Ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e lúpus eritematoso sistêmico: o que sabemos?.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

de

revisão

Ácidos

graxos

poli-insaturados

ômega-3

e

lúpus

eritematoso

sistêmico:

o

que

sabemos?

夽

Mariane

Curado

Borges

a,∗

,

Fabiana

de

Miranda

Moura

Santos

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,

Rosa

Weiss

Telles

c

,

Maria

Isabel

Toulson

Davisson

Correia

d

_e

_Cristina

_Costa

_Duarte

_Lanna

e

a_Programa_de_Ciências_Aplicadas_à_Saúde_do_Adulto,_Faculdade_de_Medicina_da_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,

MG,Brasil

b_Hospital_das_Clínicas_da_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

c_Departamento_de_Clínica_Médica,_Faculdade_de_Medicina_da_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil d_Departamento_de_Cirurgia,_Faculdade_de_Medicina_da_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

e_Departamento_do_Aparelho_Locomotor,_Faculdade_de_Medicina_da_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem16deoutubrode2013 Aceitoem10dedezembrode2013

On-lineem28desetembrode2014

Palavras-chave:

Lúpuseritematososistêmico(LES) Ácidosgraxospoli-insaturados ômega-3

Ácidoeicosapentaenoico(EPA) Ácidodocosahexaenoico(DHA) Antioxidantes

r

e

s

u

m

o

Diversosestudostêmdemonstradoahabilidadedosácidosgraxosômega-3emreduziras concentraçõesdeproteínaC-reativa(PCR),eicosanoidespró-inflamatórios,citocinas, quimi-ocinasedeoutrosbiomarcadoresdainflamação.Poressaspropriedades,asuplementação comessaclassedelipídeospoderepresentarterapiaadicionalaotratamentodedoenças inflamatórias crônicas sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e outras doençasreumáticas.OpapeldessaclassedelipídeosnoLESaindanãoestábem estabele-cido.Noentanto,parecehaverrelaçãoentreoconsumodestetipodegorduraeadiminuição dasmanifestaçõesedaatividadeinflamatóriadadoença.Sendoassim,esteartigoapresenta revisãoda literaturacientíficasobreosefeitosdosácidosgraxosômega-3empacientes comLES.Realizou-selevantamentobibliográficojuntoaosbancosdedadosMedical Lite-ratureAnalysisandRetrievalSystemOnline(MEDLINE)eLiteraturaLatino-Americanae doCaribeemCiênciasdaSaúde(LILACS),utizando-secomopalavras-chave:lúpus erite-matososistêmico(LES),ácidosgraxospoli-insaturadosômega-3,ácidoeicosapentaenoico (EPA),ácidodocosahexaenoico(DHA),antioxidantesedieta.Foramincluídosartigos publica-dosatésetembrode2013.Quarentaetrêsartigosrelacionadosaotemaforamencontrados. Apóslimitarabuscaapenasparaestudosrealizadosemsereshumanosforamencontrados 15artigos,sendotrêsderevisãoe12ensaiosclínicos.

夽

Instituição:ServiçodeReumatologiadoHospitaldasClínicasdaUFMG/DepartamentodoAparelhoLocomotoreDepartamentode Cirurgia,FaculdadedeMedicinadaUFMG,Pós-graduaçãoemCiênciasAplicadasàSaúdedoAdultodaFaculdadedeMedicinadaUFMG, áreadeconcentraçãoemCiênciasClínicas.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:maricurado@gmail.com(M.C.Borges).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2013.12.002

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Polyunsaturated

omega-3

fatty

acids

and

systemic

lupus

erythematosus:

what

do

we

know?

Keywords:

Systemiclupuserythematous (SLE)

Polyunsaturatedfattyacids omega-3

Eicosapentanoicacid(EPA) Docosahexanoicacid(DHA) Antioxidantsanddiet

a

b

s

t

r

a

c

t

Variousstudieshavedemonstratedtheimpactofomega-3fattyacidsontheconcentration ofCreactiveprotein(CRP),pro-inflammatoryeicosanoids,cytokines,chemokinesandother inflammatorymediators.Therefore,thesupplementationofthesetypesoflipidsmay repre-sentadditionaloptiontreatmentforchronicsystemicdiseases,suchasSystemicLupus Erythematousandotherrheumaticdiseases.Theroleoftheselipidshasnotbeenwell established,yet.However,itseemsthereisadirectrelationshipbetweenitsintakeandthe decreaseofthediseaseclinicalmanifestationsaswellasoftheinflammatorystatusof thepatients.Thus,theaimofthismanuscriptistopresentathoroughreviewontheeffects ofomega-3 fattyacids inpatientswithSLE. Bibliographicdata setastheMedical Lite-ratureAnalysisandRetrievalSystemOnline(MEDLINE)andLiteraturaLatino-Americana edoCaribeemCiênciasdaSaúde(LILACS)weresearchedusingaskeywords:systemic lupuserythematous(SLE),polyunsaturatedfattyacidsomega-3,eicosapentanoicacid(EPA), docosahexanoicacid(DHA),antioxidantsanddiet.ManuscriptspublisheduptoSeptember 2013wereincluded.Therewere43articlesrelatedtothetopic,howeveronly15pertained humanstudies,withthreereviewarticlesand12clinicalstudies.

Introduc¸ão

Os efeitos benéficos dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-3têmsidoextensivamenteestudados,principalmente aquelessobreosistemacardiovascular.1–4_Nos_últimos_anos,

cresceuointeressesobreopapeldessenutrientenareduc¸ão dainflamac¸ão.5

Essesácidosgraxossãoconsideradosessenciaisedevem serfornecidospelaalimentaçãoounaformade suplemen-tos.Competemcomoácido araquidônico(AA),membroda famíliaômega-6(␻-6),pelamesmaviaenzimática,e estimu-lamaproduçãodeprostaglandinasdasérie3eleucotrienos dasérie5,quepossuemmenoraçãoinflamatóriaqueaqueles eicosanoidesderivadosdoAA.6

Diversosestudostêmdemonstradoahabilidadedos áci-dosgraxosômega-3emreduzirasconcentrac¸õesdeproteína C-reativa (PCR), eicosanoides pró-inflamatórios, citocinas, quimiocinas e de outros biomarcadores da inflamac¸ão.7–10

Além disso, o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosahexaenoico (DHA),membros da família ômega-3(␻ -3), são precursores de mediadores lipídicos denominados resolvinase protectinas,que possuem características anti--inflamatóriaseimunomoduladoras.11–13

Por essas propriedades, a suplementação com essa classe de lipídeos pode representar terapia adicional ao tratamento de doenças inflamatórias crônicas sistêmicas, comoolúpuseritematososistêmico(LES)eoutrasdoenças reumáticas.Estudosrealizadosemindivíduoscomartrite reu-matoidereferem melhora da avaliaçãofísica geral, da dor, darigidezmatinale,reduçãonousodemedicamentos anti--inflamatóriosapóssuplementaçãocom␻-3.14–16

OpapeldessesácidosgraxosnoLESaindanãoestábem estabelecido.Noentanto,parecehaverrelação entreo con-sumodestetipodegorduraeadiminuiçãodasmanifestações edaatividadeinflamatóriadadoença.17–25

Osautoresapresentamrevisãodaliteraturacientíficasobre osefeitosdosácidosgraxosômega-3empacientescomLES.

Método

Realizou-serevisãodeliteraturacientíficabaseadano levan-tamento bibliográfico junto aos bancos de dados MEDLINE e LILACS. Utilizaram-se como palavras-chave: lúpus eri-tematoso sistêmico (LES), ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, ácidoeicosapentaenoico(EPA),ácido docosahexa-enoico(DHA),antioxidantesedieta.Foramincluídosartigos publicados até setembro de 2013. Quarenta e três artigos relacionados ao tema foram encontrados. Após limitar a busca apenas para estudos realizados em seres humanos foramencontrados15artigos,sendotrêsartigosderevisãoe 12ensaiosclínicos.

LúpusEritematosoSistêmico

Olúpuseritematososistêmico(LES)éumadoença inflama-tória autoimune, multissistêmica, com amplo espectro de manifestações, clinicamente caracterizada por períodos deatividade eremissão,comcursoeprognósticovariáveis. Agravidade dadoença variadesde formasleves e intermi-tentesatéquadrosgravesefulminantes.Entretanto,remissão completaepermanenteérara.26

Embora a causa do LES não seja conhecida, admite-se quea interaçãodefatoresgenéticos,hormonaise ambien-tais participe dodesencadeamento dessa doença, havendo perdadoequilíbriodaimunorregulaçãocelular.27_Este

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comosautoanticorpos,são osprincipaisresponsáveis pela lesãotecidualepelodanoorgânico.28

Esse processo complexo envolve a interac¸ão de várias citocinas,quimiocinas,moléculasdeadesãoereceptoresde reconhecimentodepadrão(pattern-recognitionreceptors-PRRs) quedesencadeiamaativac¸ãocelular.29

OslinfócitosTcomrespostafuncionalTH1sãoestimulados pelainterleucina (IL)12 a produzirfator de necrose tumo-ralalfa(TNF-␣),interferongama(IFN-␥)eIL2.Jáoslinfócitos TH2produzemIL4,IL5eIL13quandoestimuladospelaIL4. Significante elevac¸ão de citocinas, decorrentes da resposta TH1éobservada emsorode pacientes com LESindicando provável desequilíbrio no padrão de resposta TH1/TH2.28

ArespostafuncionalTH17eosníveisséricosdeoutras cito-cinas, como, IL23, IL18, IL21, IL33, também encontram-se elevados,masopapeldelasnapatogênesedadoenc¸aainda estásendoestudado.28_Muitas_dessas_citocinas_estão_elevadas

nosorodepacientescomLESe,sãoassociadasapioratividade dadoenc¸aouadeterminadasmanifestac¸õesclínicas.29–32

Até o momento, poucos estudos avaliaram o papel da nutrição na patogênese do LES. Os ácidos graxos poli--insatutadosômega-3poderiamterefeitosclínicosbenéficos noLES,emvirtudedasaçõesanti-inflamatórias,oque justifi-cariaousocomooutraopçãonotratamentodadoença.13

Ácidosgraxospoli-insaturadosômega-3

Osácidosgraxospodemserclassificadoscomosaturados(sem duplas ligaçõesentre átomosdecarbono) emono ou poli--insaturados de acordo com o número de ligações duplas emcadeia.Os ácidos graxossaturadosmaisfrequentes na alimentaçãodehumanossão:láurico,mirístico,palmíticoe esteárico (que variam de 12 a 18 átomos de carbono). Os ácidosgraxosinsaturadossãoclassificadosemduas catego-riasprincipais:poli-insaturados,representados pelasséries

␻-6(sendoosprincipaisrepresentantesosácidoslinoleicoe araquidônico)e␻-3(sendoosprincipaisrepresentantesos áci-dos␣-linolênico,eicosapentaenoico[EPA]edocosahexaenoico [DHA])oumonoinsaturadosrepresentadospelasérieômega-9 (␻-9-oleico).Ômega-3(␻-3)eômega-6(␻-3)sãoconsiderados essenciaispornãoseremsintetizadospeloorganismo.Oácido linoleico(18:2 ␻-3)éo precursor dosdemaisácidos graxos poli-insaturadosdasérie␻-6,cujasprincipaisfontes alimen-taressãoosóleosvegetaisdesoja,milhoegirassol.Nafamília

␻-3,oácido␣-linolênico(18:3␻-3)éencontradoemalguns vegetais,comocanolaelinhac¸a,eEPA(20:5␻-3)eDHA(22:6

␻-3)sãoencontradosempeixesdeáguasfrias eprofundas (cavala,sardinha,salmão,arenque).Jáoácidooleico(18:1␻-9) podesersintetizadopeloorganismoetemcomoprincipais fontesdietéticas o óleode oliva, o óleode canola, a azei-tona,oabacateeasoleaginosas(amendoim,castanhas,nozes, amêndoas).33

Mecanismosdeac¸ãodosácidosgraxosômega-3

Os primeiros dados que sugerem o possível papel anti--inflamatóriodosácidosgraxosômega-3derivamdeestudo epidemiológicocomesquimósdaGroenlândia,realizadopor Kronmannand Greenem1980.Osautores verificaramque a prevalência de doenc¸as com componente inflamatório

comoinfartoagudodomiocárdio,diabetemelito(DM), escle-rosemúltipla,asmabrônquica etireotoxicosefoimenorna populac¸ãodoestudoquenaspopulac¸õesdospaíses ociden-tais. Osesquimós consomemdieta rica emfrutos domar, fontesdeácidosgraxospoli-insaturados.34_A_partir_de_então,

foramrealizadosdiversosestudosbuscandoverificaropapel desses lipídeos emdiversas doenc¸as crônicas nas quais a inflamac¸ãotempapelcentralnapatogênese.

Asfamílias ␻-3e␻-6,pormeiodosseus membrosEPA, DHA e ácido araquidônico (AA), são as duas classes de lipídeosessenciaisparaasíntesedeeicosanoides.Os eicosa-noidesestãoentreosprincipaismediadoresereguladoresda inflamac¸ão. Incluemprostaglandinas(PG),leucotrienos(LT), tromboxanos e outros derivados oxidados. São produzidos pelasviasoxidativasdasenzimascicloxigenase(COX)e lipo-xigenase(LOX).35

Devido à semelhanc¸a química, ácido linoleico e ␣ --linolênicocompetempelasmesmasenzimasparasintetizar os derivados com 20 átomos de carbono: AA (20:4 ␻-6), ácido eicosapentaenoico (EPA) (20:5␻-3) eácido eicosatrie-noico(ETA)(20:3␻-9).Oácido␣-linolênicoaindapossuium derivadocom22átomosdecarbono,oácidodocosaexaenoico (DHA)(22:6␻-3)33,36,37₍_fig.₁_).

Alto consumode ácido linoleicofavorece oaumentodo conteúdodeAAnosfosfolipídiosdemembrana,aumentando aproduçãodeeicosanoidesdasséries2e4(prostaglandina E2eleucotrienoB4)pormeiodasviasenzimáticasda ciclo-oxigenase e lipoxigenase, respectivamente. Alta produção desses eicosanoides está relacionada com a ocorrência de distúrbios imunológicos, doenças cardiovasculares e infla-matórias. Por outro lado, o consumo de ácidos graxos da família ␻-3, como o ácido ␣-linolênico, EPA ou DHA, que competemcomoAApelasmesmasviasenzimáticas, inibe competitivamente a oxidação do ácido araquidônico pela ciclooxigenase(COX)paraprostaglandinaseaconversãopara leucotrienos(LTs)via5-lipoxigenase(LOX).6,33_O_ácido_graxo

ômega-6 levaà produc¸ão de eicosanoidesdas séries 2 e4 (PGE2, tromboxano A2(TXA2) eleucotrieno B4 (LTB4)) que

Família w-3

Delta 6 dessaturase

Delta 5 dessaturase

Delta 6 dessaturase

Família w-6

18:3 (ácido α-linolênico) 18:2 (ácido linoléico)

20:4 (ácido araquidônico–AA) 20:5 (ácido eicosapentaenóico–EPA)

22:6 (ácido docosahexaenóico–DHA) 18:4

Elongase

B-oxidação 20:4

22:5

18:3

20:3

22:4

24:4

24:5

22:5 24:5

24:6

Figura1–Metabolismodosácidosgraxosômega-3 eômega-6.

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Ácido Araquidônico EPA DHA

PGs série 2 LTs série 4 PGs série 3 Lts série 5 Resolvinas série E Resolvinas e protectinas série D

COX LOX COX LOX COX e LOX COX e LOX

Alto potencial pró-inflamatório Baixo potencial pró-inflamatório Potencial anti-inflamatório e de resolução da inflamação

-

-Figura2–Sínteseseac¸õesdosmediadoreslipídicosproduzidospeloAA,EPAeDHA.

AA:ácidoaraquidônico;EPA:ácidoeicosapentaenoico;DHA:ácidodocosahexaenoico;COX:ciclooxigenase;LOX: lipoxigenase;PG:prostaglandinas;LT:leucotrienos

AdaptadodeCalderetal.,2010.13

sãotodosinflamatórios.PGE2induzainúmerosefeitos pró--inflamatórios como aumento da permeabilidade vascular, vasodilatac¸ão,hiperemiaehiperalgesia.38–40 _TXA2_promove

asíntesedecitocinasinflamatórias,IL-1␤eTNF-␣por fagó-citosmononuclerares.39,41_Já_o_LTB

4,alémdecausaraumento dapermeabilidadevascularehiperemia,épotenteagente qui-mioatraentedeleucócitosqueinduzàproduc¸ãodeenzimas lisossomaiseaumentaaproduc¸ãodeespéciesreativasde oxi-gênioecitocinascomoTNF-␣,IL-1␤eIL-639,40₍_fig.₂_).

Desta forma, o ácido graxo ômega-3 age diminuindo a formac¸ãodeeicosanoidescomcaracterísticasinflamatórias, jáquecompetecomácidosgraxosômega-6pelamesmavia enzimática,eaindainibeasíntesedeTNF-␣,IL-1eIL-6ereduz aexpressãodemoléculasdeadesãointracelular(ICAM-1).42

Étambémsubstratoparaasíntesedeeicosanoidesdasséries 3 e 5, que possuem características menos inflamatórias6

(fig.2).

Estudoscomculturasdecélulastêmdemonstradoainda queEPAeDHApodeminibiraproduc¸ãodecitocinas infla-matóriasclássicascomoTNF-␣,IL-1,IL-6entreoutras.40,43–45

Emindivíduossaudáveisjáfoidemonstradadiminuição na produção de TNF-␣, IL-1␤ e IL-6 por monócitos e célu-las mononucleares após a suplementação com óleo de peixe,9,10,46_apesar_de_outros_estudos_não_confirmarem_esses

achados.8,47,48 _Tais _diferenc¸as _podem_ter _ocorrido _devido _à

diferenc¸adedosesutilizadas,tempodetratamentoeamostras nãorepresentativas.

Também em culturas de células, foi verificada inibição da proliferação de células T e produção de IL-2 após suplementaçãocomEPAeDHA.49_No_entanto,_esses_achados

sãoaindainconsistentesemestudoscomhumanos.

Além disso, EPA e DHA são precursores de mediado-res lipídicos chamados resolvinas e protectinas. A via de produc¸ão desses mediadores também envolve as enzimas ciclo-oxigenaxeelipoxigenase(fig.2).Emestudoscom cultu-rasdecélulasecomanimais,temsidodemonstradoquetanto asresolvinasquantoasprotectinassãoanti-inflamatóriase imunomoduladoras.11–13,50_Resolvinas_E1_e_D1_e_protectina_D1

podeminibiramigrac¸ãotransendotelialdeneutrófilos, pre-venindoainfiltrac¸ãodessascélulasimunológicasnolocalda

inflamac¸ão.ResolvinaE1podeaindainibiraproduc¸ãodeIL-1 eaprotectinaE1deIL-1eTNF-␣.50_Desta_forma,_esses

medi-adoreslipídicospodemajudarnaresoluçãodainflamaçãoe limitaçãodosdanoscausadosaostecidos.

Assim,arazãoentreaingestãodiáriadealimentos fon-tesdeácidosgraxos␻-6e␻-3assumegrandeimportânciana nutric¸ãohumana.36_No_entanto,_a_dieta_ocidental_é

caracteri-zadaporaltoconsumodeácidosgraxospoli-insaturados␻-6 ealtarelação␻-6/␻-3,oquepodefavorecerapatogênesede muitasdoenças,incluindoascardiovasculares,inflamatórias, autoimunesecâncer.Estima-sequearelação␻-6/␻-3nadieta ocidentalsejade15-20:1.Poroutrolado,aumentodoconsumo de␻-3,comconsequentediminuiçãonarelaçãoentreesses ácidosgraxos,pareceexercerefeitosupressornapatogênese dessasdoenças.51

Ômega-3eLúpusErimatosoSistêmico

Até o momento, foram realizados poucos estudos investi-gando osefeitos dosácidosgraxosômega-3emindivíduos com LES.Noentanto, algunsensaios clínicossugeremque asuplementac¸ãocomessaclassedelipídeospode represen-tarterapiaadicionalaotratamentofarmacológicotradicional dessadoenc¸adevidoàspropriedadesanti-inflamatórias.17–25

(5)

monoinsaturados e maiores índices de ácidos graxos poli--insaturadosdafamília␻-6queaquelessemDCV.Pacientes emusodeprednisonaapresentarammaioresníveisde␻-3e menoresíndicesdeAA/EPAquandocomparadoscom aque-lessemusodeprednisona.Entretanto,essasdiferenc¸asnão foramestatisticamentesignificativas.23

Os baixos níveisde ␻-3poderiam contribuir para piora da inflamaçãojápresente nessespacientes,indicandoque asuplementaçãodonutriente,porsuavez,contribuiriapara melhoradoperfilinflamatórioe,consequentemente,da ati-vidade da doença,como constatadopor Elkanet al. (2012) emestudorealizadocom114pacientescomLESe122 indi-víduos sema doença. Os autores verificaramque maiores níveisdeEPAeDHAnascélulasdotecidoadiposodepacientes comLESforamnegativamenteassociadoscomatividadeda doença(medidapeloSystemicLupusErythematosusDisease ActivityIndex–SLEDAI)epresençadeplacas ateroscleróti-cas.Poroutrolado,maioresníveisde␻-6forampositivamente associadoscommaioríndicededano(avaliadopeloSystemic LupusInternationalCollaborationClinics/AmericanCollegeof Rheu-matoloyDamageIndex–SLICC/ACR)ecom presençadeplacas ateroscleróticas.Nesteestudoaavaliaçãodaingestão alimen-taridentificouqueosindivíduoscomLESdescreverammaior consumodecarboidratosemenorconsumodefibraseácidos graxospoli-insaturados(␻-6e␻-3)queosindivíduosdogrupo controle.Aingestãodecarboidratofoipositivamente associ-adacomaquantidadedeácidosgraxosômega-6presenteno tecidoadiposo.Nãofoiencontradaassociaçãoentreaingestão decarboidratos,fibras,ácidosgraxossaturadose monoinsa-turadoscomaatividadedadoençaouíndicededano.24

O primeiroestudo avaliando o efeito dosácidos graxos ômega-3 em pacientes com LES utilizou óleo de peixe e foi publicado em 1989por Clark et al. Os autores analisa-ram o efeito do ␻-3 (EPA e DHA) em 12 indivíduos com LES e nefrite e concluíram que a suplementação da dieta com óleo de peixe pode afetar os mecanismos envolvidos na inflamação e na aterosclerose. Os pacientes receberam suplementação durante cinco semanas com doses diárias de 6g de óleo de peixe, seguido por período de cinco semanas sem suplementação e, em seguida, mais cinco semanas de 18g de óleo de peixe por dia. Verificou-se aumento dos níveis de EPA e DHA nos fosfoslipídeos de membranas e diminuição da incorporação de AA. Estas mudançasforamassociadascomadiminuiçãodaagregação de plaquetas e da viscosidade sanguínea e o aumento na flexibilidade dos glóbulos vermelhos. Houve também reduçãosignificativanaproduçãodeLTB4porneutrófilos.A dosemaiselevadadeóleodepeixeinduziudiminuiçãode38% dosníveisdetriglicerídeose39%nocolesterolVLDL associ-adaaoaumentode28%nosníveisdecolesterolHDL.Nãofoi verificadoefeitosobreotítulodeanti-DNAealbuminúria.17

Emcontrapartida, emoutroensaioclínico,realizadopor esse mesmogrupode pesquisadores,resultados diferentes foramencontrados.Em21pacientescomnefritelúpica está-vel,suplementadoscomdosediáriade15gdeóleodepeixe ouplacebocontendoazeitedeoliva,porumano,nãofoi veri-ficadamelhoradafunçãorenaloudaatividadedadoençano grupodeestudoquandocomparadocomogrupoqueusou placebo.Quanto aoslipídeossanguíneos,apenaso coleste-rolVLDLeostriglicerídeosapresentaramreduçãosignificativa

apósotratamentocomóleodepeixe,enquantoasfrac¸õesLDL eHDLnãoforamafetadas.19

JáWestbergetal.(1990)avaliaramosefeitosdosácidos gra-xosômega-3em60pacientescomLESmoderadamenteativo pormeiodasuplementaçãocomcápsulascontendoóleode peixeoucápsulasdeazeitedeolivacomoplacebo.Durante osprimeirostrêsmesesospacientessuplementadoscom␻-3 apresentaramsignificativamelhoradosparâmetrosclínicose laboratoriais.Noentanto,apósseismesesdesuplementação nãoforamdetectadasdiferençasentresosgrupos,sugerindo, segundo osautores,queos efeitosdosuplementoocorrem apenasporcurtoperíodo.18

Em2004,Duffyetal.publicaramoutroensaioclínicoem que foi avaliado o efeito da suplementação com ␻-3 e/ou cobreempacientescomLES.Cinquentaedoispacientesforam divididosemquatrogruposdetratamento. Umgrupo rece-beu 3gde óleode peixeemcápsulas (540mg EPA+360mg DHA/cápsula) e3mgdecobre, ooutro3gdeóleodepeixe eplacebode cobre,oterceirogrupo foisuplementado com 3mgdecobreeplacebodeóleodepeixeeoquartocom pla-cebodeambosnutrientes.Apósseismesesdesuplementação, verificou-sediminuiçãodaatividadedadoença,medidapelo Systemic LupusActivity Measure(SLAM), de6,12 para 4,69 (p < 0,05). Os componentes do SLAM mais afetados pela suplementação foram pele, sistema neuromotor e exames laboratoriais.20

Os efeitos benéficos do␻-3 naredução da atividade da nefrite lúpica foram avaliados por Nakamura et al. (2005). Os autores analisaram o efeito da suplementação diária com 1,8gdeEPApurificado, emseis pacientescom nefrite lúpica,diagnosticadaporbiópsiarenal.Apóstrês mesesde suplementação foi detectada diminuição dosníveis de AA eaumentodosníveisdeEPAnosfosfolipídeosplasmáticos, além da diminuição dos níveis urinários de 8-isoprostano (de530±113pg/mg•CR para235±49 pg/mg•CR, p=0,02). Essesachados,naopiniãodosautores,indicaramqueoEPA podepromoverdiminuiçãodoestresseoxidativo,com conse-quentesbenefíciosnotratamentodanefritelúpica.Jáquando avaliadosparâmetrosimunológicos, nãoforamencontradas diferençassignificativasnosvaloresdeanti-DNAe comple-mentoséricoapóstratamentocom␻-3.21

Wrightetal.(2008)compararamosefeitosdoconsumo diá-riode3gde␻-3(1.200gdeDHA+1.800gdeEPA)comousode placebodeóleodeoliva,em60pacientescomLES,porum períodode24semanas.Identificaramqueasuplementação com ␻-3empacientescom LESnãoapenaspodeter efeito terapêuticosobreaatividadedadoença,medidasegundoos índicesSystemicLupusActivity Measure(SLAM-R)eBritish IslesLupusAssessmentGroup(BILAG),comotambémpode promovermelhoradafunçãoendotelialereduçãodoestresse oxidativo,conferindobenefícioscardiovasculares.22

(6)

Tabela1–Estudosdeintervenc¸ãocomácidosgraxosômega-3empacientescomlúpuseritematososistêmico(LES)

Estudo n Desenhodoestudo Resultados

Clarketal., 198917

12indivíduoscom nefritelúpica

Suplementac¸ãocom6gômega-3/dia porcincosemanas,seguidasdecinco semanassemnenhumasuplementac¸ão emaisoutrascincosemanascom18g deômega-3/dia

AumentodosníveisdeEPAeDHAnos

fosfolipídeosdemembranaereduc¸ãodosníveis deAA

Diminuic¸ãodaagregac¸ãodeplaquetas edaviscosidadesanguínea

Aumentodaflexibilidadedosglóbulos vermelhos

ReduçãodaproduçãodeLTB4porneutrófilos Reduçãoem38%dosníveisdetriglicerídeos eem39%dosníveisdeVLDL-c

Aumentode28%dosníveisdeHDL-c Semefeitossobreníveisdeanti-DNA ealbuminúria

Wetsbergetal., 199018

60indivíduoscomLES moderadamenteativo

Suplementac¸ãodeômega-3versus placebo

Seismeses desuplementac¸ão

Melhoradosparâmetrosclínicoselaboratoriais nosprimeirostrêsmesesdesuplementação Semmodificaçõesapósseismesesde suplementação

Clarketal., 199319

21indivíduoscom nefritelúpicaestável

15gdeóleodepeixeversusplacebo deazeitedeoliva

umanodesuplementac¸ão

Semmodificaçõesnafunçãorenalenaatividade dadoença

Reduc¸ãodosníveissanguíneosdeVLDL-c etriglicerídeos

Semalterac¸õesdosníveisdeLDL-ceHDL-c Duffyetal.,

200420

52indivíduoscomLES Quatrogrupos:(1)3gdeômega-3+3mg decobre;(2)3gdeômega-3+placebode cobre;(3)3mgdecobre+placebode ômega-3;(4)placebodeômega-3ecobre Seismesesdesuplementac¸ão

Reduc¸ãodaatividadedadoenc¸anosgruposque receberamômega-3

Nakamuraet al.,200521

Seisindivíduoscom nefritelúpica

Suplementac¸ãocomdosesdiáriasde1,8g deEPApurificado

Trêsmesesdesuplementac¸ão

ReduçãodosníveisdeAAeaumentodosníveis deEPAnosfosfolipídeosdemembrana Reduçãodosníveisurináriosde8-isoprostano Semalteraçõesnosvaloresdeanti-DNA ecomplementosérico

Wrightetal., 200822

60indivíduoscomLES Suplementac¸ãocom3g/diadeômega-3 versusplacebodeazeitedeoliva Seismesesdesuplementac¸ão

Reduçãodosníveisdeatividadedadoença Melhoradafunçãoendotelial

Reduc¸ãodoestresseoxidativo Aghdassietal.,

201123

32indivíduoscomLESe 20controlessema doenc¸a

Compararamacomposic¸ãodeácidos graxosnoseritrócitosenoplasmade: mulherescomLESesemadoenc¸a;entre pacientescomLEScomesemhistória deDCV;entreaspacientesquefaziam ounãousodecorticoide

Menoresíndicesdeômega-3namembranade eritrócitosdeindivíduoscomLESquenaqueles semadoenc¸a

Maioresíndicesplasmáticosdeácidosgraxos ômega-6empacientescomLEScomhistória deDCV

Maioresníveisômega-3empacientesemuso decorticoide

Porémdiferenc¸asnãoforamestatisticamente significativas

Elkanetal., 201224

114pacientescomLESe 122indivíduossema doenc¸a

Avaliaramoconteúdodeácidosgraxos ômega-3eômega-6nascélulasdotecido adiposodepacientescomLES

AssociaçãonegativaentremaioresníveisdeEPA eDHAnascélulasdotecidoadiposoeatividade dadoençaepresençadeplacasateroscleróticas Associaçãopositivaentremaioresníveisde ômega-6nascélulasdotecidoadiposoíndice dedanoepresençadeplacasateroscleróticas Belloetal.,

201325

85indivíduoscomLES Suplementac¸ãocom3gdeômega-3/dia versusplacebo

Dozesemanasdesuplementac¸ão

Semalteraçõesdafunçãoendotelialeatividade dadoença

AumentodosníveisdeLDL-cemindivíduosque receberamômega-3

Semalterac¸õesnosníveisdosmarcadores inflamatórios(IL-6,ICAM-1eVCAM-1)

(7)

deLDL-c,enquantoaquelesdogrupoplaceboapresentaram reduc¸ãosignificativadessalipoproteína.25

Osestudosavaliandooefeitodosácidosgraxosômega-3 noLESestãolistadosnatabela1.

Considerac¸ões

finais

Estudosclínicossugeremqueasuplementac¸ão comácidos graxospoli-insaturadosômega-3poderepresentaropc¸ão adi-cionalaotratamentofarmacológicotradicionaldoLESpelas propriedadesanti-inflamatórias.17–25 _Essa_classe_de_lipídeos

estárelacionadacomaproduçãodeeicosanoidescommenor açãoinflamatóriadoqueosproduzidospelosácidosgraxos pertecentesàfamília␻-6,alémdareduçãodosníveisséricos decitocinasinflamatóriasedaativaçãodelinfócitosT.

Os ensaios clínicos realizados diferem muito quanto à doseutilizada,variandoentre1,8ge18gdeóleode peixe, eaotempode tratamento,quevariou decinco semanas a 12meses.Háaindadúvidasquantoaosefeitospositivosserem devidoaoconsumodeEPA,DHAouàcombinac¸ãodeambos. Alémdisso,amaioriadosestudosapresentanúmeroreduzido departicipantes,oquelimitaasconclusões.

Desse modo, são ainda necessários mais estudos, com maiornúmerodeparticipantes,paraavaliarorealefeito des-sesácidosgraxosempacientesLES,adoseeficazeotempo detratamento.

Financiamento

Este projeto de pesquisa foi financiado pela Fundac¸ão de AmparoàPesquisadoEstadodeMinasGerais(FAPEMIG).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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