.
Em modelos biológicos foi observado que a hiperuricemia induz hipertrofia e, eventualmente, esclerose glomerular, arteriolopatia aferente e lesão tubulo-intersticial progressiva independentemente da formação de cristais de urato (que ocorre comummente na nefropatia gotosa).(9,25,27) Esta lesão está associada à ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e ao aumento das pressões arteriais sistémica e
glomerular.(24,25,28,29) Também foi documentada uma arteriolopatia aferente, independentemente das alterações da pressão arterial sistémica, que advém, não só do efeito do sistema renina-angiotensina-aldosterona, mas também do efeito direto do ácido úrico na proliferação do músculo liso vascular, resultando na limitação da resposta autoregulatória da arteríola aferente.(25,26,29) Paralelamente a estes efeitos ocorre também algum grau de inflamação com expressão da enzima COX-2 e infiltração de macrófagos.(25,26,28) Com o espessamento e vasoconstrição da arteríola aferente ocorrerá elevação da pressão intraglomerular associada a vasculopatia pré-glomerular que resulta em lesão isquémica tubulo-intersticial por comprometimento da circulação pós-glomerular.(25,26,29) A hiperuricemia também induz uma diminuição nos níveis de NO e um aumento nos níveis de endotelina-1, resultando na vasoconstrição e consequente redução no fluxo sanguíneo medular do rim.(25) Sánchez-Lozada LG. et al propõem que estas alterações se devam fundamentalmente aos efeitos oxidativos do ácido úrico, já que foi possível prevenir os efeitos sistémicos e renais da hiperuricemia numa população de ratos (induzida por um inibidor da uricase, o ácido oxónico) através da administração de um antioxidante mimético da superóxido dismutase (tempol). Nesta população de ratos apesar dos níveis de ácido úrico serem tão elevados como na população controlo, à qual não se administrou tempol, o dano pré-glomerular não ocorreu e a pressão arterial e glomerular mantiveram-se em valores normais, ao contrário do que aconteceu na população controlo.(17)
Assim, com base nas últimas evidências científicas, é improvável que a hiperuricemia seja um simples marcador de lesão renal, mas, pelo contrário, parece estar envolvida na génese dessa lesão.(28,29) As alterações hemodinâmicas descritas induzidas pela hiperuricemia deverão estar na base da progressão da lesão renal nos indivíduos
hipertensos, estabelecendo-se assim uma relação entre a HTA e a lesão renal associadas à hiperuricemia.(27,30)
Síndrome metabólica
A síndrome metabólica compreende alterações metabólicas inter-relacionadas que incluem a intolerância à glicose (oral ou de jejum) e diabetes mellitus, a resistência à insulina, a obesidade abdominal, a dislipidemia e a HTA, todas entendidas como fatores de risco cardiovascular.(11,31) Existe uma relação entre a hiperuricemia e a SM, tendo sido demonstrado em vários estudos que os níveis séricos de ácido úrico são mais altos nos indivíduos com maior número de variáveis da SM.(32) Ao longo dos anos inúmeros estudos esclareceram que a hiperinsulinemia diminui a excreção renal do ácido úrico, aumentando assim os seus níveis séricos.(2,9,11) Contudo, atualmente têm surgido cada vez mais evidências de que a hiperuricemia pode ter um papel causal importante no desenvolvimento da SM, nomeadamente no que toca à hiperinsulinemia.(2,9,11)
O aumento da ingestão de alimentos ricos em frutose (principalmente na forma de sacarose e na forma de xarope de milho rico em frutose) tem aumentado marcadamente nas últimas décadas e está epidemiologicamente associado ao aumento da prevalência da obesidade e da SM nos países ocidentais(11,31,33). A ingestão aumentada de frutose, ao contrário do que acontece com os outros glícidos, está associada ao aumento dos níveis séricos de ácido úrico,(9,11,33,34) apontando para um possível papel da hiperuricemia na patogénese da síndrome metabólica.(9,11,31) Foi demonstrado que ratos alimentados com uma dieta rica em frutose desenvolvem hiperuricemia e características típicas da SM, nomeadamente hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, obesidade e HTA.(31) Neste estudo, a diminuição dos níveis séricos de ácido úrico através da administração de alopurinol ou
benzbromarona (um agente uricosúrico) foi capaz de reverter e prevenir os efeitos da SM, nomeadamente no que toca à resistência à ação da insulina, à HTA e à hipertrigliceridemia.(31)
Como já se referiu, o ácido úrico inibe a biodisponibilidade do NO(9,11,17,19,31,33) que, entre outras funções, é um composto fundamental para a ação da insulina, já que aumenta o fluxo sanguíneo para o músculo-esquelético, promovendo a absorção de glicose.(11,31,33) Assim, a diminuição dos níveis de NO inibe a dilatação arterial e bloqueia a ação da insulina, resultando em resistência à insulina e consequentemente em hiperinsulinemia.(2) Por outro lado a inflamação e o stress oxidativo induzidos pela hiperuricemia também parecem estar envolvidos no desenvolvimento da resistência à insulina(9,35)
Doença cardiovascular e hiperuricemia: estudos recentes
A associação da hiperuricemia com quase todos os fatores de risco para doença cardiovascular (sendo o tabagismo a única excepção) torna difícil determinar se o ácido úrico tem realmente um papel causal nestas condições ou se se trata apenas de um simples marcador para os indivíduos com risco elevado.(4,11) É importante ter também em conta que o ácido úrico pode estar na génese da DCV não só de forma independente de outros fatores de risco para esta doença, mas também através de mecanismos que envolvem a HTA, a DRC e a SM, já que todos estão comprovadamente envolvidos na patofisiologia da doença cardíaca.(4,12)
Nesta análise da relação entre os níveis séricos de ácido úrico e o risco cardiovascular, importa ter em conta as diferenças entre gota e hiperuricemia, já que a hiperuricemia não implica o diagnóstico de gota. Hyon K. Choi et al num grande estudo de cohorte prospetivo reportaram um maior risco de morte por qualquer causa, um maior risco de morte por causas cardiovasculares e um maior risco de morte por doença coronária em homens com gota com ou sem doença cardíaca de base, independentemente de outros fatores como idade, sexo, uso de diuréticos e aspirina, fatores de risco dietéticos, diabetes mellitus, hipercolesterolemia e HTA.(36) Eswar Krishnan et al em 2006 descreveram uma relação de risco independente entre hiperuricemia e enfarte agudo do miocárdio (OR=1,11 [intervalo de confiança a 95% de 1,08-1,15; p<0,001]) em homens, reportando um risco ainda maior nos indivíduos com gota (OR=1,26 [intervalo de confiança a 95% de 1,14-1,40; p<0,001]).(37) Apesar destes achados, dois anos mais tarde, Eswar Krishnan e outra equipa de investigadores, numa população de 9105 homens com história de doença cardiovascular, apenas encontraram uma associação estatisticamente significativa entre hiperuricemia e DCV quando o diagnóstico de gota estava presente.(38) Similarmente, Chang-Fu Kuo et al analisaram uma população heterogénea de cerca de 60.000 doentes
taiwaneses tendo verificado que nesta população o diagnóstico de gota, e não a hiperuricemia por si só, representou um fator de risco independente para morte por qualquer causa e para morte por doença cardiovascular, após ajuste para outros fatores (idade, sexo, componentes da síndrome metabólica e proteinúria). Neste estudo, mesmo depois de limitar a análise a doentes com taxa de filtração glomerular (TFG) >60ml/min/1.73m2, a relação continuou estatisticamente significativa.(39) Assim, não é claro se a hiperuricemia é o mediador da relação entre a doença gotosa e a doença cardiovascular, já que a gota é causada por níveis elevados de ácido úrico séricos e subsequente cristalização, mas nem todos os doentes com hiperuricemia desenvolvem gota, podendo, por isso, haver outros fatores envolvidos nesta relação.(38) Por outro lado, os doentes com gota geralmente sofrem de hiperuricemia crónica associada a episódios inflamatórios intensos que afetam preferencialmente as articulações.(39) Esta resposta inflamatória presente nas crises de gota, e, eventualmente, numa última fase da doença de uma forma persistente, pode por si só ser pró-aterogénica, não estando limitada apenas à articulação, promovendo assim um ambiente pró-trombótico que pode conduzir a eventos coronários agudos através da inflamação da parede vascular e dano endotelial.(1,12,37,38) Assim, parece haver um maior risco cardiovascular na presença do diagnóstico de gota por três grandes razões: grau da hiperuricemia, resposta inflamatória e ação da enzima XO na produção de radicais livres.(40) Shih-Yang Chen et al demonstraram que entre doentes com gota estabelecida, o risco de enfarte agudo do miocárdio é proporcional à duração e severidade da doença e ao valor sérico de ácido úrico.(41)
Apesar de estes estudos apontarem para uma relação mais evidente entre a gota e a doença cardiovascular, têm surgido evidências crescentes que suportam uma associação entre a hiperuricemia assintomática e a aterosclerose. Esta associação pode ser avaliada através do estudo ecográfico do grau de espessamento da íntima-média (IMT) carotídea
que representa um marcador de doença aterosclerótica, diretamente associada à DCV.(10) Montalcini et al demonstrou uma associação estatisticamente significativa entre o aumento dos níveis de ácido úrico e o aumento da IMT carotídea em mulheres pós-menopausa, independentemente de outros fatores de risco cardiovascular, nomeadamente a SM.(42) Num estudo recente com 4866 participantes de ambos os sexos verificou-se uma associação crescente entre o aumento dos níveis séricos de ácido úrico e as placas ateroscleróticas da carótida nos homens com ou sem fatores de risco cardiovasculares, não tendo sido possível estabelecer tal relação nas mulheres.(43) A impossibilidade de estabelecer esta relação nas mulheres deste estudo parece estar associada ao fato de que as mulheres na pré-menopausa ainda estão sob o efeito uricosúrico e protetor cardiovascular dos estrogénios, ao contrário das mulheres na pós-menopausa,(43) tal como comprova o estudo de Montalcini et al.(42) Tavil et al demonstraram que níveis séricos aumentados de ácido úrico estão associados à aterogénese independentemente da HTA, já que indivíduos com HTA e hiperuricemia têm um grau de IMT carotídea significativamente superior ao dos indivíduos com HTA, mas sem hiperuricemia.(44) Ainda sobre a associação da aterosclerose com a hiperuricemia, Carmelinda Ruggiero et al, verificaram num cohorte de 957 indivíduos que existe uma associação positiva e estatisticamente significativa entre os níveis séricos de ácido úrico e os níveis séricos de alguns marcadores inflamatórios, nomeadamente PCR e IL-6.(14) Como foi referido anteriormente, o ácido úrico parece estimular a expressão da PCR, um marcador de inflamação, que é comprovadamente um fator de risco independente para doença cardiovascular.(6,15) Para além de seu valor como biomarcador, evidências recentes têm demonstrado que esta proteína pode ter um efeito direto nos processos ateroscleróticos.(15)
Recentemente também tem crescido o interesse científico sobre o possível papel do ácido úrico como fator de risco para acidentes vasculares cerebrais (AVC). Numa
meta-análise recente em que se analisou um total de 16 estudos foi demonstrado que a hiperuricemia está associada a um risco mais elevado de AVC, assim como de mortalidade por AVC.(45) Num grande estudo populacional prospetivo de 2006, verificou-se uma associação estatisticamente significativa entre os níveis aumentados de ácido úrico e enfarte do miocárdio e AVC (isquémico e hemorrágico). O ajuste para outros fatores de risco cardiovascular atenuou apenas de forma leve estas associações.(46) Milionis et al num estudo de caso-controlo verificaram que os indivíduos com AVC isquémico/não embólico evidenciaram níveis séricos de ácido úrico significativamente superiores quando comparados com uma população controlo sem história de doença cardiovascular. Esta associação manteve-se estatisticamente significativa após ajuste para outras variáveis (sexo, idade, índice de massa corporal, HTA, diabetes mellitus, perfil lipídico e tratamento farmacológico).(47)
Apesar da controvérsia, a hiperuricemia também pode ter um papel importante na progressão e génese da insuficiência cardíaca crónica, podendo-se tratar de um marcador independente de mau prognóstico perante o diagnóstico desta patologia.(1,5,48) A possível ligação entre a produção aumentada de ácido úrico e o dano do miocárdio parece estar associada à atividade aumentada da XO, enzima chave na síntese de ácido úrico, a partir da qual há produção de radicais livres.(11) Ao que parece, a enzima XO, para além dos seus efeitos ao nível da disfunção endotelial via produção de radicais livres,(48) contribui para a hipertrofia cardíaca, fibrose miocárdica, remodelação ventricular esquerda e alteração da contractilidade responsáveis pelo agravamento da função cardíaca na insuficiência cardíaca crónica.(5) Strasak et al, num estudo de cohorte recente em homens austríacos demonstraram uma associação significativa entre níveis aumentados de ácido úrico e morte por insuficiência cardíaca congestiva, assim como por AVC. Neste estudo não foi possível estabelecer uma relação estatisticamente significativa após ajuste para possíveis fatores de
confusão entre a hiperuricemia e a morte por doença coronária.(49) Pascual-Figal et al num estudo de 212 doentes internados por insuficiência cardíaca aguda e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo também apontam para um possível papel do ácido úrico como marcador de mau prognóstico (nova admissão hospitalar por insuficiência cardíaca ou morte) nestes doentes.(50)
Apesar das evidências crescentes que ligam a hiperuricemia à doença coronária, este tema ainda é fonte de controvérsia. Wheeler et al, num estudo recente que engloba uma meta-análise de 15 estudos prospetivos e um estudo de caso-controlo concluem que é improvável que a hiperuricemia seja por si só um fator major determinante de doença coronária, assim como advogam que a sua determinação sérica tem pouca utilidade na predição desta doença.(51) Contudo, numa meta-análise de 26 estudos de cohorte prospetivos foi verificada uma associação modesta significativa entre a hiperuricemia e a ocorrência de eventos coronários, independentemente dos fatores de risco cardíacos tradicionais, tendo-se verificado um aumento de 12% no risco de morte por doença coronária cardíaca por cada aumento de 1mg/dl de ácido úrico. A associação foi significativamente mais forte nas mulheres.(52)
Adriana G. Ioachimescu et al num estudo alargado de cohorte de 3098 pacientes de ambos os sexos e com fatores de risco cardiovasculares, verificaram que, mesmo após ajuste para outros fatores de risco, o nível de ácido úrico sérico é um fator de risco independente para a morte por qualquer causa, tendo sido calculado um aumento de 26% no risco de morte por cada aumento de 1mg/dl no ácido úrico sérico. Contudo, esta relação perde significado quando se consideram apenas pacientes sem história de doença coronária, apesar de manter significado estatístico nos doentes com história coronária anterior.(53) Similarmente, um estudo de cohorte prospetivo recente realizado em doentes taiwaneses mostra também que a hiperuricemia é um fator de risco independente para
morte por qualquer causa, assim como para morte por evento cardiovascular e para morte por AVC na população geral e em doentes com elevado risco cardiovascular (doentes com diabetes mellitus ou HTA). Esta correlação foi mais forte nas mulheres do que nos homens, apesar de a proporção de homens com hiperuricemia ser significativamente maior. Neste estudo quando se considera apenas um subgrupo de doentes de baixo risco (sem diabetes mellitus ou HTA) a associação da hiperuricemia com a mortalidade deixa também de ter significado estatístico.(54) Outro estudo em que se seguiram durante 3 anos doentes com estenose coronária ≥75% concluiu que a hiperuricemia é um fator preditivo independente para eventos cardiovasculares, assim como para morte por qualquer causa nestes doentes com elevado risco cardiovascular.(55) Segundo Baker et al, a hiperuricemia é provavelmente um fator de risco independente para DCV em indivíduos de alto risco, mas a magnitude de risco atribuível à hiperuricemia é pequena em indivíduos saudáveis.(56) Na sua revisão bibliográfica, 10 dos 11 estudos em populações de alto risco, onde foram registados maior número de eventos cardiovasculares, demonstraram evidências de uma associação independente entre hiperuricemia e doença cardiovascular, mas apenas 6 dos 10 estudos em populações de baixo risco analisados demonstraram evidências dessa relação.
Assim, ao que parece, a hiperuricemia pode ser tanto um fator de risco dependente quanto independente para doença cardiovascular, sendo mais provável tratar-se de um fator de risco cardiovascular independente em indivíduos negros, mulheres, e pacientes com risco cardiovascular elevado.(9,12) Por outro lado, o efeito da hiperuricemia nas doenças cardiovasculares apesar de parecer consistente parece ser modesto quando comparado com outros fatores de risco.(6)
Tratamento da hiperuricemia e doença cardiovascular
Com as evidências crescentes apontando para uma relação entre a hiperuricemia e a doença cardiovascular, a doença renal, a HTA e a síndrome metabólica, coloca-se a questão pertinente sobre o papel do tratamento farmacológico da hiperuricemia na redução do risco para estas patologias. Sobre este tema devemos ter em conta que a terapêutica farmacológica nunca é livre de riscos e como tal deve ser extensamente estudada de forma a assegurar o benefício sobre os riscos e malefícios. Como tal, atualmente não é recomendado o tratamento da hiperuricemia assintomática, já que os benefícios e riscos de tal intervenção ainda não foram plenamente clarificados.(6,8,9) Apesar disto muitos avanços têm sido feitos nesta área e através destes estudos puderam-se clarificar algumas questões sobre o papel do ácido úrico na patofisiologia destas entidades clínicas.
George et al, em dois estudos, documentam que a inibição da enzima XO com alopurinol e a consequente redução dos níveis de ácido úrico melhora a função endotelial e fluxo sanguíneo periférico entre doentes com insuficiência cardíaca crónica, ao contrário do que acontece com a simples redução do ácido úrico com o probenecide (fármaco uricosúrico). Assim, a associação da hiperuricemia com a doença cardiovascular parece estar relacionada com a geração de radicais livres e consequente stress oxidativo pela enzima XO. Este grupo de investigadores também documenta que uma maior dose de alopurinol diária (600mg/dia vs 300mg/dia) tem efeitos significativamente maiores na melhoria da função endotelial e fluxo sanguíneo periférico, apesar de os efeitos na redução do ácido úrico serem similares.(57) Resultados semelhantes foram documentados num estudo em doentes diabéticos, no qual a diminuição dos níveis séricos de ácido úrico com a oxídase do urato não teve qualquer efeito na função endotelial.(58) Segundo Reyes, o tratamento da insuficiência cardíaca com diuréticos que aumentam os níveis de ácido úrico pode ser benéfico porque, ao contrário da formação de ácido úrico promovida pela XO,
não é acompanhado da geração de radicais livres, podendo ser aumentada a capacidade antioxidante do plasma via aumento do ácido úrico.(59)
Um estudo realizado em doentes com insuficiência cardíaca crónica o uso de alopurinol apesar de não ter alterado a capacidade de exercício, diminuiu significativamente os valores séricos do peptídio natriurético tipo B (BNP – que é um importante fator prognóstico na insuficiência cardíaca crónica) nos doentes tratados comparativamente com os controlos.(60) Em outro estudo sobre o efeito do oxipurinol (metabolito ativo do alopurinol) em doentes com insuficiência cardíaca crónica, este fármaco não foi benéfico no tratamento da insuficiência cardíaca comparativamente ao tratamento ótimo actual, mas foram observados alguns benefícios num subgrupo de análise (ácido úrico >9,5mg/dl).(61)
Um estudo randomizado que avalia a molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), um marcador pró-inflamatório, em doentes com AVC isquémico recente tratados com alopurinol, demonstrou que para além de uma redução significativa nos níveis de ácido úrico, a ICAM-1 também diminuiu significativamente no grupo de doentes tratados com alopurinol em dose alta comparativamente aos doentes tratados com dose baixa e àqueles sem tratamento com alopurinol.(62)
Num estudo em doentes hiperuricémicos com função renal normal (TFG >60ml/min) o tratamento com alopurinol durante 12 semanas melhorou significativamente os valores de ácido úrico sérico, pressão arterial diastólica e sistólica, TFG e PCR [71]. Num estudo de 2008 de Feig et al, referido anteriormente, também foi possível constatar que o tratamento com alopurinol de adolescentes com HTA recentemente diagnosticada tem como efeito a diminuição dos valores da pressão arterial diastólica e sistólica.(22)
No que toca à doença renal crónica, um estudo de Goicoechea et al mostrou que o tratamento para diminuir os níveis séricos do ácido úrico com alopurinol em doentes com
insuficiência renal (TFG <60ml/min) pode na verdade melhorar a função renal, diminuir a rapidez de progressão da doença renal crónica e diminuir os níveis de PCR. O abrandamento da deterioração renal mostrou-se independente da utilização de inibidores do sistema da renina-angiotensina-adosterona, entre outros fatores (sexo, idade, PCR, diabetes mellitus e albuminúria). Adicionalmente foi documentada uma redução no risco cardiovascular e de hospitalização por qualquer causa nos doentes tratados com alopurinol em comparação com a população controlo.(63) Num estudo em doentes com insuficiência renal crónica estadio 3-4, hipertensos e com hiperuricemia foi avaliado o impacto da suspensão do tratamento crónico com alopurinol no controlo da HTA e na taxa de progressão da doença renal crónica, documentando-se um agravamento significativo da função renal e da HTA e um aumento significativo na excreção de fator transformador de crescimento β1 (TGF-β1)nos doentes que não estavam a ser tratados com bloqueadores do
sistema renina-angiotensina-aldosterona. A excreção de TGF-β1 foi usada como marcador
da inflamação intra-renal, já que se trata de uma citocina pró-esclerótica envolvida na síntese da matriz extracelular. Estes achados mostram o papel importante do sistema renina-angiotensina-aldosterona na associação entre a hiperuricemia e a HTA, mostrando que mesmo em doentes com disfunção renal o bloqueio deste sistema tem efeitos benéficos e que a hiperuricemia perpetua a HTA.(64)
Relativamente ao possível papel do tratamento da hiperuricemia na síndrome metabólica, um estudo recente avaliou os efeitos metabólicos e renais do febuxostat (inibidor seletivo da XO ainda em estudo) em ratos com SM induzida por dieta rica em frutose. Estes ratos comparativamente com os controlos apresentavam hiperuricemia, HTA, assim como níveis elevados de triglicerídeos e insulina plasmáticos, parâmetros que diminuíram de forma significativa com o tratamento com o febuxostat. Os ratos com síndrome metabólica em tratamento com febuxostat também apresentaram reduções
significativas da pressão glomerular, vasoconstrição renal e área da arteríola aferente em comparação com os ratos com síndrome metabólica não tratados.(65)
Conclusão
Apesar de o ácido úrico poder ser encarado como um antioxidante importante, cada vez mais evidências têm surgido a apontarem para o seu efeito de oxidante que promove a disfunção endotelial, inflamação, défice de NO, entre outros efeitos nefastos, através principalmente da ação da XO aquando da sua síntese. Atualmente há uma preponderância de estudos que suportam a teoria de que o ácido úrico representa um fator de risco independente não só para HTA, DRC e SM, como também para DCV. Isto é particularmente evidente nos doentes com risco cardiovascular aumentado. A patofisiologia destas relações não está inteiramente clarificada, mas os estudos em animais têm sido uma importante ajuda.
Apesar das inúmeras evidências que apoiam o possível benefício do tratamento da hiperuricemia na redução do risco cardiovascular, ainda não é consensual na comunidade científica o seu uso em doentes com hiperuricemia assintomática. Assim torna-se fundamental a realização de mais estudos sobre este tema em doentes com elevado risco cardiovascular, já que o tratamento farmacológico da hiperuricemia pode representar uma nova arma terapêutica importante contra a doença cardiovascular.
Referências
1. Shah A, Keenan RT. Gout, hyperuricemia, and the risk of cardiovascular disease: cause and effect? Curr Rheumatol Rep 2010 Apr; 12: 118-124
2. Sachs L, Batra KL, Bernard Zimmermann. Medical implication of hyperuricemia. Med Health R.I. 2009 Nov; 92(11): 353-355
3. Wen CP, David Cheng TY, Chan HT, Tsai MK, Chung WS, Tsai SP et al. Is high serum uric acid a risk marker or target for treatment? Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney Dis 2010 Aug; 56(2): 273-288
4. Neogi T. Asymptomatic hyperuricemia: perhaps not so benign? J Rheumatol 2008 May; 35(5): 734-737
5. Bergamini C, Cicoira M, Rossi A, Vassanelli C. Oxidative stress and hyperuricaemia pathophysiology, clinical relevance, and therapeutic implications in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2009 May; 11(5): 444-452
6. Baker JF, Schumacher HR. Update on gout and hyperuricemia. Int J Clin Pract 2010 Feb; 64(3): 371-377
7. Dalbeth N, So A. Hyperuricemia and gout: state of the art and the future perspectives. Ann Rheum Dis 2010 Oct; 69(10): 1738-1743
8. Edwards NL. The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease. Clive Clin J Med 2008 Jul; 75(supplement 5): S13-S16
9. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric Acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008 Oct; 359(17): 1811-1821
10. Gaffo AL, Edwards NL, Saag KG. Hyperuricemia and cardiovascular disease: how strong is the evidence for a causal link? Arthritis Res Ther 2009; 11(4): 240-246
11. Lippi G, Montagnana M, Franchini M, Favaloro EJ, Targher G. The paradoxical relationship between serum uric acid and cardiovascular disease. Clin Chim Acta 2008 Jun; 392: 1-7
12. Keenan RT, Pillinger MH. Hyperuricemia, gout, and cardiovascular disease – an important “muddle”. Bull NYU Hosp Jt Dis 2009; 67(3): 285-290
13. Krishnan E. Inflammation, oxidative stress and lipids: the risk triad for atherosclerosis in gout. Rheumatology 2010 Jul; 49(7): 1229-1238
14. Ruggiero C, Cherubini A, Ble A, Bos AJ, Maggio M, Dixit VD et al. Uric acid and inflammatory markers. Eur Heart J 2006 Apr; 27(10): 1174-1181
15. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric Acid–Induced C-Reactive Protein Expression Implication on Cell Proliferation and Nitric OxideProduction of Human Vascular Cells. J Am Soc Nephrol 2005 Dec; 16(12): 3553-3562
16. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007 Aug; 293(2): C584-C596
17. Sánchez-Lozada LG, Soto V, Tapia E, Avila-Casado C, Sautin YY, Nakagawa T et al. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia. Am J Physiol Renal Physiol 2008 Oct; 295(4): F1134-1141
18. Vukovic J, Modun D, Budimir D, Sutlovic D, Salamunic I, Zaja I et al. Acute, food-induced moderate elevation os plasma uric acid protects against hyperoxia-food-induced oxidative stress and increase in arterial stiffness in healthy humans. Atherosclerosis 2009 Nov; 207(1): 255-260
19. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, Nakagawa T, Roncal C, Mu W et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005 May; 67(5): 1739-1742
20. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JS, Kang DH, Gordon KL et al. Elevated Uric Acid Increases Blood Pressure in the Rat by a Novel Crystal-Independent Mechanism. Hypertension 2001 Nov; 38(5): 1101-1106
21. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003 Sep; 42(3): 247-252
22. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of alopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension a randomized trial. JAMA 2008 Aug; 300(8): 924-932
23. Feig DI, Kang DH, Nakagawa T, Mazzalli M, Johnson RJ. Uric acid and hypertension. Curr Hypertension Rep 2006 May; 8(2): 111-115
24. Kutzing MK, Firestein BL. Altered Uric Acid Levels and Disease States. J Pharmacol Exp Ther 2008 Jan; 324(1): 1-7
25. Avram Z, Ksrishnan E. Hyperuricaemia – where nephrology meets rheumatology. Rheumatology 2008 Jul; 47(7): 960-964
26. Obermayar RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun R. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008 Dec; 19(12): 2407:2413
27. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, López-Molina R, Nepomuceni T, Soto V, Avila-Casado C et al. Effects of acute and crhonic L-arginine treatment in experimental hyperuricemia. AM J Physiol Renal Physiol 2007 Apr; 292(4): F1238_1244
28. Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, Sánchez-Lozada LG, Herrera-Acosta J, Johnson RJ. Uric acid – a uremic toxin? Blood Purif 2006; 24(1): 67-70
29. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS. Uric Acid and Incident Kidney Disease in the community. J Am Nephrol 2008 Jun; 19(6): 1204-1211
30. Johnson RJ, Segal MS, Srinivas T, Ejaz A, Mu W, Roncal C et al. Essential hypertension, progressive renal disease and uric acid a pathogenetic link? J Am Soc Nephrol 2005 Jul; 16(7): 1909-1919
31. Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glushakova O et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006 Mar; 290(3): F625-F631
32. Sui X, Church TS, Meriwether RA, Lobelo F, Blair SN. Uric acid and the development of metabolic syndrome in women and men. Metabolism 2008 Jun; 57(6): 845-852 33. Nakagawa T, Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ. Hypothesis fructose-induced
hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol 2005 Dec; 1(2): 80-86
34. Choi JW, Ford ES, Gao X, Choi HK. sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2008 Jan; 59(1): 109-116
35. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, Johnson RJ. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cel Physiol 2007 Aug; 293(2): C584-596
36. Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation 2007 Aug; 116(8): 894-900
37. Krishnan E, Baker JF, Furst DE, Schumacher HR. Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006 Aug; 54(8): 2688-2696
38. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, Grandits G, Kuller LH, MRFIT Research Group. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Aech Intern Med 2008 May; 168(10): 1104-1110
39. Kuo CF, See LC, Luo SF, Ko YS, Hwang JS, Lin CM et al. Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatology (Oxford) 2010 Jan; 49(1): 141-146
40. Krishnan E. Gout and coronary artery disease: epidemiologic clues. Curr Rheumatol Rep 2008 Jul; 10(3): 249-255
41. Chen SY, Chen CL, Shen ML. Severity of gouty arthritis is associated with Q-wave myocardial infarction: a large-scale, cross-sectional study. Clin Rheumatol 2007 Mar; 26(3): 308-313
42. Montalcini T, Gorgone G, Gazzaruso C, Sesti G, Perticone F, Pujia A. Relation between serum uric acid and carotid intima-media thickness in healthy postmenopausal women. Intern Emerg Med 2007 Mar; 2(1): 19-23
43. Neogi T, Ellison RC, Hunt S, Terkeltaub R, Felson DT, Zhang Y. Serum uric acid is associated with carotid plaques: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. J Rheumatol 2009 Feb; 36(2): 378-384
44. Tavil Y, Kaya MG, Oktar SO, Sen N, Okyay K, Yazici HU et al. Uric acid level and its association with carotid intima-media thickness in patients with hypertension. Etherosclerosis 2008 Mar; 197(1): 159-163
45. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan DF, Albert DA. Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2009 Jul; 61(7): 885-892
46. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JC, Breteler MM. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke 2006 Jun; 37(6): 1503-1507
47. Milionis HJ, Kalantzi KJ, Goudevenos JA, Seferiadis K, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Serum uric acid levels and risk for acute ischaemic non-embolic stroke in elderly subjects. J Intern Med 2005 Nov; 258(5): 435-441
48. Doehner W, Anker SD. Uric acid in chronic heart failure. Semin Nephrol 2005 Jan; 25(1): 61-6
49. Strasak A, Ruttmann E, Brant L, Kelleher C, Klenk J, Concin H et al. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a prospective long-term study of 83,683 Austrian men. Clin Chem 2008 Feb; 54(2): 273-284
50. Pascual-Figal DA, Hurtado-Martínez JA, Redondo B, Antolins MJ, Ruiperez JA, Valdes M. Hyperuricaemia and long-term outcome afterhospital discharge in acute heart failure patients. Eur J Heart Fail 2007 May; 9(5): 518-524
51. Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G, Gudnason V, Danesh J. Serum uric acid and coronary heart disease in 9.458 incident cases and 155.084 controls: prospective study and meta-analysis. PLoS Med 2005 Mar; 2(3): e76
52. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan DF, Albert DA. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010 Feb; 62(2): 170-180
53. Ioachimescu AG, Brennan DM, Hoar BM, Hazen SL, Hoogwerf BJ. Serum uric acid is an independent predictor of all-cause mortality in patients at high risk of cardiovascular disease: a preventive cardiology information system (PreCIS) database cohort study. Arthritis Rheum 2008 Feb; 58(2): 623-630
54. Chen JH, Chuang SY, Chen HJ, Yeh WT, Pan WH. Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause, cardiovascular, and ischemic mortality: a Chinese cohort study. Arthritis Rheum 2009 Feb; 61(2): 225-232
55. Okura T, Higaki J, Kurata M, Irita J, Miyoshi K, Yamazaki T et al. Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis - subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study. Circ J 2009 May; 73(5): 885-891
56. Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? Am J Med 2005 Aug; 118(8): 816-826
57. George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers A. High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid. Circulation 2006 Dec; 114(23): 2508-2516
58. Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, Maxwell SR. Lowering serum urate does not improve endothelial function in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2007 Dec; 50(12): 2572-2579
59. Reyes AJ. The increase in serum uric acid concentration caused by diuretics might be beneficial in heart failure. Eur J Heart Fail 2005 Jun; 7(4): 461-467
60. Gavin AD, Struthers AD. Allopurinol reduces B-type natriuretic peptide concentrations and haemoglobin but does not alter exercise capacity in chronic heart failure. Heart 2005 Jun; 91(6): 749-753
61. Hare JM, Mangal B, Brown J, Fisher C Jr, Freudenberger R, Colucci WS et al. Impact of Oxypurinol in Patients With Symptomatic Heart Failure. Results of the OPT-CHF study. J Am Coll Cardiol 2008 Jun; 51(24): 2301-2309
62. Muir SW, Harrow C, Dawson J, Lees KR, Weir CJ, Sattar N et al. Allopurinol use yields potentially beneficial effects on inflammatory indices in those with recent ischemic stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Stroke 2008 Dec; 39(12): 3303-3307
63. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincón A et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010 Aug; 5(8): 1388-1393
64. Talaat KM, el-Sheikh AR. The effect of mild hyperuricemia on urinary transforming growth factor beta and the progression of chronic kidney disease. Am J Nephrol 2007; 27(5): 435-440
65. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-García P, Soto V, Avila-Casado C, Veja-Campos IP et al. Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2008 Apr; 294(4): F710-718
