DANIELA DE OLIVEIRA FRANCISCO
A INFLUÊNCIA DO ESTRESSE SOBRE A CONSOLIDAÇÃO DAS MEMÓRIAS ATRAVÉS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS.
São Paulo 2014
A INFLUÊNCIA DO ESTRESSE SOBRE A CONSOLIDAÇÃO DAS MEMÓRIAS ATRAVÉS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS.
Trabalho de Conclusão de Curso
apresentado ao Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Presbiteriana Mackenzie, como parte dos requisitos exigidos para obtenção do grau de Bacharel no curso de Ciências Biológicas
Orientadora: Prof.ª Dr.ª Miriam Oliveira Ribeiro
São Paulo 2014
A INFLUÊNCIA DO ESTRESSE SOBRE A CONSOLIDAÇÃO DAS MEMÓRIAS ATRAVÉS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS.
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Presbiteriana Mackenzie, como parte dos requisitos exigidos para obtenção do grau de Bacharel no curso de Ciências Biológicas
Aprovado em
BANCA EXAMINADORA
Prof.ª Dr.ª Miriam Oliveira Ribeiro – Orientadora Universidade Presbiteriana Mackenzie
Profª. Drª. Esther Lopes Ricci Adari Camargo Universidade Presbiteriana Mackenzie
Prof. Dr. Adriano Monteiro de Castro Universidade Presbiteriana Mackenzie
A Deus, por ter me conduzido até esse momento com sabedoria, pois sem a sua força esse momento não seria possível.
À minha orientadora, Dr.ª Miriam Oliveira Ribeiro, pela paciência na orientação, atenção e dedicação, fazendo com que a realização desse trabalho tenha sido possível. À minha mãe, Jacira Aparecida de Oliveira, por ser sempre atenciosa e estar presente em cada momento da minha vida, incluindo nas dificuldades, fazendo o que estivesse ao seu alcance para me ajudar.
Ao meu namorado, Lucas Leocádio das Neves, por nunca ter deixado de acreditar em mim e me apoiar sempre que precisei, dando o suporte necessário para seguir em frente e alcançar meus objetivos, desde o início até o fim do curso.
Ao meu irmão, Vitor Daniel de Oliveira Francisco, por sempre me apoiar, com toda sua força e amizade e companheirismo possíveis.
Ao meu pai, Rui Manuel Mendes Francisco, por sua amizade, carinho e compreensão em cada momento que precisei.
Aos meus meio-irmãos, Pedro Henrique e Ana Lúcia, por iluminarem minha vida e tornarem cada momento mais especial.
À toda minha família que sempre me incentivou e me compreendeu.
Aos meus amigos queridos que sempre acreditaram em minha capacidade e me incentivaram, me ajudando em momentos de dificuldade e tornando cada dia melhor.
A todos os professores que fizeram parte da minha formação e contribuíram compartilhando sua sabedoria e companheirismo nessa jornada.
O único homem que está isento de erros, é aquele que não arrisca acertar. (Albert Einstein)
consolidação, caracterizada por fenômenos de plasticidade sináptica. Dentre eles o principal candidato para a formação das memórias é o Potencial de Longa Duração (LTP) na região CA1 do hipocampo. A Noradrenalina é um neurotransmissor capaz influenciar a LTP através da ativação de receptores β-adrenérgicos que ativam a via do AMPc, resultando na produção da PKA, uma quinase capaz de recrutar outras vias sinalização nas células hipocampais. Dentre os fatores que influenciam a formação das memórias, o estresse resulta na liberação de adrenalina e glicocorticóides na circulação periférica, que são capazes de modular a via noradrenérgica no cérebro. Tendo isso em vista, o objetivo desse trabalho foi fazer uma revisão sobre a influência do estresse sobre a consolidação das memórias. A ação da adrenalina resulta na liberação de noradrenalina no cérebro, que por sua vez ativa seus receptores α e β-adrenérgicos em diferentes estruturas cerebrais. Uma dessas estruturas é o Núcleo Basolateral da Amígdala. Nessa região o processo de produção da PKA mediado pelos receptores β-adrenérgicos é influenciado pela interação com os receptores α1-adrenérgicos. Além disso, ocorre a interação dessa via noradrenérgica com os glicocorticóides liberados em resposta ao estresse, alterando a eficiência desse processo. Por estar conectado diretamente ao hipocampo, esse núcleo da amígdala é capaz de influenciar diretamente na consolidação das memórias através de alterações na LTP hipocampal. O estresse pode melhorar ou prejudicar a consolidação da memória. Esse fenômeno depende de diversas condições, tais como o contexto da experiência estressante, o tempo e a frequência de estimulação. Esses fatores podem levar a alterações na função dos receptores β-adrenérgicos. Sendo assim, a influência do estresse sobre as memórias não depende exclusivamente dos receptores β-adrenérgicos, mas a via β-adrenérgica é necessária para que os outros fatores sejam capazes de influenciar a consolidação das memórias.
Palavras-chave: Estresse. Noradrenalina. Consolidação da memória. Glicocorticóides. Memória. Receptores beta-adrenérgicos.
consolidation phase, characterized by synaptic plasticity phenomenons. Among them, the main candidate to the memory formation is the Long Term Potentiation (LTP) in the CA1 region of the hippocampus. The noradrenaline is a neurotransmitter capable of influence LTP through the activation of β-adrenergics receptors that activates the pathway of the AMPc resulting in the production of the PKA, a kinase capable of recruiting other ways of signaling in the hippocampal cells. Among the factors that influence the formation of memory, the stress results in liberation of adrenaline and glucocorticoids in the peripheral circulation, that are able to modulate the noradrenergic way in the brain. Regarding this, the objectives of this work was to realize a review about the influence of the stress in the memories consolidation. The action of the adrenaline results in liberation of noradrenaline into the brain, that activates its α and β-adrenergic receptors in different cerebral structures. One of these structures is the Basolateral Nucleus of the Amygdala. In this region the process of production of the PKA mediated by the β-adrenergic receptors is influenced by the interaction with the α1-adrenergics receptors. Furthermore, the interaction between this noradrenergic pathway with the glucocorticoids released in response to stress, modifying the efficiency of this process. By being directly connected to the hippocampus, this nucleus of the Amygdala is able to influence directly the memory consolidation through alterations in the hippocampal LTP. The stress can enhance or damage the memory consolidation. This phenomenon depends on a number of conditions, such as the context of the stressful experience, the time and frequency of stimulation. These factors lead to an alteration in the function of the β-adrenergic receptors may happen. So, the influence of stress on memories do not depend exclusively on the β-adrenergic receptors, but the β-adrenergic pathway is necessary for other factors being able to influence the consolidation of the memories.
Key-words: Stress. Noradrenaline. Memory consolidation. Glucocorticoids. Memory. Beta-adrenergic receptors.
3. MEMÓRIA. ... 12
3. 1. TIPOS DE MEMÓRIA. ... 12
3. 2. ESTRUTURAS CEREBRAIS ENVOLVIDAS NA FORMAÇÃO DAS MEMÓRIAS. ... 13
4. FORMAÇÃO DA MEMÓRIA DE LONGO PRAZO. ... 15
4. 1. PLASTICIDADE SINÁPTICA... 16
4.1.1. Potencial de Longa Duração. . ... 17
4. 2. INDUÇÃO E EXPRESSÃO DA LTP. ... 18
4.2.1. Proteínas Quinases. ... 20
4.3. LTP COMO MECANISMO DE MEMÓRIA. ... 21
5. SISTEMA NORADRENÉRGICO: SÍNTESE DA NORADRENALINA E RECEPTORES ADRENÉRGICOS. ... 25
5.1. RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS. ... 25
6. INFLUÊNCIA DA EXCITAÇÃO EMOCIONAL SOBRE A MEMÓRIA. ... 29
6.1. ESTRESSE E ANSIEDADE ... 29
6.2. ESTRESSE CRÔNICO E AGUDO. ... 30
6.3. RELAÇÃO ENTRE ESTRESSE E MEMÓRIA. ... 31
6.4. LIBERAÇÃO DOS HORMÔNIOS DO ESTRESSE. ... 32
6.4.1. Influência sobre a plasticidade sináptica. ... 33
6.5. FUNÇÃO ALTERADA DE RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS. ... 34
7. AMÍGDALA MODULANDO A FORMAÇÃO DAS MEMÓRIAS. ... 35
7.1. NÚCLEO BASOLATERAL DA AMÍGDALA. ... 36
7.2. RELAÇÃO DO BLA COM O SISTEMA NORADRENÉRGICO. ... 37
7.3. INFLUÊNCIA DA ADRENALINA PERIFÉRICA SOBRE A MEMÓRIA. ... 37
7.4. INTERAÇÃO ENTRE RECEPTORES β e α1-ADRENÉRGICOS. ... 39
7.5. GLICOCORTICÓIDES . ... 40
7.5.1. Receptores e Influência sobre a consolidação. ... 40
7.5.2. Influência dos glicocorticóides sobre os receptores α1-adrenérgicos ... 41
7.6. CONEXÃO DE BLA COM O HIPOCAMPO. ... 43
7.6.1. Efeitos do BLA Sobre a Plasticidade Hipocampal. ... 43
8. CONCLUSÃO. ... 47
1. INTRODUÇÃO.
A maior parte do que sabemos sobre o Mundo é proveniente de experiências vividas e mantidas pela memória. Dessa maneira, os seres humanos conseguem interagir utilizando aquilo que aprenderam durante suas vidas (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 14). É possível afirmar que as memórias constituem a identidade individual dos indivíduos e consequentemente dos povos e civilizações, que convivem e compartilham memórias em comum (IZQUIERDO, 2002, p. 10-11).
Perto do fim do século XIX os estudos sobre memória eram apenas baseados nos conhecimentos da filosofia, porém no século XX surgiram estudos experimentais na psicologia e posteriormente na biologia. As investigações focavam principalmente nos mecanismos de formação de memória, em descobrir qual região do encéfalo é usada para aprender, qual a utilizada para armazenar a informação aprendida e quais os tipos de memórias. Essas questões levaram muito tempo para começar a ser elucidadas (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 15).
Sabe-se hoje que existe uma divisão de trabalho no cérebro, no qual as diferentes regiões realizam funções distintas (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008b, p. 11) e que a maior parte das atividades do Sistema Nervoso é ativada por experiências sensoriais (GUYTON, 2002c, p. 478). Nesse processo, os receptores sensoriais convertem essas experiências em estímulos nervosos (GUYTON, 2002d, p.493). Assim, parte dessas informações sensoriais levam a respostas motoras e outra parte é armazenada no córtex cerebral para uso em processos de pensamento e controle de futuras atividades motoras (GUYTON; HALL, 1998a, p. 326).
Em relação a formação das memórias muito tem se tentado entender sobre a influência do estresse nesse processo e consequentemente na aprendizagem devido às evidências que apontam para seus efeitos sobre os aspectos cognitivos (AKIL et al., 1999, p. 1145).
O objetivo desse trabalho foi revisar os conhecimentos existentes na literatura sobre o papel do estresse na formação das memórias através dos receptores β-adrenérgicos, assim como compreender como o mecanismo ativado em resposta ao
estresse leva a alterações na plasticidade hipocampal, resposta crucial na formação das várias formas de memórias.
2. METODOLOGIA.
Após a escolha do tema do Trabalho de Conclusão de Curso foi feita uma seleção inicial de artigos científicos que serviriam de base para o trabalho. Os artigos foram procurados através de levantamentos no Portal de periódicos CAPES, e no banco de dados PubMed. O período escolhido foi de dez anos atrás, privilegiando os artigos de revisão. As palavras-chave usadas na busca dos artigos foram: memory,
consolidation, stress, adrenoceptor, anxiety, beta adrenergic. Foram encontrados 10
artigos científicos de revisão. O mesmo procedimento foi adotado posteriormente para artigos experimentais, utilizando as mesmas palavras-chave e as diversas combinações entre elas. Foram selecionados 11 artigos científicos de metodologia experimental.
Após a leitura dos 21 artigos inicialmente selecionados, foram escolhidos os que apresentavam relação com o tema do trabalho. Nessa etapa do levantamento foram selecionados 6 artigos de revisão e 8 dos experimentais. Através desses 14 artigos iniciais, tanto de revisão quanto experimentais, obtidos nos bancos de dados, foram obtidos outros artigos contidos nas referências bibliográficas dos mesmos. Entre eles foram encontrados artigos considerados “clássicos”, ou seja, sem restrição de data e independente de serem experimentais ou revisão.
Além disso, foram escolhidos livros na biblioteca da Universidade Presbiteriana Mackenzie e da Universidade de São Paulo que também poderiam contribuir com informações relevantes sobre o tema.
Também foram selecionadas duas teses de Doutorado no Portal da Biblioteca Nacional de Dissertações e Teses. As palavras utilizadas nesse levantamento foram: consolidação, hipocampo e memória.
3. MEMÓRIA.
A palavra “memória” diz respeito à capacidade de adquirir uma informação e retê-la para que, posteriormente, quando necessário, possamos utilizar tal informação já aprendida (IZQUIERDO, 2002, p. 9). Nesse processo de armazenar informações ocorrem alterações no comportamento com base nas várias experiências que experimentamos ao longo da vida (XAVIER, 1996, p. 107).
Dessa forma, a memória pode ser medida justamente por essa mudança de comportamento que se dá algum tempo após a aprendizagem e que reflete vários processos, incluindo aquisição, consolidação, retenção e desempenho de recuperação (MARTIN; GRIMWOOD; MORRIS, 2000), sendo que os mecanismos nervosos e os componentes emocionais dos diferentes tipos existentes de memórias, provenientes das experiências, não são os mesmos (IZQUIERDO, 2002, p. 16).
As memórias se formam no Sistema Nervoso dos indivíduos, através de etapas. Primeiro ocorre a aquisição da informação recebida relativa à essa memória, correspondendo à aprendizagem. Posteriormente ocorre a retenção de informações, podendo resultar em uma memória de curta duração ou longa duração. A informação retida pode ser recuperada, pela etapa de evocação (SILVA, 2009).
Nesse contexto, consolidação é a fase em que as diversas informações adquiridas efetivamente deixam de ser memória de curta duração e se convertem em memória de longa duração (McGAUGH, 2000).
3. 1. TIPOS DE MEMÓRIA.
As memórias podem ser divididas quanto a natureza de seu conteúdo em memória explicita ou declarativa e em memória implícita ou não declarativa (IZQUIERDO, 2002, p. 22-23).
A memória declarativa é processada por estruturas no lobo temporal e suas conexões (IZQUIERDO, 1993) e se referem a fatos ou eventos que podem ser
relatados, explicitados (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008c, p. 726-727), por exemplo, as lembranças de um evento vivido (IZQUIERDO, 2002, p. 22). Ainda é possível dividir a memória declarativa em duas formas de acordo como a informação foi armazenada, temporariamente (memória de curto prazo) ou por um tempo mais prolongado (memória de longo prazo) (SILVA, 2009).
Já a memória implícita ou processual é processada pelo corpo estriado que faz parte do diencéfalo (IZQUIERDO, 1993) e se refere a memórias de procedimentos e habilidades motoras que são difíceis de relatar (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008c, p. 726-727), por exemplo, a memória de como andar de bicicleta. Geralmente as memórias implícitas duram a vida inteira (IZQUIERDO, 2002, p. 23).
3. 2. ESTRUTURAS CEREBRAIS ENVOLVIDAS NA FORMAÇÃO DAS MEMÓRIAS. Diversas estruturas cerebrais e suas conexões modulam o processamento das informações baseadas na experiência (IZQUIERDO, 1989a) formando vários tipos de memória (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 26).
Pode-se dizer que não existe um único tipo de memória, mas sim uma grande variedade de memórias, então a capacidade de adquirir, armazenar e evocar informações envolve muitas áreas cerebrais, ou seja, não há uma função exclusiva de nenhuma delas. Mas há estruturas e vias específicas que regulam a gravação das memórias e constituem um sistema modulador responsável pela decisão do Sistema Nervoso, diante as várias experiências, do que deve ser gravado (IZQUIERDO, 1989a). Os relatos da literatura provenientes de estudos sobre o hipocampo tem mostrado que essa estrutura cerebral tem um papel fundamental nos mecanismos de armazenamento das memórias declarativas de longa duração (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 118).
O hipocampo está localizada bilateralmente, no lobo temporal e internamente é subdividido em diferentes regiões (CARPES, 2010): Corno de Amon (subdividido em regiões CA1, CA2 e CA3) e o giro denteado (SILVA, 2009) e que tem várias conexões, principalmente indiretas com regiões do córtex cerebral e com estruturas do sistema
límbico, como amígdala e hipotálamo (GUYTON, 2002a, p. 639).
A formação hipocampal é composta além do hipocampo, do córtex entorrinal e do subículo (SILVA, 2009). A região CA1 emite fibras excitatórias ao subículo, que por sua vez, emite fibras excitatórias ao córtex entorrinal (IZQUIERDO, 2002, p. 45). O córtex entorrinal envia informações por meio de um feixe de axônios chamados de via perforante, que estabelecem sinapses com neurônios do giro denteado, que projetam as fibras musgosas (seus axônios) para a região CA3, também estabelecendo sinapses, e dali parte um ramo de axônios chamados colateral de Schaffer que realizam sinapses com os neurônios da região CA1 (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008a, p. 777) chamados de células piramidais (IZQUIERDO, 2002, p. 45). A região CA1 do hipocampo medeia processos de plasticidade envolvidos na aquisição, armazenamento e recuperação de memórias (KHAKPAI et al., 2013).
Os motivos pelos quais o hipocampo tem sido considerado a principal estrutura relacionada à formação das memórias declarativas (IZQUIERDO; MEDINA, 1997), é o fato de ter conexão direta ou indireta com as principais áreas envolvidas no processamento mnemônico (CARPES, 2010) e quase todos os tipos de experiência sensorial causam ativação de no mínimo alguma parte dessa estrutura (GUYTON, 2002a, p. 639).
4. FORMAÇÃO DA MEMÓRIA DE LONGO PRAZO.
Em relação ao tempo de duração das memórias, as de curto prazo duram alguns segundos ou minutos enquanto que as memórias intermediárias duram muitos minutos ou semanas. A memória de longo prazo difere da intermediária por ser consequência de alterações estruturais reais nas sinapses e não apenas mudanças químicas que aumentam ou diminuem a condução do sinal (GUYTON, 2002b, p. 628). De fato, durante o processo de aprendizagem é necessário que ocorram alterações fisiológicas na transmissão sináptica dos neurônios que compõe as circuitarias neuronais envolvidas e essas alterações precisam ser estabilizadas para que a memória codificada possa persistir (McGAUGH, 2000).
Para que a memória de curto prazo seja convertida em memória de longo prazo, ou seja, para ser lembrada por muitos anos, ela deve ser consolidada (GUYTON, 2002b, p. 629), por um processo de armazenamento (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008c, p. 733) pelo qual as informações recebidas alcançam a forma estável (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 146).
Dessa forma, para que ocorra efetivamente a formação de memórias de longo prazo é necessária a ação de neurotransmissores através de seus receptores específicos para dar início a uma cascata de reações bioquímicas (GEINISMAN, 2000), envolvendo o hipocampo e muitas outras estruturas cerebrais (IZQUIERDO; MEDINA, 1997).
Sabe-se que o hipocampo é capaz de gerar o impulso que produz a transição de memória de curto prazo para longo prazo, permitindo que ocorra a armazenagem permanente de uma informação. Assim, sem essa estrutura não há consolidação de memórias de longo prazo (GUYTON, 2002a, p. 640), que ocorre na região CA1 (GUSEV; ALKON, 2001). O mecanismo considerado candidato nesse processo, que implica em alterações dependentes da atividade na força das ligações sinápticas entre neurônios, é o Potencial de Longa Duração (LTP) (BEGGS et al., 1999, p. 1438) que será aprofundado a seguir.
Apesar dos neurônios hipocampais serem inervados por terminações de axônios colinérgicos, GABAérgicos, glutamatérgicos e serotoninérgicos, e a liberação desses diferentes neurotransmissores ter um papel modulatório (KHAKPAI et al., 2012), a neurotransmissão excitatória no Sistema Nervoso Central (SNC) como um todo é dominada por um neurotransmissor: O glutamato, que apresenta papel fundamental durante a comunicação e plasticidade neuronal (RIEDEL; MICHEAU; PLATT, 2004, p. 39).
Esse neurotransmissor ativa vários tipos de receptores no hipocampo (COLLINGRIDGE; KEHL; McLENNAN, 1983) que medeiam a maioria das neurotransmissões excitatórias no SNC de mamíferos e estão intimamente envolvidos na psicologia e patologia das funções cerebrais (SUNDARAM; GOWTHAM; NAYAK, 2012). Receptores glutamatérgicos podem ser classificados em duas grandes classes: Os receptores ionotrópicos, acoplados a canais de cátions (MADDEN, 2002), sendo que esses receptores incorporam canais iônicos que são permeáveis ao cálcio, embora a permeabilidade varia de acordo com a composição da subunidade do receptor (MELDRUM, 2000), e os metabotrópicos que são acoplados a segundos mensageiros capazes de promover cascatas intracelulares (MADDEN, 2002).
Considerando isso, não é algo casual que as células piramidais do hipocampo, e córtex entorrinal recebam milhares de aferências excitatórias, sendo a maioria delas glutamatérgicas, e projetam para outras regiões do córtex, um padrão que é preservado nos mamíferos (IZQUIERDO, 1993).
4. 1. PLASTICIDADE SINÁPTICA.
A teoria de que mudanças nas sinapses dentro do cérebro seriam base para a aprendizagem e a memória foi postulada por Donald Hebb em 1949 (HOWLAND; WANG, 2008).
Os eventos de plasticidade são aqueles capazes de gerar modificações sinápticas e resultar na consolidação de memórias de longo prazo através de alterações na estrutura, na distribuição e no número de sinapses ou ainda alterações
morfológicas (CLARKE et al., 2009). Isso é possível, pois a intensidade das conexões sinápticas é plástica e modificável, ou seja, a facilidade que o potencial de ação de uma célula inibe ou excita a célula-alvo, não é fixa (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 47).
Isso constitui um fenômeno fisiológico necessário para a formação da memória de longa duração, em que os padrões de atividade neuronal específicos geram mudanças na eficácia sináptica e excitabilidade neural, que passam a durar por mais tempo (MARTIN, GRIMWOOD, MORRIS, 2000).
Essa plasticidade no Sistema Nervoso explica como as células nervosas mudaram suas respostas a determinados estímulos em função da experiência (IZQUIERDO, 2002, p. 44), através de modificações nas sinapses, tornando a sua resposta compatível com a sua atividade e a força sináptica mais forte (ATWOOD; KARUNANITHI, 2002). Para isso é necessária a capacidade de desenvolver alterações prolongadas da função sináptica desenvolvendo novas vias para a transmissão de um estímulo, formando uma via “marcada” pelo mesmo, que pode ser ativada para reproduzir as memórias (GUYTON; HALL, 1998b, p. 428).
Acredita-se que esse fenômeno de mudanças na força sináptica dependente de experiências seja o mecanismo fisiológico necessário para os processos de formação das memórias (CLARKE et al., 2009).
É cada vez mais evidente que plasticidade sináptica no hipocampo tem um papel fundamental no processo de consolidação, resultando no fortalecimento das circuitarias neuronais envolvidas no armazenamento da informação (WANG; MORRIS, 2010). Dentre as estruturas internas do hipocampo nas quais foi possível evidenciar a plasticidade sináptica, a região CA1 tem função relacionada ao aprendizado e à memória melhor documentada (CARPES, 2010).
4.1.1. Potencial de Longa Duração.
Inicialmente foi descoberto que um período breve de atividade elétrica de alta frequência, chamado tétano, aplicado de forma artificial em uma via hipocampal produz um aumento na efetividade sináptica que podia durar horas ou semanas. Essa
facilitação passou a ser chamada de LTP (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 126).
Embora existam várias formas de plasticidade sináptica que diferem em relação ao tempo que persistem e nos seus mecanismos de indução e expressão, a mais conhecida (BLISS; L
ø
MO 1973) e estudada forma de plasticidade sináptica evidenciada no hipocampo é a LTP (IZQUIERDO et al., 2008), que ocorre durante a consolidação de várias formas de memória (CLARKE et al., 2009).Para que ocorra a formação das memórias é necessária uma sequência de eventos bioquímicos no hipocampo. Tais eventos são semelhantes em vários aspectos tanto para LTP, quanto para outras formas de plasticidade sináptica (COLLINGRIDGE; BLISS, 1995) e são acionados pelos receptores de glutamato (BERNABEU et al., 1997), pois a ativação desses receptores glutamatérgicos é necessária para o fortalecimento das respostas sinápticas (RAUSCHECKER, 1990).
A LTP pode ser definida como um aumento duradouro eficácia de uma sinapse (STEVENS, 1998), reconhecida como um possível modelo de formação de memória por ser a única mudança eletrofisiológica induzida por um estímulo que poderia durar tanto quanto uma memória (BLISS; COLLINGRIDGE, 1993). Atualmente é considerada um componente essencial nos mecanismos de memória (STEVENS, 1998) que provoca uma facilitação de transmissão química (BLISS; GARDNER-MEDWIN, 1973).
4. 2. INDUÇÃO E EXPRESSÃO DA LTP.
Sabe-se que LTP geralmente é induzida através de receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) (BLISS; COLLINGRIDGE, 1993), e que essa fase de indução é caracterizada por uma LTP inicial, lábil (COLLINGRIDGE et al., 1990, p. 238)
Muitas vias glutamatérgicas projetam-se para a formação hipocampal (STRIEN et al., 2009) e os receptores NMDA que estão posicionados pós-sinapticamente se ligam a esse neurotransmissor liberado na fenda sináptica depois de ocorrer um potencial de ação aferente no terminal pré-sináptico. No entanto, apenas este evento não é capaz de abrir o canal de cátions intrínseco do receptor NMDA, porque no potencial de repouso de membrana (NOWAK, et al., 1984), de -70 mV (BLISS;
COLLINGRIDGE, 1993), esse canal está bloqueado por íons de magnésio (NOWAK, et al., 1984). Durante uma transmissão sináptica normal, quando ocorrem disparos normais de baixa frequência através do neurônio pré-sináptico esses canais permanecem bloqueados, enquanto que os íons de sódio e potássio podem entrar por canais não-NMDA, como por exemplo, D,L-alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolona (AMPA), mediando a transmissão sináptica comum (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 128).
No entanto, quando o receptor pré-sináptico dispara em altas frequências (SQUIRE; KANDEL, 2003,p. 128) ocorre a excitação repetida das células hipocampais através da estimulação dos receptores AMPA e o sódio entra para o meio intracelular através desse receptor, tendo como consequência uma despolarização persistente na célula (IZQUIERDO, 2002, p. 38), ou seja, a membrana da célula pós-sináptica é suficientemente despolarizada e o íon de magnésio é expelido do canal de cátion de NMDA (LYNCH et al., 1983; SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 128). Esse canal passa então a ser funcional (IZQUIERDO, 2002, p. 38), permitindo o influxo de íons de sódio e de cálcio para dentro da célula, iniciando a indução da LTP (LYNCH et al., 1983; SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 130).
Isso mostra que a LTP não requer apenas que o neurônio pré-sináptico dispare, mas sim que ele dispare repetidamente gerando um sinal intenso para despolarizar os neurônios pós-sinápticos e remover o tampão de magnésio do canal NMDA (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 130), pois a membrana pós-sináptica despolariza o suficiente quando a atividade pós-sinaptica é forte (MALENKA; BEAR, 2004).
A entrada do cálcio no neurônio ativa proteínas quinases na célula pós-sináptica, são elas: A proteína quinase dependente de cálcio-calmodulina II (CAMKII), a proteína quinase dependente do cálcio (PKC) (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 130), a proteína quinase dependente do GMPc (PKG), as proteínas quinases dependentes do AMPc (PKA) e as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) (IZQUIERDO, 2002, p. 38). Todas essas quinases são responsáveis pela fosforilação de proteínas-alvo, diminuindo a atividade de algumas e ativando outras (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 130), e estas moléculas, por sua vez, iniciam a mecanismos de expressão de LTP, quer localmente, onde elas fosforilam receptores alterando as propriedades de seus canais
iônicos dependentes de ligantes, ou sinalizando para o núcleo da célula, através de fatores de transcrição que alteram a expressão do gene (GOELET et al., 1986).
Embora a ativação de receptores NMDA seja necessária para a indução da LTP, a expressão dessa forma de plasticidade sináptica é provavelmente dependente de alterações na liberação do neurotransmissor pré-sináptico e alterações nos receptores AMPA pós-sinápticos (MALENKA; BEAR, 2004), durante a fase de manutenção (BLISS; COLLINGRIDGE, 1993), que se caracteriza por uma LTP estável (MULLER; ARAI; LYNCH, 1992). Isso facilita a transmissão glutamatérgica no hipocampo melhorando a codificação da memória (STAUBLI; ROGERS; LYNCH; 1993).
Mas embora modificações nos receptores AMPA contribuam para várias formas de plasticidade sináptica, outros resultados também sugerem que mudanças rápidas no número desses receptores tem um papel importante na LTP (DERKACH et al., 2007).
4.2.1. Proteínas Quinases.
O glutamato se liga aos seus receptores, tanto os metabotrópicos, quanto os ionotrópicos AMPA e NMDA, e ativa a enzima guanilil-ciclase que induz o aumento do segundo mensageiro guanidina-monofosfato-CÍCLICO (GMPc), que ativa a PKG, capaz de promover a formação de óxido nítrico e monóxido de carbono. Estes, por sua vez, amplificam a resposta potencializando a ação do glutamato tanto pré como pós-sináptico (MENZEL, 2001; KEMENES et al., 2002).
As diferentes isoformas de CaMKII são enzimas se ligam ao complexo cálcio-calmodulina (HOWARD; HYMAN, 1999, p. 290). A CAMKII, juntamente com a PKC, favorece a fosforilação de diversos tipos de receptores glutamatérgicos, ativando-os, por exemplo a fosforilação do receptor AMPA no neurônio pós-sináptico por CMAKII dura várias horas após a indução da LTP (IZQUIERDO; 2002), e aumenta a capacidade desses receptores responderem ao glutamato liberado pelo neurônio pré-sináptico (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 130), sugerindo que a LTP causa mudanças nos receptores glutamatérgicos (MULLER; JOLY; LYNCH, 1988).
que novos receptores AMPA se insiram na membrana da célula pós-sináptica. Mas a manutenção da LTP não envolve apenas a inserção de novo receptores AMPA na célula pós-sináptica, mas também um aumento na liberação de neurotransmissores na célula pré-sináptica, através de uma mensagem retrógrada enviada para os terminais pré-sinápticos (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 130-131)
Na via do AMPc o cálcio converte adenosina trifosfato (ATP) em AMPc pela adenilil ciclase e a elevação de AMPc ativa a proteína dependente de AMPc (PKA) (COOKE; BLISS, 2006), que que favorece a transmissão glutamatérgica mantendo-a por pelo menos mais meia hora. Outras interações como a ligação glutamato-receptor NMDA e glutamato-receptor AMPA são capazes de prolongar a transmissão sináptica em mais três horas (TEATHER; PACKARD; BAZAN, 2002).
A MAPK e a PKA além de fosforilarem receptores glutamatérgicos, fosforilam fatores de transcrição de DNA presentes no núcleo, sendo o principal deles o Elemento de Ligação à Proteína Responsivo ao AMPc (CREB), (IZQUIERDO, 2002, p. 38), capaz de regular a expressão de muitas proteínas efetoras da LTP e provável memória (YIN et al., 1995), que atua ligando-se ao DNA e ativando a transcrição de genes necessários para a formação da memória de longa duração (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 154).
Assim, o estímulo recebido na membrana pós-sináptica se constitui em uma memória de longo prazo, e como consequência da início à transcrição (TEATHER; PACKARD; BAZAN, 2002), levando a produção de RNAm (IZQUIERDO; 2002), e de e várias proteínas capazes de fortalecer as sinapses que foram estimuladas recentemente (TEATHER; PACKARD; BAZAN, 2002), o que é importante, pois os achados de estudos demonstraram que é necessária a síntese de novas proteínas durante a consolidação da memória (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008a, p. 788).
4.3. LTP COMO MECANISMO DE MEMÓRIA.
Tendo em vista que a maioria das evidências da literatura demonstraram que a LTP pode levar a formação das memórias declarativas, era de se esperar que essa forma de plasticidade sináptica seja um dos alvos de maior interesse no que diz
respeito às questões de aprendizagem (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008a, p. 779) e se supõe que todas essas mudanças descritas anteriormente ocorram durante a LTP e durante a formação das memórias (THOMPSON, 1991).
Na região CA1 a LTP parece ter uma base bioquímica igual à da formação de memória (CLARKE et al., 2009) levando ao consenso entre alguns autores de que realmente a LTP é a base celular/molecular da consolidação (IZQUIERDO et al., 2006), e como a LTP, memórias de longo prazo são inicialmente lábeis e depois de alguns minutos se tornam estáveis por períodos muito longos (IZQUIERDO; MEDINA, 1991; ARAI; LARSON; LYNCH, 1990). A fase lábil de memórias de longo prazo é frequentemente chamada de fase de consolidação, porque se acredita que se trata de um processo de fortalecimento dos processos neurais (IZQUIERDO, 1989b).
Com a finalidade de verificar as semelhanças entre a LTP e memória, muitos estudos que relacionam ambos tem tentado investigar se as moléculas envolvidas na LTP também estariam envolvidas na memória e na aprendizagem (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008a, p. 784), de modo que hoje sabe-se que há características moleculares comuns aos mecanismos de sinalização intracelular que medeiam LTP e a memória (COOKE; BLISS, 2006).
Duas vias de sinalização responsivas ao cálcio em comum entre a LTP e a formação das memórias são a sinalização dependente de CaMKII e a sinalização dependente de AMPc. Além disso, a ativação da PKC e da CAMKII e sua ação fosforiladora sobre o receptor AMPA são análogos na LTP e na formação da memória em CA1 (IZQUIERDO, 2002, p. 42).
A cascata dependente de AMPc, através de sinalizações ao núcleo, inicia a síntese de proteínas que têm efeito cerca de uma hora após a indução da LTP e são capazes de sustentar tanto a LTP, quanto a memória de longo prazo (ABEL et al., 1997). Experimentos demonstraram que a superexpressão de adenililciclase em um camundongo transgênico aumenta os níveis de AMPc disponíveis, resultando em um aumento da LTP e da aprendizagem (WANG et al., 2004).
Embora alguns estudos mostrem que a ativação da MAPK e da PKA pareça ser diferentes na LTP e na aprendizagem (IZQUIERDO, 2002, p. 42), outros mostram que a
aplicação de um inibidor de MAPK bloqueia a manutenção da LTP e a formação da memória de longo prazo (ROSENBLUM, et al., 2002).
O óxido nítrico e monóxido de carbono produzidos por ação da PKG (MENZEL, 2001; KEMENES et al., 2002) aumentam a eficiência sináptica durante vários minutos através de mecanismos que promovem a liberação de glutamato e que parecem ser necessários para a formação da memória de longa duração em CA1, mas não da LTP (IZQUIERDO, 2002, p. 42).
Muitas evidências demonstram que a LTP e a memória são suportados por mecanismos moleculares semelhantes, pois o bloqueio do receptor de NMDA com antagonistas, como o ácido 2-amino-5-fosfonopentanóico (AP5), prejudica aprendizagem em roedores para muitas tarefas de memórias dependentes do hipocampo (COOKE; BLISS, 2006) e impedem a indução de LTP no hipocampo dos animais utilizados no experimento (MORRIS et al., 1986).
Além disso, decréscimos dos receptores NMDA no hipocampo estariam associados com déficits de LTP e na aprendizagem dependente do hipocampo (KHAKPAI et al., 2013).
Em relação a via de sinalização da CaMKII, sabe-se que a mutação de um aminoácido da proteína alphaCaMKII, impede a auto-fosforilação da quinase que a permite agir de forma autônoma na ausência de cálcio, resultando em déficit na aprendizagem e memória dependente do hipocampo e em falhas na indução da LTP na região CA1 do hipocampo (COOKE et al., 2006). Já existem casos de ratos mutantes que tem LTP normal, mas a memória deficiente (FRAGKOULI, et al., 2005).
No entanto, esses resultados não eliminam a hipótese de que a plasticidade sináptica é um processo-chave na aprendizagem e na memória, porque existem muitos outros fatores que podem afetar o aprendizado e a memória, como atenção e ansiedade (COOKE; BLISS, 2006).
Sendo assim, as evidências demonstram que a LTP é o mecanismo candidato favorito para o armazenamento de informações dentro do SNC (COOKE; BLISS, 2006), mas que embora a LTP em CA1 e a formação de memórias declarativas nessa região tenham muitos processos em comum e em sequência parecida, elas não são idênticas
(IZQUIERDO, 2002, p. 43). Portanto, não há prova definitiva que a LTP seja o mecanismo utilizado pelos seres vivos para armazenar as memórias (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 126) e ainda não é possível afirmar que a consolidação da memória é igual a LTP (IZQUIERDO, 2002, p.44).
Existem outras formas de plasticidade neural, além de LTP que podem ser responsáveis por algumas variantes ou aspectos da memória que foram observados na maior parte em invertebrados, mas também ocorrem no hipocampo dos mamíferos (TSUMOTO, 1992).
5. SISTEMA NORADRENÉRGICO: SÍNTESE DA NORADRENALINA E RECEPTORES ADRENÉRGICOS.
As catecolaminas em geral, incluindo a noradrenalina (NA), são sintetizadas no cérebro a partir do aminoácido tirosina que está presente na circulação e é transportado de forma ativa para o cérebro. Uma vez no interior dos neurônios, tirosina sofre várias transformações químicas, primeiro em L-di-hidroxifenilalanina (DOPA-1) e em seguida para a dopamina (DA) e NA, dependendo da disponibilidade de certas enzimas. A dopamina β-hidroxilase forma NA a partir de dopamina (GLAVIN, 1985).
A ação da NA é mediada por diferentes tipos de receptores adrenérgicos no SNC (GIBBS; SUMMERS, 2002) que são divididos em duas classes: os α e os β (WIKBERG, 1982). Assim, quando liberada, a NA atua através dos diferentes subtipos de receptores encontrados dentro dessas classes e que estão amplamente distribuídos no cérebro, promovendo efeitos sobre as funções cerebrais (GIBBS; SUMMERS, 2002). Esses subtipos de receptores são α1 e α2 e β1, β2 e β3 (TULLY; BOLSHAKOV, 2010).
Diversos estudos sugerem que a NA seja importante determinando se a informação é estocada ou não (GIBBS; SUMMERS, 2002). Esse neurotransmissor é capaz de aumentar ou inibir a atividade celular no hipocampo, sendo que a inibição é modulada pela ativação de receptores α-adrenérgicos (MUELLER et al., 1982), mediando seus efeitos inibitórios sobre os neurônios hipocampais (GELINAS; NGUYEN, 2007 apud O’DELL et al., 2010). Já resposta excitatória é mediada por receptores β-adrenérgicos (MUELLER et al., 1982) que sinalizam vias que podem explicar o aumento dos efeitos de NA na plasticidade sináptica hipocampal e na memória (GELINAS; NGUYEN, 2007 apud O’DELL et al., 2010).
Então, para compreender como NA influencia a plasticidade sináptica e o armazenamento da memória é preciso se concentrar primeiramente no papel dos receptores β-adrenérgicos (O’DELL et al., 2010).
5.1. RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS.
proteína G, que por sua vez estimula a adenilil cilcase (BEAR; CONNORS; PARADISO, 2008d, p. 161-162), que aciona a formação de AMPc a partir de ATP. O AMPc é capaz de ativar a PKA que fosforila proteínas, incluindo CREB (QU; GUO; LI, 2008), que se liga à região promotora de vários genes associados à memória e plasticidade sináptica (BARCO; BAILEY; KANDEL, 2006).
No hipocampo, a via noradrenérgica age através de receptores β-adrenérgicos localizados na região CA1, estimulando a fase inicial da consolidação da memoria de longa duração (IZQUIERDO, 2002, p. 66). Os três subtipos de receptores β-adrenérgicos são expressos em várias células do hipocampo (NICHOLAS; HOKFELT; PIERIBONE, 1996), como em neurônios piramidais e também em células granulares do denteado (NICHOLAS; PIERIBONE; HOKFELT, 1993). Os receptores β adrenérgicos também são expressos fora do hipocampo, principalmente no córtex, tálamo e cerebelo (WANAKA et al., 1989).
Foi mostrado que os receptores β-adrenérgicos modulam numerosos processos de plasticidade sináptica através do AMPc, pois ao ativar a PKA (NGUYEN; WOO, 2003) são recrutadas outras vias sinalização nas células hipocampais (SCHMITT; STORK, 2000). Sendo assim, como os receptores β-adrenérgicos estimulam a formação de AMPc, sugere-se que a inibição da LTP observada por antagonistas dos receptores β-adrenérgicos poderia ser devido a uma inibição da ativação de PKA (KEMP; MANAHAN-VAUGHAN, 2008), pois ela é responsável pela fosforilação de substratos sinápticos e proteicos intracelulares (QU; GUO; LI, 2008). Isso sugere que os receptores β-adrenérgicos são importantes na modulação de numerosos processos envolvidos em plasticidade sináptica neuronal (GELINAS; NGUYEN, 2007) e na formação da memória (QU; GUO; LI, 2008), através de um papel modulatório da NA na manutenção das informações (BLOOM, 1985).
5.2. NORADRENALINA NA FORMAÇÃO DA MEMÓRIA.
Apesar da formação das memórias ser modulada por diversos sistemas de neurotransmissores (GIBBS; SUMMERS, 2002), cada vez mais se torna evidente a necessidade da liberação de NA no processo de consolidação das memórias
(CLAYTON; WILLIAMS, 2000; GIBBS; SUMMERS, 2002).
No Locus Coeruleus (LC) se concentra a maioria dos neurônios noradrenérgicos do cérebro (BERRIDGE; WATERHOUSE, 2003). Projeções noradrenérgicas dessa estrutura são enviadas ao hipocampo (MOORE; BLOOM, 1979), sugerindo que a NA tenha um papel chave no processo de formação e consolidação das memórias (GIBBS; SUMMERS, 2002), pois pode atuar melhorando significativamente a estabilidade da LTP hipocampal (O'DELL et al., 2010).
Por exemplo, sabe-se que exploração de novos ambientes causam um aumento da atividade do LC e maior liberação de NA no hipocampo (SARA; VANKOV; HERVÉ, 1994), e isso potencia as respostas sinápticas nessa região (WALLING; HARLEY, 2004). Em concordância com esse estudo, foi constatado que a formação de memórias dependentes do hipocampo são prejudicadas pela redução de NA ou após o bloqueio de receptores β-adrenérgicos (JI; ZHANG; LI, 2003).
Esses dados ajudaram a definir a NA como um modulador da LTP na formação hipocampal (HOPKINS; JOHNSTON, 1984), pois a ativação do receptor β-adrenérgico altera a excitabilidade e a atividade de neurônios do hipocampo através mobilização de mensageiros intracelulares e modulação de canais iônicos, ou seja, a ativação noradrenérgica regula a indução de plasticidade sináptica no hipocampo, como é o caso da LTP (MADISON; NICOLL, 1986). A ativação dos receptores β-adrenérgicos por uma experiência facilita a plasticidade sináptica e pode servir como um meio para marcar a informação do hipocampo, de maneira suficiente para ser armazenada sob a forma de LTP (KEMP; MANAHAN-VAUGHAN, 2008), melhorando a duração dessa forma de plasticidade neuronal e promovendo a estabilidade de memórias (O'DELL et al., 2010).
Porém, os mecanismos envolvidos na sinalização da NA através dos receptores β-adrenérgicos no hipocampo, melhorando a longevidade da LTP, não estão totalmente esclarecidos (O'DELL et al., 2010). Ativação de receptores β-adrenérgicos na região CA1 podem induzir um aumento a longo prazo da excitabilidade das células piramidais (DUNWIDDIE et al., 1992), mostrando que a facilitação da LTP na região CA1 do hipocampo requer a ativação dos receptores β-adrenérgicos (KEMP;
MANAHAN-VAUGHAN, 2008). Da mesma forma, esse aumento pode ser induzido por tratamentos que ativam a PKA, sugerindo a via do AMPc é o meio para que esse efeito ocorra (DUNWIDDIE et al., 1992).
Além disso, também tem se observado facilitação da LTP no giro denteado envolvendo o sistema β-adrenérgico (STRAUBE et al. 2003), mas há diferenças regionais da contribuição dos receptores β-adrenérgicos sobre a LTP em CA1 e no giro denteado (SWANSON-PARK et al., 1999).
A LTP no giro denteado necessita da ativação dos receptores β-adrenérgicos, mas apenas na região CA1 é possível obter um ligeiro aumento da fase de indução através da ativação de receptores β-adrenérgicos. Essa influência sobre a LTP depende da frequência de estimulação (KEMP; MANAHAN-VAUGHAN, 2008). Os estudos fornecem evidências de que a NA modula a plasticidade sináptica em CA1 através dos receptores β-adrenérgicos durante a baixa frequência de estimulação sináptica. Por exemplo, a ativação dos receptores β-adrenérgicos por três minutos de 5Hz de estimulação eleva o nível de AMPc da célula, promovendo a indução da LTP em CA1 (THOMAS et al., 1996).
6. INFLUÊNCIA DA EXCITAÇÃO EMOCIONAL SOBRE A MEMÓRIA.
Atualmente sabemos que as emoções, o estado de ânimo, o nível de alerta, o estresse e a ansiedade modulam as memórias (IZQUIERDO, 2002, p. 63), e que as experiências estressantes e emocionais que um indivíduo é submetido são preferencialmente guardadas e são melhor lembradas do que situações com contexto neutro (McGAUGH, 2000).
Evolutivamente, esse mecanismo é fundamental, pois permite lidar com situações semelhantes no futuro (TIMMERMANS, 2013), tendo em vista que os animais e pessoas evocam melhor uma memória ansiogênica ou estressante quando são colocados novamente nesses tipos de situações. Do ponto de vista de adaptação isso é de extrema importância, uma vez que permite que numa situação perigosa no futuro, no qual o organismo se encontre em um estado elevado de ansiedade, ele use as memórias adquiriu de situações semelhantes e passe a ter um conjunto de respostas possíveis (IZQUIERDO, 2002, p. 67). Portanto, é possível afirmar que a excitação emocional tem um papel adaptativo importante para rapidamente gerar respostas às condições ambientais que variam em cada momento (McINTYRE; McGAUGH; WILLIAMS, 2012).
Mas as alterações fisiológicas recrutadas para gerar respostas imediatas também são capazes de modular processos cerebrais de forma que as experiências consideradas mais significativas sejam armazenadas na memória de forma eficaz a longo prazo (McINTYRE; McGAUGH; WILLIAMS, 2012).
Dois fatores são fundamentais para os efeitos emocionais sobre a memória: ativação de receptores β-adrenérgicos (central e/ ou periférica) e o complexo amigdalóide (CAHILL; McGAUGH, 1996).
6.1. ESTRESSE E ANSIEDADE
A ansiedade é parte de uma reação biologicamente útil ao perigo (BRAESTRUP; NIELSEN, 1982), podendo ser considerada a reação psicológica prototípica ao estresse que surge quando os indivíduos se encontram em situações mais exigentes que suas
capacidades, consideradas, portanto, uma ameaça (FINLAY-JONES; BROWN, 1981). A ansiedade prepara o organismo para fugir ou lutar, ou em casos menos graves, aumenta o débito cardíaco e agilidade (BRAESTRUP; NIELSEN, 1982).
Sendo assim, a ansiedade “normal” é um pré-requisito para a sobrevivência de um indivíduo, e não apresenta disfunção cerebral, já a ansiedade “patológica” representa uma reação exagerada em um circuito neuronal normal (BRAESTRUP; NIELSEN, 1982).
Quando a ansiedade é intensa, se inicia o que se pode chamar de estresse (IZQUIERDO, 2002, p. 64). O estresse envolve uma gama de estímulos ou condições que perturbam a homeostase do organismo (KIM; DIAMOND, 2002) e que nós experimentamos em diferentes formas e graus todos os dias quando estamos expostos aos agentes estressores, considerados possíveis ameaças. Dessa forma, quando o organismo sai do seu estado equilibrado, em resposta o cérebro libera vários neurotransmissores, peptídeos e hormônios por todo o nosso corpo (JOËLS; BARAM, 2009) para lidar com a situação estressante e reestabelecer a homeostase (SCHWABE et al., 2011).
O estresse está envolvidos com vários neurotransmissores (BRAESTRUP; NIELSEN, 1982), mas dentre as respostas possíveis durante a situação estressante destaca-se a liberação de catecolaminas, como a adrenalina e NA (SAPOLSKY, 1992, p. 4)
6.2. ESTRESSE CRÔNICO E AGUDO.
Muito se discute atualmente sobre o estresse, principalmente se seus efeitos são ou não prejudiciais, mas sabe-se hoje que os hormônios do estresse têm efeitos protetores e prejudiciais ao corpo (McEWEN, 1998), pois o estresse agudo é importante para a adaptação e manutenção da homeostase (McEWEN, 1999), de forma que o organismo fique preparado para as consequências graves de situações perigosas ou ameaçadoras e induzindo respostas adaptativas a longo prazo (McEWEN; 1998). Isso sugere que a memória seja melhorada durante eventos emocionalmente estressantes,
de forma que nos ajuda a lembrar de informações importantes (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
Porém o estresse crônico tem mostrado que pode produzir mudanças adaptativas que levam a distúrbios cognitivos e emocionais (McEWEN, 1999), à criação de memórias traumáticas e até mesmo ao desenvolvimento de transtornos de humor e ansiedade, incluindo transtorno de estresse pós-traumático e casos de depressão grave (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI; 2009).
Dessa forma, é certo que apesar do estresse agudo mostrar importância adaptativa, proporcionando uma resposta eficaz a uma ameaça real ou potencial a sobrevivência do organismo, o estresse incontrolável pode ter graves consequências adversas (McEWEN; SAPOLSKY, 1995; KIM; YOON, 1998; KLOET; OITZIL; JOËLS, 1999). Esses efeitos opostos, prejudiciais ou benéficos sobre as memórias, são devidos a mudanças induzidas pelo estresse na atividade de diferentes sistemas cerebrais (SCHWABE et al., 2011).
Existem vários resultados possíveis em resposta à ativação do sistema de estresse, incluindo um aumento da capacidade do indivíduo em se adaptar ao estressor no futuro, disfunções fisiológicas e perturbações emocionais, como a depressão (FRIEDMAN; CLARK; GERSHON, 1992). Mas em relação aos circuitos neuronais, os modelos animais indicam que o estresse (agudo e crônico) induzem alterações funcionais e morfológicas de longo prazo em núcleos específicos da amígdala, juntamente com alterações em outras regiões do cérebro, tais como o hipocampo e o córtex pré-frontal, levando a alterações cognitivas, aumentos na ansiedade e alterações de humor (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
6.3. RELAÇÃO ENTRE ESTRESSE E MEMÓRIA.
Através de estudos morfológicos e fisiológicos se descobriu que o estresse induz neuroplasticidade nas regiões responsáveis pela memória, em diferentes níveis, inclusive plasticidade estrutural, e plasticidade funcional, tais como mudanças na eficácia sináptica e excitabilidade neuronal (KLOET; JOËLS; HOLSBOER, 2005).
Considerando isso e tendo em vista o papel da plasticidade na formação das memórias, fica evidente que o estresse também pode afetar a consolidação das memórias (ROOZENDAAL et al., 2010). No entando, os efeitos do estresse sobre a memória são dependentes do timing, porque ele pode melhorar as memórias em certos momentos, mas parece prejudicá-las em outros (SCHWABE et al., 2011).
É certo que o estresse melhora a memória se é vivido dentro do contexto de uma situação de aprendizagem e se os hormônios e neurotransmissores que são liberados como resposta agirem sobre esses circuitos cerebrais. Isso está relacionado ao mecanismo de adaptação discutido anteriormente, pois sugere que o estresse no momento da aprendizagem promove a retenção das informações relevantes para lidar com a experiência estressante (JOËLS et al., 2006).
Por outro lado, o estresse prejudica a memória se for vivido fora do contexto de aprendizagem (JOËLS et al., 2006), ou seja, sem qualquer ligação com a experiência de aprendizagem ou muito antes ou depois de aprender (SCHWABE et al., 2011). Portanto, os efeitos do estresse sobre o cérebro dependem muito das características do estressor (McEWEN, 1999) e do quanto o indivíduo está estressado, podendo ter efeito sobre consolidação e recuperação da memória (SCHWABE et al., 2011).
No caso do estresse pré-aprendizagem, muitas variáveis podem estar envolvidas, tais como o nível emocional da informação aprendida (PAYNE et al., 2007) ou o intervalo entre o episódio estressante e da experiência de aprendizagem (DIAMOND et al., 2007). Se um indivíduo é exposto ao estresse antes da aprendizagem, os processos de codificação podem ser alterados e consequentemente a memória pode ser prejudicada (DIAMOND; PARK; WOODSON, 2004) ou melhorada (DOMES et al., 2002). O estresse não afeta só o quanto aprendemos e lembramos, isto é, a quantidade de memória, mas também a forma como aprendemos e que nos lembramos, ou seja, a qualidade da nossa memória (SCHWABE; WOLF; OITZL, 2010).
6.4. LIBERAÇÃO DOS HORMÔNIOS DO ESTRESSE.
eles aversivos ou gratificantes, resultam na liberação de adrenalina e glicocorticóides (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009), no caso dos humanos, o cortisol, (HOWLAND; WANG, 2008), a partir das glândulas supra-renais (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
Durante o estresse dois sistemas são ativados: O Sistema Nervoso Simpático e o eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) (SCHWABE et al., 2011).
Ativação do eixo HPA resulta, através de passos intermediários, na liberação de glicocorticóides (REUL; KLOET, 1985). Isso ocorre, pois quando o hipotálamo, que recebe entradas aferentes dos centros cerebrais superiores, ele estimula a hipófise a liberar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na circulação (AXELROLD; REISINE, 1984), levando a liberação de glicocorticoides do córtex da adrenal (McINTYRE; McGAUGH; WILLIAMS, 2012). Já a ativação do Sistema Nervoso Simpático resulta na liberação de catecolaminas a partir da medula da adrenal (REUL; KLOET, 1985), que causam, por exemplo, aumento da frequência cardíaca e do fluxo sanguíneo para os músculos esqueléticos, preparando o organismo para “lutar ou fugir”, e assim gerar a resposta adequadas ao estímulo estressante (JOËLS et al., 2006).
6.4.1. Influência sobre a plasticidade sináptica.
Esses hormônios liberados durante a ativação desses dois sistemas, por sua vez apresentam efeitos sobre a fase inicial da consolidação (IZQUIERDO, 2002, p. 64), esse processo pode inclusive ser reforçado pelo estresse (ROOZENDAAL; McGAUGH, 1996).
Sabe-se que o estresse agudo tem efeitos sobre a aprendizagem e a memória, alterando plasticidade sináptica em áreas necessárias para a formação de memórias (KIM; SONG; KOSTEN, 2006), por exemplo, já foram descobertas alterações na plasticidade sináptica na área CA1 hipocampo após condições de estresse agudo (KIM; DIAMOND, 2002). Isso sugere que o estresse tem efeitos moduladores sobre a plasticidade sináptica no hipocampo, alterando o limiar necessário para que a LTP seja induzida (KIM; YOON, 1998).
As catecolaminas liberadas em uma situação de estresse estão envolvidas no armazenamento da memória de longo prazo (HERZ, 1960). Além disso, as evidências demonstram que o bloqueio de receptores de glicocorticóides ou β-adrenérgicos no momento do estresse pode reduzir a indução da LTP (SARABDJITSINGH et al., 2012).
Mas a forma como as catecolaminas e os glicocorticoides afetam a plasticidade e consequentemente a memória irá depender dos seus diferentes tempos de ação (GROENEWEG et al., 2011).
6.5. FUNÇÃO ALTERADA DE RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS.
Muitos estudos, tanto em seres humanos quanto animais, têm mostrado que existe uma relação entre as alterações na função de sistema noradrenérgico cerebral e comportamentos associados à depressão e ansiedade (MILLAN, 2006). Sabe-se que na perturbação de pânico tem sido notada uma menor densidade de receptores β-adrenérgicos, levando a uma redução da resposta dos mesmos (MADDOCK et al, 1993), devido ao mecanismo de down-regulation (HAYES; SCHULZ, 1987). Esse processo de down-regulation dos receptores desses indivíduos pode ser reflexo da exposição crônica a altos níveis de catecolaminas ou cortisol encontrados (AARONS et al., 1983).
Além disso, a função dos receptores β-adrenérgicos parece ser alterada em pacientes com transtornos de ansiedade (KANG; YU, 2005).
Em resumo, parece haver uma relação estreita entre anomalias do sistema adrenérgico em indivíduos depressivos, perturbações de ansiedade e com desordens de pânico (FRIEDMAN; CLARK; GERSHON, 1992). Isso sugere que a exposição a diversos fatores de estresse severo pode levar a uma alteração da função dos receptores β-adrenérgicos (KANG; YU, 2005).
7. AMÍGDALA MODULANDO A FORMAÇÃO DAS MEMÓRIAS.
Utilizando como base todas as informações já apresentadas, é preciso entender quais estruturas e vias ativadas pelo estresse que levam a alterações na plasticidade sináptica e consequentemente na formação das memórias.
Nesse contexto, os dados obtidos na literatura indicam que a amígdala tem um papel na aprendizagem de experiências que despertam emoções (CAHILL; McGAUGH; 1998), integrando as diversas influências de neuromoduladores sobre a memória emocional (McGAUGH; ROOZENDAAL, 2002), sendo que sua ativação reforça o armazenamento de diferentes tipos de informação através de projeções para outras regiões do cérebro (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
A amígdala está localizada no lobo temporal (SQUIRE; KANDEL, 2003, p. 184), é formada por vários subnúcleos e está conectada a diferentes regiões cerebrais (EICHENBAUM et al., 1999, p. 1482). Os primeiros estudos que investigaram o papel dessa estrutura na modulação da memória em seres humanos foram realizados em pacientes com dano nessa região do cérebro (HERMANS et al., 2014). Foram tais estudos que providenciaram as evidências definitivas de que a amígdala é capaz de facilitar e mediar os efeitos dos hormônios liberados durante o estresse sobre as memórias (PARÉ, 2003).
Essa é uma região do cérebro responsável pelo reconhecimento e mediação de medo e ansiedade em seres humanos e animais (DAVIS, 1992), e por manifestar comportamentos relacionados ao estresse (KIM; DIAMOND, 2002). Hoje sabe-se que a amígdala está muito envolvida com o estresse e suas patologias (SVED et al., 2002), como pode ser observado através de estudos que mostraram uma reatividade exagerada dessa estrutura em resposta a tarefas que provocam ansiedade. Dessa forma, vários tipos de estressores, como exposição a um predador podem levar a mudanças na eficácia da transmissão sináptica na amígdala (LeDOUX, 1992).
A ação da amígdala se baseia no fato de que após uma experiência com carga emocional ela é capaz de regular a atividade dos hormônios do estresse (HERMANS et
al., 2014; McGAUGH; CAHILL; ROOZENDAAL, 1996) e neurotransmissores ativados pelo estresse (HERMANS et al., 2014; ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009) para melhorar a consolidação e armazenamento de memória dentro de outras regiões do cérebro (HERMANS et al., 2014). Como a amígdala apresenta conexões com regiões corticais e subcorticais, sua atividade é capaz de influenciar o armazenamento de memórias provenientes de experiências com carga emocional (McDONALD, 1991), através de alterações na plasticidade sináptica (McINTYRE; McGAUGH; WILLIAMS, 2012).
Porém, considerando que já se tem conhecimento que o estresse pode tanto melhorar quanto prejudicar as memórias, é certo que esse estado não só induz fortes lembranças de uma nova informação, mas também pode prejudicar nossa lembrança por meio de interações da amígdala com outras regiões do cérebro (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
Sendo assim, o grau de consolidação como consequência de uma experiência emocional vai depender da liberação dos hormônios do estresse (GOLD; McGAUGH,1975 apud PARÉ, 2003) e da ativação da amígdala (CAHILL et al., 1996), que é capaz de modular a memória, podendo melhorá-la ou prejudicá-la (EICHENBAUM et al., 1999, p. 1481).
7.1. NÚCLEO BASOLATERAL DA AMÍGDALA.
Os efeitos da amígdala são complexos, principalmente devido à atividade de suas subdivisões anatômica, funcional, e morfologicamente distintas que regulam os comportamentos relacionados à emoções. Entre elas, o Núcleo Basolateral da Amígdala (BLA) é conhecido por ser de importância crucial, pois os estudos indicam que os efeitos modulatórios sobre as memórias são mediados por BLA e não outro núcleo da amígdala (FERRY; McGAUGH, 2000). De fato, lesões nesse núcleo em particular bloqueiam a melhoria ou prejuízo (modulação) da memória causados por certas drogas e hormônios (TOMAZ; DICKINSON-ANSON; McGAUGH, 1992).
inicial da adrenalina e glicocorticoides liberados no sangue pelo estresse, esse é o núcleo pelo qual as catecolaminas e os glicocorticóides modulam as memórias e sua ativação faz com elas sejam gravadas melhor do que outras (IZQUIERDO, 2002, p. 24). Dessa forma, para que ocorram os efeitos do estresse na consolidação das memórias, é necessária a atividade dos glicocorticóides e da NA no BLA (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
7.2. RELAÇÃO DO BLA COM O SISTEMA NORADRENÉRGICO.
Em relação à NA, as evidências mostram que o sistema noradrenérgico está envolvido em respostas comportamentais relacionadas ao estresse (REDMOND; HUANG, 1979), pois desde os trabalhos pioneiros para identificar e mapear as vias de monoaminas cerebrais, já se havia estabelecido uma ligação entre a atividade noradrenérgica e o estresse (GLAVIN,1985).
Dentro da amígdala há grande atividade noradrenérgica (HERMANS et al., 2014), especialmente no BLA (FERRY; McGAUGH, 2000), que é capaz de modular a consolidação da memória (HERMANS et al., 2014) através do sistema de receptores β-adrenérgicos do BLA (FERRY; ROOZENDAAL; McGAUGH, 1999). Essa via é ativada após a liberação de adrenalina e glicocorticóides em resposta ao estresse (FERRY; McGAUGH, 2000).
Isso sugere que a aprendizagem de experiências que despertam emoções devem induzir a liberação de NA nessa região (HERMANS et al., 2014), sendo decisiva para estabelecer se uma determinada memória será gravada bem ou mal e se será forte ou fraca, e consequentemente mais ou menos suscetível à perda, deterioração ou alteração no futuro (IZQUIERDO, 1989a).
7.3. INFLUÊNCIA DA ADRENALINA PERIFÉRICA SOBRE A MEMÓRIA.
A adrenalina liberada pela medula da adrenal durante o estresse modula a formação das memórias (EICHENBAUM et al., 1999, p. 1481) por ações diretas sobre a amígdala (BERNTSON; SARTER; CACIOPOO, 2003), atuando sobre os receptores
β-adrenérgicos para melhorar e facilitar a formação da memória para eventos emocionais (McINTYRE; McGAUGH; WILLIAMS, 2012; ROOZENDAAL; McEWEN; CHATTARJI, 2009).
No entanto, sabe-se que adrenalina não passa da circulação periférica para a circulação central (BERNTSON; SARTER; CACIOPPO, 2003), pois não pode atravessar a barreira hemato-encefálica (McINTYRE; ROOZENDAAL, 2007, p. 266). Mesmo assim já foi demonstrada que existe interação entre os mecanismos adrenérgicos centrais e periféricos, ou seja, de alguma maneira os efeitos da adrenalina periférica na memória envolvem o sistema noradrenérgico na amígdala (FERRY; McGAUGH, 2000). Dessa forma, é preciso primeiro compreender qual o mecanismo neural que permite a adrenalina periférica regular a NA no cérebro para então compreender como a excitação emocional afeta a memória (McINTYRE; McGAUGH; WILLIAMS, 2012).
Esse mecanismo no qual a adrenalina periférica melhora o armazenamento da memória através da liberação de NA central é explicado pela ativação do Nervo Vago (EICHENBAUM et al., 1999, p. 1481). A literatura sugere que o Nervo Vago apresenta um papel importante mediando os efeitos da NA sobre o armazenamento da memória, transmitindo projeções aferentes periféricas (FERRY; McGAUGH, 2000) para o Núcleo do Trato Solitário (NTS), que por sua vez apresenta muitos neurônios adrenérgicos (KALIA; SULLIVAN, 1982).
O NTS ao receber esses sinais periféricos, converte a informação para estruturas que estão envolvidas na aprendizagem e na memória (FERRY; McGAUGH, 2000), através de suas projeções noradrenérgicas (McINTYRE; ROOZENDAAL, 2007, p. 266). Seus neurônios influenciam a atividade noradrenérgica central através de sinapses diretas sobre os neurônios do LC (BOCKSTAELE; PEOPLES; TELEGAN, 1999).
A adrenalina aumenta a atividade neuronal do LC (HOLDEFER; JENSEN; 1987), que por sua vez, através de projeções noradrenérgicas, aumenta a liberação de NA (GOLD; BUSKIRK, 1978) em regiões do cérebro envolvidas no armazenamento da memória (EICHENBAUM et al., 1999, p. 1481)
estresse (ABERCROMBIE; JACOBS, 1987), sendo que a maioria dos terminais noradrenérgicos que inervam o BLA se originam dessa estrutura (RICARDO; KOH, 1978; ROOZENDAAL et al., 1999).
Através desse processo os neurônios do BLA podem ser excitados ou inibidos pelas aferências noradrenérgicas do LC (BUFFALARI; GRACE, 2007) e há uma alta correlação entre a taxa de disparo dos neurônios do LC e concentração de NA em seus locais de projeção (BERRIDGE; ABERCROMBIE, 1999).
Em síntese, o efeito central da NA no armazenamento da memória é mediado pela liberação de adrenalina periférica a partir da medula da adrenal (FERRY; McGAUGH, 2000) que influencia o armazenamento da memória regulando a função neuronal em áreas que estão criticamente envolvidas na aprendizagem e na memória, como o hipocampo, córtex pré-frontal e amígdala (GIBBS; SUMMERS, 2002). O BLA responde aos níveis circulantes dos hormônios do estresse através da ativação das sinapses noradrenérgicas que recebe (IZQUIERDO, 2002, p. 65). Os efeitos da NA no armazenamento da memória são mediados pela amígdala e envolvem a ativação de receptores β-adrenérgicos (FERRY; McGAUGH, 2000) no interior dessa estrutura (STRANGE; DOLAN, 2004).
Portanto, o BLA é responsável por mediar os efeitos do sistema noradrenérgico sobre o armazenamento da memória (FERRY; McGAUGH, 2000), através de mecanismos β-adrenérgicos periféricos (INTROINI-COLLISON et al., 1992) e noradrenérgicos centrais (HOLDEFER; JENSEN, 1987).
7.4. INTERAÇÃO ENTRE RECEPTORES β e α1-ADRENÉRGICOS.
Como já foi apresentado, durante um estímulo emocional, através de mecanismos noradrenérgicos (FERRY; McGAUGH, 2000), o BLA pode marcar a experiência como importante e levar ao melhoramento da plasticidade sináptica em outras regiões cerebrais (RICHTER-LEVIN; AKIRAV, 2003).
Mas apesar de que o papel de modular a consolidação da memória seja dependente da ativação de receptores β-adrenérgicos do BLA (LALUMIERE; BUEN;
