AUTARQUIA ASSOCIADA À UNIVERSIDADE DE S Ã O PAULO
DESENVOLVIMENTO DE UMA METODOLOGIA COMPUTACIONAL PARA CÁLCULOS EM
DOSIMETRIA INTERNA
HÉLIO YORIYAZ
Tese a p r e s e n t a d a c o m o p a r t e d o s r e q u i s i t o s p a r a o b t e n ç ã o do Grau de D o u t o r e m C i ê n c i a s n a Á r e a d e R e a t o r e s N u c l e a r e s d e P o t ê n c i a e T e c n o l o g i a d o C o m b u s t í v e l Nuclear.
O r i e n t a d o r :
Dr. A d i m i r d o s Santos
São Paulo
2000
INSTITUTO DE PESQUISAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES
A u t a r q u i a A s s o c i a d a à U n i v e r s i d a d e d e S ã o P a u l o
DESENVOLVIMENTO DE UMA METODOLOGIA COMPUTACIONAL PARA CÁLCULOS EM DOSIMETRIA
INTERNA
HELIO YORIYAZ
T E S E A P R E S E N T A D A C O M O P A R T E D O S R E Q U I S I T O S P A R A O B T E N Ç Ã O D O G R A U D E D O U T O R E M C I Ê N C I A S N A Á R E A D E R E A T O R E S N U C L E A R E S DE P O T Ê N C I A E T E C N O L O G I A D O C O M B U S T Í V E L N U C L E A R .
O R I E N T A D O R :
D R . A D I M I R D O S S A N T O S
S A O P A U L O
2 0 0 0
firmamento e nela um imenso exército marchando em direção ao horizonte, prontos para a grande batalha. E eis que ouvi uma Voz dizendo: Este é o meu exército que levanto para que conquiste a terra prometida E em seguida a Voz me perguntou: Você irá marchar comigo ? Então eu respondi:
Sim Senhor, eu irei.
(Janeiro 92/Maio 97)
Este trabalho é dedicado a minha esposa Ester e a meus filhos Levi e Lucas.
Ao Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (ipen-cnen/sp) e ao Superintendente Dr. Cláudio Rodrigues por toda a infra-estrutura fornecida e pelos cursos ministrados.
Ao orientador, Dr. Adimir dos Santos, pelo estímulo e orientação à realização deste trabalho.
À Dra. Maria Inês Calil Cury Guimarães por ter concedido a utilização dos materiais e do laboratório pctra a realização dos experimentos no Centro de Medicina Nuclear da USP. Ao físico Alexandre Teles Garcez do Centro de Medicina Nuclear e ao Msc. Paulo de Tarso Siqueira do Ipen por toda a colaboração, prestatividade e pelas importantes discussões e auxílio na elaboração e execução dos experimentos.
A todos os amigos da RTF - Divisão de Física de Reatores e da RA - Departamento de Análise de Reatores pelo apoio e incentivo recebidos durante todo o desenvolvimento do trabalho.
Aos pesquisadores do RIDIC (Radiation Internal Dose Information Center, Oak Ridge, TN), Dr. Richard Toohey, Dr. Jeffrey Evans e Dr. Richard Sparks pelos inestimáveis ensinamentos e contribuições ao trabalho.
Agradeço especialmente ao Dr. Michael Stabin por todo o apoio, amizade e sua contribuição decisiva para a concretização deste trabalho.
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Filho Jesus Cristo, a quem devo todas as coisas e também a concretização de mais
um MARCO, segundo o Seu propósito, conforme a Sua multiforme graça e
sabedoria. A Ele sejam dadas toda honra, toda gloria e todo o louvor para todo o
sempre !
P á g i n a
R E S U M O i A B S T R A C T iii
L I S T A DE T A B E L A S v L I S T A DE F I G U R A S vi L I S T A DE T A B E L A S D O A P Ê N D I C E A x
C A P Í T U L O 1 - I N T R O D U Ç Ã O 1
1.1 - A s p e c t o s gerais 1 1.2 - Objetivos e aspectos relevantes do trabalho 4
1.2.1 - Proposta do trabalho 4 1.2.2 - Originalidade do trabalho 5
1.2.3 - V a n t a g e n s 7
C A P Í T U L O 2 - R E V I S Ã O B I B L I O G R Á F I C A 9
2.1 - Anticorpos monoclonais em medicina nuclear 9
2.2 - A l g u n s aspectos no tratamento de câncer em radioimunoterapia 12
C A P Í T U L O 3 - M E T O D O L O G I A 17
3.1 - Dosimetria interna: O E s q u e m a MIRD 17 3.1.1 - Simplificações adotadas no e s q u e m a M I R D 20
3.2 - Metodologias atuais utilizadas em cálculo de d o s e absorvida 22
3.3 - O Método de Monte Carlo 25
estruturas repetidas no código M C N P - 4 B 28 3.5 - Elaboração do programa computacional de interface: S C M S 32
C A P Í T U L O 4 - M A N E Q U I N S 36
4.1 - Modelos matemáticos do corpo humano: O m a n e q u i m de
Snyder e Cristy-Eckerman 36 4.2 - O M a n e q u i m s e g m e n t a d o de Zubal 39
C A P Í T U L O 5 - V A L I D A Ç Ã O DO M O D E L O 46
5.1 - Frações absorvidas em esferas (Normais e discretizadas) 46
5.1.1 - Resultado para esferas normais 48 5.1.2 - C o m p a r a ç ã o dos resultados obtidos para esferas
discretizadas e esferas normais com o código
M C N P - 4 B 52 5.2 - Determinação de perfis de dose obtidos para m a n e q u i n s simples
e c o m p a r a ç ã o com m e d i d a s experimentais 53 5.2.1 - Resposta do T L D com a dose 55 5.2.2 - Perfil de dose no "Flood" 56 5.2.3. - Perfil de dose no m a n e q u i m E C T 60
5.3 - Cálculo de fração absorvida específica (FAE) no
m a n e q u i m de Snyder-Cristy/Eckerman (SCE) 62 5.4 - Cálculo de fração absorvida (FA) e fração absorvida
específica (FAE) no m a n e q u i m de Zubal 72 5.5 - Influencia do transporte de elétrons secundários
no cálculo de FAE devido a fonte de fótons 93
5.6 - Cálculo de valores de S para fontes de elétrons 93
5.7 - Determinação da distribuição de doses (valores de S) 96
C A P Í T U L O 7 - S U G E S T Õ E S P A R A T R A B A L H O S F U T U R O S 107
A P É N D I C E A - T A B E L A S DE F R A Ç Ã O A B S O R V I D A E S P E C Í F I C A ( F A E )
P A R A OS Ó R G Ã O S NO M A N E Q U I M D E Z U B A L 108
A P Ê N D I C E B - M O D E L O DE T R A N S P O R T E DE F Ó T O N S E E L É T R O N S
NO C Ó D I G O DE M O N T E C A R L O - M C N P - 4 B 126
B.1 - O transporte de fótons 126 B.2 - O transporte de elétrons 129 B.3 - Energia perdida e "Stopping Power" colisional restrito 133
B.4 - Flutuação na energia ("Energy Straggling") 138
B.5 - Bremstrahiung 139
B.6 - Deflexões angulares e a teoria de Multi-Espalhamento 140
A P Ê N D I C E C - P R I N C Í P I O S DE T O M O G R A F I A 141
R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S 143
COMPUTACIONAL PARA CÁLCULOS EM DOSIMETRIA INTERNA
Hélio Yoriyaz
RESUMO
Este trabalho a p r e s e n t a u m a n o v a m e t o d o l o g i a para a estimativa d e
d o s e s internas d e radiação através do uso d e um m o d e l o computacional do
c o r p o h u m a n o mais realístico e de uma f e r r a m e n t a de cálculo de transporte d e
radiação mais a p u r a d a . A presente técnica mostra a capacidade de construir
m a n e q u i n s e s p e c í f i c o s para c a d a paciente, através d e d a d o s tomográficos
(voxel-based p h a n t o m s ) , para a simulação do transporte de radiação e
d e p o s i ç ã o de energia usando m é t o d o s d e Monte Carlo c o m o o código M C N P -
4 B . Para tanto, foi desenvolvido um p r o g r a m a c o m p u t a c i o n a l de interface,
S C M S , que constrói u m m a n e q u i m s e g m e n t a d o a partir de i m a g e n s d e
tomografia e que permite não somente obter valores m é d i o s de dose e m c a d a
região do corpo h u m a n o , mas t a m b é m distribuições espaciais de d o s e e m
regiões de interesse. A t r a v é s desta metodologia, f o r a m obtidos valores de frações absorvidas para fótons e elétrons e m vários órgãos do m a n e q u i m s e g m e n t a d o de Zubal e c o m p a r a d o s c o m os resultados obtidos no m a n e q u i m m a t e m á t i c o de Snyder e Cristy-Eckerman. E m b o r a as diferenças geométricas d o s órgãos d o s diferentes m a n e q u i n s sejam evidentes, os resultados d e m o n s t r a m discrepâncias p e q u e n a s , entretanto, e m a l g u n s casos, o b s e r v o u - se discrepâncias consideráveis devido principalmente a d u a s causas:
diferenças nas m a s s a s d o s órgãos entre os dois m a n e q u i n s e a ocorrência de
superposição de órgãos no m a n e q u i m s e g m e n t a d o d e Z u b a l e q u e não ocorre
nos m a n e q u i n s m a t e m á t i c o s . Este efeito é bastante evidente nos valores de
d o s e d e v i d o a elétrons. C o m a d e t e r m i n a ç ã o de distribuições espaciais de dose
nos volumes de ó r g ã o s de interesse d e m o n s t r o u - s e a possibilidade de
o b t e n ç ã o d e d a d o s dosimétricos b e m mais d e t a l h a d o s do q u e as metodologias
c o n v e n c i o n a i s e q u e servirão de importantes informações para análises clínicas
e m p r o c e d i m e n t o s terapêuticos, b e m c o m o , e m e s t u d o s radiobiológicos no
organismo h u m a n o .
DEVELOPMENT OF A COMPUTATIONAL
METHODOLOGY FOR INTERNAL DOSE CALCULATION
Hélio Yoriyaz
ABSTRACT
A new a p p r o a c h for calculating internal d o s e estimates w a s d e v e l o p e d
t h r o u g h the use of a more realistic computational model of the human body a n d
a more precise tool for the radiation transport simulation. T h e present technique
s h o w s the capability to build a patient-specific p h a n t o m with t o m o g r a p h y data (a
voxel-based phantom) for the simulation of radiation transport and energy
deposition using M o n t e Carlo methods such as in the M C N P - 4 B code. In order
to utilize the s e g m e n t e d h u m a n anatomy as a computational model for the
simulation of radiation transport, an interface p r o g r a m , S C M S , w a s d e v e l o p e d
to build the geometric configurations for the p h a n t o m t h r o u g h the use of
t o m o g r a p h i c images. This procedure allows to calculate not only average d o s e
values but also spatial distribution of dose in regions of interest. W i t h the
present methodology a b s o r b e d fractions for p h o t o n s and electrons in various
organs of the Zubal segmented p h a n t o m w e r e calculated and c o m p a r e d to those reported for the mathematical p h a n t o m s of Snyder and Cristy-Eckerman.
A l t h o u g h the differences in the o r g a n ' s geometry between the p h a n t o m s are quite evident, the results demonstrate small discrepancies, however, in s o m e cases, considerable discrepancies were found d u e to two major causes:
differences in the organ masses between the p h a n t o m s and the occurrence of
organ overlap in the Zubal segmented p h a n t o m , w h i c h is not considered in the
mathematical p h a n t o m . This effect was quite evident for organ cross-irradiation
from electrons. With the determination of spatial dose distribution it w a s
d e m o n s t r a t e d the possibility of evaluation of more detailed doses data than
those obtained in conventional methods, w h i c h will give important informations
for the clinical analysis in therapeutic procedures and in radiobiologic studies of
the human body.
Página
T a b e l a 4.1 Pesos dos principais órgãos em g r a m a s 40
T a b e l a 5.1 C o m p o s i ç ã o das esferas 47 T a b e l a 5.2 Raios das esferas e dimensões dos elementos de
v o l u m e p a r a dois diferentes arranjos 48 T a b e l a 5.3 Distância das posições dos detetores em relação
ao centro do disco 57 T a b e l a 5.4 Posições axiais d e c a d a ponto de m e d i d a no m a n e q u i m
ECT a partir da base do manequim 61
T a b e l a 5.5 Valores de F A E em (g"''). Energia do Fóton; 0,01 M e V 81
T a b e l a 5.6 V a l o r e s de FAE e m (g"''). Energia do Fóton: 0,015 M e V 82
T a b e l a 5.7 V a l o r e s de FAE em (g"''). Energia do Fóton: 0,02 M e V 83
T a b e l a 5.8 V a l o r e s d e FAE e m (g'^). Energia do Fóton: 0,03 MeV 84
T a b e l a 5.9 T a b e l a 5,10 T a b e l a 5.11 T a b e l a 5.12 T a b e l a 5.13 T a b e l a 5.14 T a b e l a 5.15 T a b e l a 5.16 T a b e l a 5.17
V a l o r e s de FAE em (g' V a l o r e s de F A E em (g' V a l o r e s de F A E em (g' V a l o r e s de F A E em (g' V a l o r e s de FAE em (g' V a l o r e s de FAE em (g' V a l o r e s de FAE em (g' V a l o r e s de F A E em (g'
). Energia do Fóton: 0,05 M e V 85 ). Energia do Fóton: 0,1 M e V 86 ). Energia do Fóton: 0,2 MeV 87 ). Energia do Fóton: 0,5 MeV 88 ). Energia do Fóton: 1,0 MeV 89 ). Energia do Fóton: 1,5 MeV 90 ). E n e r g i a do Fóton: 2,0 M e V 91 ). Energia do Fóton: 4,0 MeV 92 V a l o r e s de S em m G y / M B q . s para órgãos em
diferentes m a n e q u i n s para fonte de elétrons - Y-90 95
L i s i a d e F i g u r a s
Página
Figura 1.1 D i a g r a m a esquemático simplificado da metodologia de cálculo de distribuição de dose para planos de
t r a t a m e n t o em R a d i o i m u n o t e r a p i a 8 Figura 2.1 E s q u e m a de Formação de Anticorpos 11 Figura 3.1 (a) características anatómicas fornecidas via CT; (b)
distribuição espacial de atividades fornecidas via
S P E C T ; (c) imagem obtida pela f u s ã o das imagens (a) e (b) 24 Figura 3.2 Ilustração simplificada d a utilização do método de
M o n t e Cario 26 Figura 3.3a Células unitárias 29 Figura 3.3b - M a l h a constituída de células unitárias repetidas 30
Figura 3,4a Células unitárias simples c a d a u m a r e p r e s e n t a n d o um
órgão ou tecido 31 Figura 3.4b G e o m e t r i a c o m p o s t a de diferentes células que compõe
diferentes regiões representando diferentes tecidos do
corpo h u m a n o 31 Figura 4.1 M o d e l o geométrico do m a n e q u i m r e p r e s e n t a n d o o h o m e m
A d u l t o c o m a representação do sistema do esqueleto (a);
e de a l g u n s órgãos internos (b) 38 Figura 4.2 M o d e l o s geométricos do coração, ívianequim de
Zubal (a,c); M a n e q u i m de S C E (b) 40
Zubal (a,c); Manequim de SCE (b) 41 Figura 4,4 M o d e l o s geométricos do baço. M a n e q u i m de
Z u b a l ( a x ) ; Manequim de SCE (b) 41 Figura 4,5 M o d e l o s geométricos do estômago. M a n e q u i m de
Z u b a l (a,c); Manequim de SCE (b) 42 Figura 4.6 M o d e l o s geométricos do Trato Gastrointestinal
M a n e q u i m de Zubal (a); M a n e q u i m de SCE (b) 42 Figura 4.7 M o d e l o s geométricos dos Rins e Adrenais: M a n e q u i m
de Zubal (a): Manequim de S C E (b) 43 Figura 4.8 M o d e l o s geométricos dos P u l m õ e s . M a n e q u i m de
Zubal (a); Manequim de SCE (b) 43 Figura 4 9 Estrutura óssea do m a n e q u i m de Z u b a l : a) ossos das
pernas; b) ossos das pernas e pelvis 44 Figura 4.10 Estrutura óssea do m a n e q u i m de Z u b a l : a) Espinha;
b) m e d u l a ó s s e a localizada no interior da espinha 4 4 Figura 4.11 - Estrutura óssea do m a n e q u i m de Z u b a l : Caixa Torácica 45
Figura 5.1 C u r v a de fração absorvida c o m a energia para esferas de 1g (a) e 6 0 g (b). C o m p a r a ç ã o entre dados
f o r n e c i d o s em literatura e os obtidos com o código
M C N P - 4 B para os vários casos analisados 49 Figura 5.2 C u r v a de fração absorvida c o m a energia para esferas
de 3 0 0 g e 500g. C o m p a r a ç ã o entre dados fornecidos em literatura e os obtidos com o código M C N P - 4 B para os
vários c a s o s analisados 50 Figura 5.3 M a n e q u i n s para medidas experimentais a) "flood";
b) cilindro - o m a n e q u i m ECT 54 Figura 5.4 R e s p o s t a dos dosímetros T L D ' s em função da dose 56
Figura 5.5 - Imagem tomografica da distribuição de atividade no disco 59
valores calculados e expenmentais 59 Figura 5.7 Perfil axial de dose no m a n e q u i m ECT 61
Figura 5.8 a F A E ( F í g a d o - F í g a d o ) 65 Figura 5.8b F A E ( F í g a d o - A d r e n a i s ) 65 Figura 5.8c F A E ( F í g a d o - R i n s ) 66 Figura 5.8d F A E ( F í g a d o - B a ç o ) 66 Figura 5.8e F A E ( F í g a d o - P u l m õ e s ) . . . 67 Figura 5,8f F A E ( F í g a d o - P â n c r e a s ) 67
Figura 5.9a FAE(Rins-Rins) 68 Figura 5.9b F A E ( R i n s - P â n c r e a s ) 68 Figura 5.9c F A E ( R i n s - B a ç o ) 69 Figura 5.9d F A E ( R i n s - P u l m õ e s ) 69 Figura 5.9e FAE(Rins-Adrenais) 70 Figura 5.9f F A E ( R i n s - F í g a d o ) 70 Figura 5.10a F A E ( P u l m õ e s - P u l m õ e s ) 71 Figura 5.10b F A E ( P u l m õ e s - F í g a d o ) 71 Figura 5.10c F A E ( P u l m õ e s - R i n s ) 72 Figura 5.1 I a F A E ( F í g a d o - F í g a d o ) 75 Figura 5.11b F A E ( F í g a d o - R i n s ) 76 Figura 5.11c F A E ( F í g a d o - P â n c r e a s ) 76 Figura 5.11 d Posições relativas do fígado e rins nos m a n e q u i n s
a) Zubal e b) SCE 77 Figura 5.1 l e Posições relativas do f í g a d o e páncreas nos manequins
a) Zubal e b) SCE 77
Figura 5.11f F A E ( R i n s - F í g a d o ) 78
Figura 5.11 h FA(Rins-Rins) 79 Figura 5 . 1 2 a F A E ( P â n c r e a s - P â n c r e a s ) 79
Figura 5.12b F A ( P â n c r e a s - P â n c r e a s ) 80 Figura 5.12c F A E ( P â n c r e a s - F í g a d o ) 80 Figura 5.13 Distribuição de dose devido a uma fonte de fótons de
energia de 1 MeV distribuída uniformemente no v o l u m e
do f í g a d o U n i d a d e s e m m G y / M B q . s 98
Figura 5.14 Distribuição de dose devido a uma fonte de fótons de energia de 1 MeV distribuída uniformemente no v o l u m e
dos rins. Unidades em m G y / M B q . s 99 Figura 5.15 Distribuição de dose devido a u m a fonte de elétrons de
energia de 0,935 M e V distribuída uniformemente no
volume do fígado. U n i d a d e s em m G y / M B q . s 100 Figura 5.16 Distribuição de dose devido a uma fonte de elétrons de
energia de 0,935 M e V distribuída uniformemente no
v o l u m e dos rins. U n i d a d e s e m m G y / M B q . s 101 Figura 5.17 A n a t o m i a da lesão (região em vermelho). 12 planos axiais 102
Figura 5.18 Distribuição espacial de atividades da fonte de fótons
de energia de 1 M e V na região da lesão 103 Figura 5.19 Distnbuição espacial de dose na região da lesão
devido a u m a fonte de fótons de energia
1 M e V h e t e r o g e n e a m e n t e distribuída na região
da lesão. Unidades e m m G y / M B q . s 104
Lista de Tabelas do Apêndice A
Página
Tabela A1 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g""*) como função
d a e n e r g i a (MeV) - Fonte: A D R E N A I S 109 T a b e l a A2 Frações Absorvidas Específicas (g"^) como função
da energia (MeV) - Fonte: D I A F R A G M A 110 T a b e l a A 3 F r a ç õ e s A b s o r v i d a s Específicas (g"'') como função
da energia (MeV) - Fonte: E S Ó F A G O 111 T a b e l a A 4 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"^) como f u n ç ã o
da energia (MeV) - Fonte: V E S Í C U L A BILIAR 112 T a b e l a A5 Frações Absorvidas Específicas (g'^) como função
da energia (MeV) - Fonte: RINS 113 T a b e l a A6 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"^) como função
da energia (MeV) - Fonte: F Í G A D O 114 T a b e l a A 7 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"'') como função
da energia (MeV) - Fonte: P U L M Õ E S 115 T a b e l a A8 Frações Absorvidas Específicas (g"^) como função
da energia (MeV) - Fonte: P Â N C R E A S 116 T a b e l a A 9 F r a ç õ e s A b s o r v i d a s Específicas (g'"') como função
d a energia (MeV) - Fonte: R E T O 117
T a b e l a A l O F r a ç õ e s A b s o r v i d a s Específicas (g'^) como função
T a b e l a A l 1 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g'^) como f u n ç ã o
da energia (MeV) - Fonte: E S P I N H A 119 T a b e l a A l 2 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"^) como f u n ç ã o
da energia (MeV) - Fonte: B A Ç O 120 T a b e l a A l 3 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"^) como f u n ç ã o
da e n e r g i a (MeV) - Fonte: E S T Ô M A G O 121 T a b e l a A l 4 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g'^) como f u n ç ã o
da energia (MeV) - Fonte: T E S T Í C U L O S 122 T a b e l a A l 5 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"^) como f u n ç ã o
da e n e r g i a (MeV) - Fonte: T R A Q U É I A 123 T a b e l a A 1 6 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g"'') como f u n ç ã o
da e n e r g i a (MeV) - Fonte: B E X I G A 124 T a b e l a A l 7 Frações A b s o r v i d a s Específicas (g'^) como f u n ç ã o
da energia (MeV) - Fonte: URINA...., 125
1.1 Aspectos Gerais
A radioatividade foi primeiramente o b s e r v a d a pelo físico Henry Becquerel e m 1896 [Lichter e Hal<en, 1995], através d a d e s i n t e g r a ç ã o e s p o n t â n e a d o Urânio. Mais tarde, verificou-se que muitos outros e l e m e n t o s d a natureza d e s i n t e g r a m - s e d e s t a m a n e i r a . Estes e l e m e n t o s ou isótopos f o r a m d e n o m i n a d o s d e radioisótopos ou radionuclídeos [CIN,1988; Claus, 1958]. Em 1920, G e o r g e de H e v e s y , realizou os primeiros e x p e r i m e n t o s biológicos e n v o l v e n d o radioatividade natural c o m p e q u e n a s q u a n t i d a d e s de T f i B f ^^Pb) e m culturas d e plantas [Stõcklin e o u t r o s , 1995].
C o m o a d v e n t o d o s r a d i o n u c l í d e o s artificiais e m 1934 e a invenção do cyclotron por Earnest L a w r e n c e e m 1935 [Claus, 1958; Stõcklin e outros, 1995], foi realizado o primeiro uso clínico d a radioatividade p a r a o t r a t a m e n t o de um paciente c o m c â n c e r (leucemia), n a Universidade d a Califórnia, e m Berkeley, em 1937. A l g u n s a n o s mais tarde, outros 17 tipos d e r a d i o n u c l í d e o s d e interesse biológico f o r a m m a n u f a t u r a d o s [ S N M , 1999].
No p r o c e s s o de d e s i n t e g r a ç ã o de um radionuclídeo, a e n e r g i a emitida é
t r a n s p o r t a d a por partículas ou por meio de radiação e l e t r o m a g n é t i c a , que por s u a
vez, é a b a s e p a r a o d e s e n v o l v i m e n t o de diagnoses e terapias d e d o e n ç a s na
m e d i c i n a . A única diferença existente n a utilização do radionuclídeo na diagnose
ou e m t e r a p i a e s t á na q u a n t i d a d e e do tipo d e radiação emitida pelo
r a d i o n u c l í d e o .
q u e d e s c r e v e u m a f u n ç ã o fisiológica qualquer dentro do organismo.
E m c a s o de d i a g n o s e , o radionuclídeo f u n c i o n a c o m o um traçador indicando a p r e s e n ç a do composto n a s diversas regiões d o o r g a n i s m o por o n d e ela p a s s a , auxiliando na o b s e r v a ç ã o do f u n c i o n a m e n t o de um d e t e r m i n a d o órgão de interesse. No caso d e terapia, o radionuclídeo se aloja nas regiões tumorais de f o r m a mais intensa n a tentativa de destruir as células c a n c e r í g e n a s ou então utilizados c o m o paliativos c o m o é o caso do S m - 1 5 3 e m m e t á s t a s e s ó s s e a s .
E m t r a t a m e n t o s de pacientes c o m câncer, b a s i c a m e n t e , existem três m o d a l i d a d e s q u e são: a cirurgia, a quimioterapia e a terapia através do uso de materiais radioativos. Esta última m o d a l i d a d e se divide em d u a á r e a s q u e são: a m e d i c i n a nuclear e a radioterapia, s e n d o que, esta última p o d e ser subdivida em várias t é c n i c a s d a s quais p o d e - s e destacar a braquiterapia e a teleterapia [CIN, 1988].
A b r a q u i t e r a p i a é um t r a t a m e n t o c o m radiação ionizante cuja f o n t e p o d e ser a p l i c a d a à superfície do corpo, geralmente, para tratamentos de câncer de pele; o u intersticial o n d e a f o n t e é diretamente i m p l a n t a d a na região a ser tratada;
ou e n t ã o , intracavitária o n d e a f o n t e é inserida em c a v i d a d e s a c e s s í v e i s do corpo.
O s principais radioisótopos usados em implantes r e m o v í v e i s de fontes e n c a p s u l a d a s s ã o : Rádio-226, C é s i o - 1 3 7 , Cobalto-60, T â n t a l o - 1 8 2 , lrídio-192 e O u r o - 1 9 8 . Existem t a m b é m implantes p e r m a n e n t e s utilizados e m certos tipos especiais d e t r a t a m e n t o , s e n d o que, os radioisótopos mais usados s ã o : O u r o - 1 9 8 , lrídio-192, C é s i o - 1 3 1 , lodo-125 e X e n ô n i o - 1 3 3 [EIlis, 1994; N a t h , 1994].
A t e l e t e r a p i a é o tratamento no qual a fonte de radiação e s t á situada a uma
certa distância d o c o r p o . Este método consiste em fazer incidir feixes de radiação
q u e p o d e m partir de diferentes direções sobre o tumor. T o d o s os feixes de
radiação p a s s a m pelo tumor o n d e seus efeitos s e s o m a m .
a d e n o c a r c i n o m a de p r ó s t a t a e t u m o r e s no cérebro e no p e s c o ç o . Ainda e m t e r a p i a c o m n e u t r o n s , u m a t é c n i c a e m estudo d e s d e a d é c a d a d e 60 t e m sido d e s e n v o l v i d a p a r a t u m o r e s cerebrais d e n o m i n a d o boro-nêutron terapia ( B N C T ) [ H a t a n a k a , 1990; C I N , 1988; Nigg e E n g , 1994; Harling e outros, 1992]. Nesta t é c n i c a , os á t o m o s d e b o r o - 1 0 , ao absorverem os n e u t r o n s térmicos, emitem p a r t í c u l a s alfa altamente energéticas, t r a n s f o r m a n d o - s e e m Lítio-7. Desta f o r m a , injeta-se no paciente u m a s u b s t â n c i a q u e c o n t e n h a m o l é c u l a s c o m boro e q u e r e a g e m c o m as células c a n c e r í g e n a s , de f o r m a q u e , c o m a incidência de neutrons reagindo c o m o boro, d ã o origem às partículas alfas, que a o depositarem suas e n e r g i a s ao longo d e s u a s trajetórias, irão destruir as células c a n c e r í g e n a s .
C o m o posterior advento d o s anticorpos m o n o c l o n a i s [ K e e n a n , 1985], iniciou-se a aplicação de p e q u e n a s quantidades de materiais radioativos internos ao c o r p o , (radiofármacos), tanto p a r a diagnósticos c o m o p a r a fins terapêuticos na m e d i c i n a nuclear. O l o d o - 1 3 1 é um d o s radionuclídeos mais utilizados nesta m o d a l i d a d e [Giap, 1995], s e n d o q u e , alguns e s t u d o s t e m sido realizados p a r a t r a t a m e n t o s d e certos tipos de linfomas.
A l g u n s trabalhos t e m sido realizados c o m a utilização do Ytrio-90 para vários tipos de câncer, p o d e n d o - s e citar entre eles, o t r a t a m e n t o de câncer de m a m a [ D e N a r d o , 1998] e câncer d e ovário [Nicholson, 1995]. E s t a modalidade de t e r a p i a de câncer é c h a m a d a de R a d i o i m u n o t e r a p i a e será a m o d a l i d a d e dentro d a qual o p r e s e n t e trabalho s e r á desenvolvido.
E m R a d i o i m u n o t e r a p i a , as fontes de radiação são internas a o organismo
h u m a n o , e a l é m disso, distribuídas espacialmente nas d i v e r s a s regiões dos
ó r g ã o s . Isto implica n a n e c e s s i d a d e d e se determinar n ã o a p e n a s as d o s e s
radioativas m é d i a s , m a s t a m b é m a distribuição espacial de d o s e s nestas regiões,
afim d e se obter i n f o r m a ç õ e s mais precisas e úteis p a r a posterior análise m é d i c a
e radiobiológica.
1.2.1 P r o p o s t a d o T r a b a l h o
R e c e n t e s a v a n ç o s n a m e d i c i n a nuclear [Sgouros, 1990; S g o u r o s , 1993a]
tem g e r a d o o p o r t u n i d a d e s p a r a n o v a s pesquisas e f o r m a s d e tratamento.
Entretanto, as d o s e s de radiação utilizadas e m regime terapêutico são muito elevadas, perto dos limites d e tolerância para a m e d u l a ó s s e a [ E c k e r m a n , 1986;
H u m m , 1 9 9 6 ; S g o u r o s , 1993b]. Desta f o r m a , verifica-se que, a estimativa d e d o s e d e t e r m i n a d a c o m b a s e num indivíduo referência, torna-se i n a d e q u a d a para a utilização e m regime d e tratamento terapêutico.
C o m o c r e s c e n t e surgimento de c o m p u t a d o r e s c a d a v e z mais v e l o z e s , tornou-se possível d e s e n v o l v e r programas c o m p u t a c i o n a i s que p o s s a m estimar as d o s e s d e radiação, a partir de d a d o s específicos para c a d a indivíduo, c o m diferentes características, n u m intervalo de t e m p o razoável [Fraass, 1993].
Através d e i m a g e n s v i a S P E C T [ S o r e n s o n , 1987], (Single Photon Emission C o m p u t e r i z e d T o m o g r a p h y ) ou P E T [ S o r e n s o n , 1987] (Positron Emission T o m o g r a p h y ) , é possível obter a distribuição espacial de atividades n u m d a d o ó r g ã o de interesse [Ott, 1996]. Além disso, através d e tomografias c o m p u t a d o r i z a d a s , c o m o C T [Zubal, 1990], torna-se possível obter a distribuição espacial d o s ó r g ã o s internos d e um paciente, b e m c o m o , v o l u m e s e m a s s a s de c a d a órgão.
A d o s e obtida levando-se em c o n t a t o d o s estes d a d o s , torna-se u m a f e r r a m e n t a v a l i o s a p a r a uso e m p l a n o s d e t r a t a m e n t o , o n d e se deseja q u e a razão de d o s e no tecido c o m t u m o r v e r s u s tecido normal, seja a mais alta possível p a r a q u e haja o m á x i m o benefício terapêutico.
O e s t u d o de transporte d e radiação em um m a n e q u i m h e t e r o g ê n e o , que
representa o corpo h u m a n o , exige um p r o c e s s a m e n t o c o m p u t a c i o n a l bastante
q u e 10 %, que é um t e m p o aceitável para uso corrente em centros de tratamento de pacientes com câncer.
O presente trabalho consiste no desenvolvimento de um n o v o sistema c o m p u t a c i o n a l , q u e auxilia o cálculo de transporte de radiação para determinação de distribuição de doses radioativas de pacientes em R a d i o i m u n o t e r a p i a . São utilizados d a d o s obtidos diretamente de imagens, tais c o m o , t o m o g r a f i a c o m p u t a d o r i z a d a , C T [ S g o u r o s , 1990; Loats, 1993; Sprawls, 1995], distribuições espaciais de atividade, via S P E C T [ S o r e n s o n , 1987; Loats, 1993; Giap, 1995;
Sprawls, 1995] ou PET [ S o r e n s o n , 1987; Sprawls, 1995].
1.2.2 O r i g i n a l i d a d e d o T r a b a l h o
Nas técnicas atuais, a d e t e r m i n a ç ã o de d o s e é realizada a partir de dados c o r r e s p o n d e n t e s a um indivíduo referência, e que para fins de tratamento terapêutico, não c o n s e g u e m representar a d e q u a d a m e n t e as características e s p e c í f i c a s de um paciente real. Assim c o m o motivação deste trabalho tem-se o objetivo d e estimar a d o s e usando d a d o s específicos do paciente e m tratamento.
As m a s s a s dos ó r g ã o s p o d e m ser estimados por i m a g e n s volumétricas obtidas através de t o m o g r a f i a c o m p u t a d o r i z a d a , CT, ou d a d o s quantitativos f o r n e c i d o s por p r o c e s s a m e n t o de imagens via S P E C T . Desta f o r m a , as frações a b s o r v i d a s são d e t e r m i n a d a s pela utilização de um p r o g r a m a c o m p u t a c i o n a l para transporte de radiação e um m o d e l o matemático do corpo do indivíduo em estudo.
Este modelo matemático é c o n s t r u í d o baseado nos d a d o s coletados do próprio
paciente, incluindo informações c o m o altura, m a s s a e a f o r m a g e o m é t r i c a dos
ó r g ã o s ou sistema de ó r g ã o s .
utilização d o c ó d i g o M C N P (Monte Cario N Particle Code) [Briemeister, 1997] d e f o r m a ó t i m a , isto é, a realização dos cálculos c o m o m e n o r intervalo de tempo p o s s í v e l , c o m precisão suficiente, i.e., dentro d o s limites de incerteza de cálculo c o m u m e n t e aceitáveis (menores q u e 10 % ) em c a s o s d e tratamento.
A s m e t o d o l o g i a s e m p r e g a d a s e m planos de tratamento atualmente, b a s e i a m - s e e m cálculos de f r a ç õ e s absorvidas, utilizando-se o m o d e l o de "point- source k e r n e l " [Cristy e E c k e r m a n , 1987; Loevinger, 1988]. Estes m o d e l o s são bastante simplificados e n ã o são úteis para o cálculo de transporte d e radiação no corpo inteiro por p r o b l e m a s de interface entre tecidos d e diferentes d e n s i d a d e s e n ú m e r o a t ô m i c o . Estas m e t o d o l o g i a s t a m b é m n ã o c o n s i d e r a m o transporte de elétrons. T o r n a - s e então necessário a utilização d e um m o d e l o mais realístico d e transporte de radiação q u e d e v e ser otimizado para fornecer informações sobre dose, e m um t e m p o razoável (12 a 2 4 horas), e c o m resultados suficientemente precisos p a r a s e r e m utilizados e m p l a n o s de tratamento.
D e s t a f o r m a , as inovações introduzidas nesta tese serão:
i) Utilização de d a d o s tomográficos ( C T / M R I / S P E C T ) p a r a obtenção d e d a d o s a n a t ô m i c o s e s p e c í f i c o s d e cada paciente, e m substituição a utilização de m a n e q u i n s matemáticos b a s e a d o s no h o m e m referência. Estes d a d o s servirão para construir um m a n e q u i m e s p e c í f i c o , que p r e s e r v a r á t o d a s as características a n a t ô m i c a s do p a c i e n t e e q u e no presente trabalho s e r á d e n o m i n a d o como:
m a n e q u i m s e g m e n t a d o [Zubal, 1994; Zubal e Harrel, 1991].
ii) D e s e n v o l v i m e n t o d e um p r o g r a m a computacional para a construção d o m a n e q u i m b a s e a d o e m i m a g e n s t o m o g r á f i c a s .
iii) S i m u l a ç ã o mais realística d o transporte d e radiação (fótons e
elétrons) para o b t e n ç ã o d a distribuição espacial de d o s e nos órgãos
ou t e c i d o s d e interesse.
g e o m e t r i a s generalizadas.
Neste estudo, a d e t e r m i n a ç ã o d a distribuição d e d o s e de radiação em d i f e r e n t e s regiões do corpo é realizada e a p r e s e n t a d a ou c o m o distribuição de d o s e , hiistogramas d o s e - v o l u m e (frações de órgãos ou sistemas de órgãos que r e c e b e m diferentes níveis d e dose), ou algum outro formato ou c o m b i n a ç ã o de f o r m a t o s .
No d i a g r a m a e s q u e m á t i c o d a Figura 1.1 e s t á a p r e s e n t a d a d e forma simplificada a m e t o d o l o g i a a ser d e s e n v o l v i d a no presente trabalho.
1.2.3 V a n t a g e n s :
i) S e r á possível obter com muito maior precisão a d o s e recebida em u m d e t e r m i n a d o ó r g ã o por um paciente e m particular, d e f o r m a que, a m e t o d o l o g i a s e r á útil na elaboração d e planos d e tratamento e m regime terapêutico.
ii) A l é m d e se obter resultados com maior precisão, e s t a metodologia permitirá a o b t e n ç ã o d a distribuição espacial de d o s e no interior dos ó r g ã o s o q u e permitirá observar o c o m p o r t a m e n t o d o nível d e dose, e portanto, detectar regiões q u e r e c e b e m altos níveis e outras q u e r e c e b e r a m baixos níveis de dose. As m e t o d o l o g i a s e m p r e g a d a s a t u a l m e n t e , n ã o f o r n e c e m este tipo de informação, que é f u n d a m e n t a l no planejamento de um tratamento eficaz.
iii) A u t o m a ç ã o e maior eficiência no processo d e planejamento de
t r a t a m e n t o s em R a d i o i m u n o t e r a p i a .
M R Í S P E C T C T - S c a n P E T
S o f t w a r e d e I n t e r f a c e d e E n t r a d a
D e p o s i ç ã o d e E n e r g i a
M C N P - 4 B M e V / P a r t í c u l a
S o f t w a r e d e I n t e r f a c e d e S a í d a S - V a i u e s D i s t r i b u i ç ã o
d e D o s e s S o f t w a r e
g r á f i c o
I Figura 1.1 Diagrama e s q u e m á t i c o simplificado d a m e t o d o l o g i a de cálculo de distribuição de d o s e p a r a planos de tratamento e m I R a d i o i m u n o t e r a p i a
I
2.1 Anticorpos Monoclonais em ¡\nedicina Nuclear
M o l é c u l a s d e anticorpos, ou imunoglobulinas, são produzidos por células plasmáticas e m a n i m a i s c o m o resposta à introdução de substancias estranhas (antígenos), q u e são g e r a l m e n t e moléculas g r a n d e s d a o r d e m de 1000 dáltons (1 dálton=1,66 xlO"^'' Kg) ou mais. As imunoglobulinas p o s s u e m regiões de ligação específicas q u e r e c o n h e c e m a f o r m a d e e s p e c í f i c a s localidades, ou d e t e r m i n a n t e s , n a superfície do a n t í g e n o . A c o m b i n a ç ã o de um anticorpo com seu específico a n t í g e n o , inicia u m a c o m p l e x a resposta imunológica q u e geralmente resulta na destruição ou eliminação do a n t í g e n o .
U m a n t í g e n o p o d e ter vários determinantes, c a d a um d o s quais p o d e estimular um ou mais linfócitos B. C a d a linfócito t e m a c a p a c i d a d e de se diferenciar e m células plasmáticas que excretam u m a e s p e c í f i c a imunoglobulina, e m r e s p o s t a a u m e s p e c í f i c o determinante antigênico. A s s i m , c a d a tipo diferente de anticorpo é p r o d u z i d o pela f a m í l i a de células plasmáticas originada de um dos linfócitos B. D e s t a f o r m a , a a m o s t r a d e uma região sensibilizada d e um animal imunizado c o m u m a g e n t e antigênico possuirá anticorpos de a c o r d o com os diferentes d e t e r m i n a n t e s antigênicos, e como estes anticorpos são derivados de u m a p o p u l a ç ã o de diferentes linfócitos serão c h a m a d o s de anticorpos policlonais.
U m d e t e r m i n a d o linfócito ou célula plasmática, p o d e ser e x t r a í d o e clonado
e m cultura d e tecidos, d e f o r m a que, teria o potencial de manufaturar a p e n a s u m a
única e s p é c i e d e anticorpo q u e seria c h a m a d o d e anticorpos monoclonais.
Entretanto, estas células n ã o s o b r e v i v e m e m cultura, impossibilitando a produção d e s t e s .
A t r a v é s d o s trabalhos de p e s q u i s a d e 2 cientistas, (Kohler e Milstein),
g a n h a d o r e s do p r ê m i o Nobel d e m e d i c i n a e m 1984 [Wilder, 1996], verificou-se
q u e u m certo tipo d e célula c a n c e r í g e n a , (mieloma), p r o d u z i a m g r a n d e s
q u a n t i d a d e s d e u m tipo d e imunoglobulina não-específica, q u e sobrevivia
indefinidamente e m culturas e que p o d e r i a m ser alteradas c o m n o v a s técnicas de
r e c o m b i n a ç ã o genética, p a r a construir clones que e x c r e t a s s e m i m u n o g l o b i n a s de
interesse. N e s t e trabalho, e s t e s cientistas d e s e n v o l v e r a m u m m é t o d o de produzir
tais a n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s , através d a f u s ã o de linfócitos d e d e t e r m i n a d o s
a n i m a i s c o m as células mielomas, resultando e m células h í b r i d a s , (hibridomas),
q u e p o s s u e m a seguinte característica: e m b o r a os linfócitos n ã o p u d e s s e m ser
cultivados e as células m i e l o m a s não e x c r e t a s s e m anticorpos e s p e c í f i c o s , a f u s ã o
d e s t a s d u a s células resultavam e m clones q u e p r e s e r v a v a m tanto as
características d o s linfócitos d e p r o d u z i r e m anticorpos específicos, b e m c o m o , as
características d a s células m i e l o m a s de sobreviverem e m culturas [ K e e n a n ,
1985]. U m a ilustração e s q u e m á t i c a d a f o r m a ç ã o d e anticorpos p o d e ser vista na
F i g u r a 2 . 1 .
antígeno
^^rJá.^^ determinante
/ V ' antigênico
bajo > , tV-^"
l i n | ó c i t p
linfgytos mielQ.ma
' s ^ o céiulas hibridomas
anticorpo
j
Î
s
anticorpos policlonais anticorpos monoclonais
F i g u r a 2.1 - E s q u e m a d e F o r m a ç ã o d e Anticorpos.
A n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s p o d e m s e r m a r c a d o s p o r radionuclídeos u s á n d o - se t é c n i c a s j á estabelecidas ou então novos m é t o d o s de c o n j u g a ç ã o . Por e x e m p l o , um o u mais á t o m o s d e 1-131, 1-125 ou 1-123 p o d e m ser ligados ao anticorpo por técnicas d e radioiodização [Serafini, 1993].
E m c a s o s d e t r a t a m e n t o de t u m o r e s é necessário a d e t e r m i n a ç ã o d e
a n t í g e n o s e s p e c í f i c o s p a r a c a d a tumor. Neste sentido, muitos anticorpos
m o n o c l o n a i s relacionados a u m a v a r i e d a d e d e a n t í g e n o s associados a câncer de
colon, m a m a , ovario, p u l m ã o , f í g a d o , m e l a n o m a s , t o r n a m - s e objetivos d e e s t u d o s
clínicos [ K e e n a n , 1 9 8 5 ; Wilder, 1996]. A dosimetría d a radiação, neste sentido,
f o r n e c e i n f o r m a ç õ e s quantitativas necessárias p a r a a seleção a d e q u a d a do tipo
de anticorpo o u f r a g m e n t o s a serem usados, b e m c o m o a seleção d o
r a d i o n u c l í d e o e d a atividade a ser a d m i n i s t r a d a ao paciente, p r o c u r a n d o o m á x i m o b e n e f í c i o terapêutico [ D e N a r d o , 1985; Leichner, 1990].
2.2 Alguns Aspectos no Tratamento de Câncer em
Radioimunoterapia
o p r o c e d i m e n t o de administração d e anticorpos m a r c a d o s e m R a d i o i m u n o t e r a p i a , c o n d u z a u m a c o n c e n t r a ç ã o de atividade e m regiões e s p e c í f i c a s d e t u m o r e s , a m e d i d a q u e , os anticorpos se c o m b i n a m c o m os a n t í g e n o s . Este c o m p o r t a m e n t o p r o d u z u m a alta h e t e r o g e n e i d a d e n a distribuição espacial d e atividade, q u e é precisamente o objetivo d e s t e tipo de modalidade de tratamento d e câncer, m a x i m i z a n d o a discriminação entre o tecido afetado e o tecido s a d i o s e m , no entanto, e x c e d e r os limites de toxicidade nos tecidos normais.
Entretanto, e x i s t e m outros fatores q u e contribuem p a r a esta h e t e r o g e n e i d a d e , m a s q u e prejudicam d e certa f o r m a , a eficácia d o tratamento.
Existem b a s i c a m e n t e 3 d e s t e s a s p e c t o s : a) a h e t e r o g e n e i d a d e f e n o t í p i c a q u e p o d e dar o r i g e m a células tumorais que não tem afinidade ou perderam afinidade c o m os a n t i c o r p o s ; b) células tumorais presentes e m regiões que não são a l c a n ç a d a s pelos a n t i c o r p o s ; e c) a p e n e t r a ç ã o de moléculas d e anticorpos e m tumores sólidos d e p e n d e da e x t e n s ã o e p e r m e a b i l i d a d e d a vascularização t u m o r a l .
C é l u l a s t u m o r a i s q u e recebem p o u c a ou n e n h u m a d o s e de radiação
t o r n a m - s e p r o v á v e i s f o c o s d e n o v o s t u m o r e s , s e n d o q u e , a proliferação de células
tumorais d u r a n t e o tratamento torna-se, possivelmente, u m a d a s principais
c a u s a s na f a l h a d o t r a t a m e n t o .
T o d a s estas características invalidam os m é t o d o s c o n v e n c i o n a i s de d e t e r m i n a ç ã o de d o s e , q u e a s s u m e m uniformidade espacial d e atividade nos tecidos, s e n d o q u e , p a r a u m a t e r a p i a eficaz, faz se necessário o desenvolvimento d e m é t o d o s mais a p u r a d o s p a r a d e t e r m i n a ç ã o d e d o s e , e q u e c o n s i d e r e m d a d o s individualizados p a r a c a d a paciente [Prestwich e outros, 1989; Enwin e outros, 1 9 9 6 ; O ' D o n o g f i u e , 1996; O ' D o n o g h u e , 1994; Erdi e outros, 1996; Macey e outros, 1990].
O principal objetivo d a d o s i m e t r í a d e radiação no t r a t a m e n t o d e câncer é p r e v e r os efeitos biológicos d e v i d o a energia d e p o s i t a d a nos tecidos, permitindo a o s m é d i c o s prescrever um tipo de terapia, q u e beneficiará o paciente c o m c â n c e r , s e m p r o v o c a r d o s e s excessivas e m outras partes do ó r g ã o afetado ou m e s m o e m o u t r o s ó r g ã o s .
E m r a d i o i m u n o t e r a p i a a definição ou escolhia do radionuclídeo a ser utilizado é u m a q u e s t ã o relevante p a r a a eficácia do tratamento. O tipo e o tamanhio d o t u m o r afetam c o n s i d e r a v e l m e n t e n a c o n c e n t r a ç ã o d o s anticorpos e s u a distnbuição, influenciando n a e s c o l h a a d e q u a d a do radionuclídeo [Badger e Fisher, 1994; M u t h u s w a m y e outros, 1996; H u m m , 1986].
E m p l a n o s d e tratamento e m radioimunoterapia o p r o c e s s o se inicia com a a n á l i s e d a distribuição espacial de radionuclídeos t r a ç a d o r e s . U m a vez feita esta análise, e s c o l h e - s e o par anticorpo-radionuclídeo mais a d e q u a d o , e a c o n c e n t r a ç ã o d e atividade a ser administrada. [Erdi, 1996].
A l g u n s e s t u d o s c o m p a r a t i v o s t e m sido realizados c o m v á r i o s tipos de r a d i o n u c l í d e o s , levando-se e m c o n t a o t a m a n h o e o tipo do tumor, no sentido de se d e t e r m i n a r o radionuclídeo d e maior eficácia p a r a d e t e r m i n a d o s tipos de t u m o r e s , principalmente p a r a v o l u m e s p e q u e n o s o n d e e m a l g u n s casos, verifica- se a possibilidade de se utilizar u m a c o m b i n a ç ã o de e m i s s o r e s alfa em conjunto c o m e m i s s o r e s b e t a de baixa (da o r d e m de keV), ou alta e n e r g i a (da o r d e m de M e V ) , p a r a se obter o m á x i m o de eficácia no t r a t a m e n t o . A l g u n s fatores i m p o r t a n t e s n a e s c o l h a a p r o p r i a d a do radionuclídeo p a r a R a d i o i m u n o t e r a p i a são:
a distribuição d e anticorpos n o tumor, distancia de p e n e t r a ç ã o , m e i a - v i d a e t e m p o
de residência do radionuclídeo no tumor e e m outras partes do corpo. Verifica-se t a m b é m q u e , a p r e s e n ç a d e vascularização no tumor é u m fator importante na e s c o l f i a do radionuclídeo e m m i c r o m e s t a s t a s e s (tumores d a o r d e m de g r a n d e z a d e até alguns milímetros de diâmetro) [Langmuir e Sutfierland, 1988].
E m t e r a p i a s convencionais os procedimentos p a r a e s t i m a ç ã o e m e d i d a de d o s e estão relativamente b e m estabelecidas. Entretanto, os procedimentos em r a d i o i m u n o t e r a p i a estão b e m m e n o s estabelecidos. E m b o r a fiajam tentativas de estabelecer u m p r o c e d i m e n t o p a r a estimativa de d o s e nesta m o d a l i d a d e não existe a i n d a um p r o c e d i m e n t o c o m u m e n t e m e n t e aceito [0'Donoghiue, 1996;
Muthiuswamy e outros, 1996].
E m b o r a o sistema r e c o m e n d a d o pelo M I R D (Medical Internal Radiation D o s e ) , d a S o c i e d a d e de M e d i c i n a Nuclear [Loevinger, 1988], f o r n e ç a os princípios e m e t o d o l o g i a s básicas p a r a a avaliação d e d o s e e m c a s o s de administração de r a d i o n u c l í d e o s , verifica-se q u e , os valores atualmente publicados e existentes são v a l o r e s d e d o s e s m é d i a s nos órgãos devido a fontes u n i f o r m e m e n t e distribuídas e m g e o m e t r i a s p a d r õ e s , não f o r n e c e n d o descrições espaciais d a distribuição de d o s e dentro d o s tecidos [ F u r h a n g , 1997; Stabin, 1996].
A q u a l i d a d e d a informação dosimétrica provém d a fiabilidade de se obter i n f o r m a ç õ e s e s p e c í f i c a s de pacientes c o m o distribuição d e atividades e m u m a s u c e s s ã o de intervalos de t e m p o , ou biópsias ou m e d i d a s diretas de d o s e a b s o r v i d a através de implantes de d o s í m e t r o s t e r m o l u m i n e s c e n t e s (TLD) [Yorke, 1993, Fisfier, 1994].
A l g u n s trabalhios t e m sido realizados no sentido de c o m p r e e n d e r melfior, a influência dos diversos tipos d e distribuição de atividade de emissores beta, no resultado final d o cálculo de d o s e no tumor [Goiten, 1985].
T o d o este p r o c e d i m e n t o é de f u n d a m e n t a l i m p o r t â n c i a n a elaboração e
i m p l a n t a ç ã o d e planos de tratamento de f o r m a rotineira e eficaz e m centros de
t r a t a m e n t o d e câncer [ D e N a r d o e outros, 1985; Howel e R a o , 1989; Fisfier, 1994].
E m R a d i o i m u n o t e r a p i a , a e n e r g i a d a radiação é d e p o s i t a d a e m baixos n í v e i s de t a x a d e d o s e p a r a os tecidos, a partir d e radionuclídeos distribuídos i n t e r n a m e n t e ao c o r p o , e s t a b e l e c e n d o fontes internas de radiação. Neste sentido, o p r o c e d i m e n t o p a r a estimativa de dose difere c o n s i d e r a v e l m e n t e , c o m p a r a d o a t e r a p i a e m q u e se utilizam fontes externas. A t a x a d e d e p o s i ç ã o d e e n e r g i a bem c o m o a q u a n t i d a d e total varia de tecido p a r a tecido e é d e t e r m i n a d a pela biodistribuição d o radionuclídeo administrado, e t a m b é m das características f í s i c a s d a p a r t í c u l a emitida. U m a v e z q u e a biodistribuição é c o n h e c i d a , a d e t e r m i n a ç ã o p r e c i s a da fração de d o s e a b s o n / i d a d e p e n d e r á de um m o d e l o d o s i m é t r i c o q u e inclui, tanto as características físicas das partículas emitidas, c o m o t a m b é m d a distribuição espacial e t e m p o r a l dos radionuclídeos e m relação ao tecido alvo [ O ' D o n o g h u e , 1996].
T é c n i c a s q u e correlacionam d o s e s absorvidas c o m efeitos biológicos, b e m c o m o a utilização d e estimativas d e d o s e e x t r a p o l a d a s a partir d e e x p e r i m e n t o s , p a r a aplicação e m pacientes h u m a n o s , c o n t i n u a sendo objeto de estudos [ H o s o n o , 1994].
O s u c e s s o n a interpretação d e e s t u d o s experimentais dos efeitos dos anticorpos m a r c a d o s c o m radionuclídeos e m tratamentos d e câncer, requer u m a análise c u i d a d o s a d a distribuição biológica do radionuclídeo administrado e m ó r g ã o s n o r m a i s , t e c i d o s do corpo, t u m o r e s e n a corrente s a n g ü í n e a . D e s t a forma, a biocinética dos radionuclídeos d e v e ser avaliada e m c a d a tecido ou órgão d e t e r m i n a n d o - s e a atividade e m vários intervalos d e tempo, a partir d a qual é c a l c u l a d a a atividade a c u m u l a d a q u e d e t e r m i n a r á a dose absorvida final [RIDIC,
1996].
Entretanto, a d o s e de radiação a b s o r v i d a não é diretamente proporcional a
atividade a c u m u l a d a , m a s d e p e n d e do tipo de partícula e de s u a e n e r g i a , b e m
c o m o do m e i o o n d e irá depositar a e n e r g i a . Neste sentido, a d o t o u - s e um termo
q u e levasse e m c o n t a a f r a ç ã o a b s o r v i d a no tecido ou órgão. Por c o n v e n i ê n c i a
a s s u m i u - s e q u e p a r a partículas betas, e m geral, o valor da f r a ç ã o absorvida é 1.0,
ou seja, q u e a totalidade das partículas beta g e r a d a s são absorvidas localmente,
d e s p r e z a n d o - s e efeitos de irradiação c r u z a d a . Verifica-se q u e esta suposição é
a p r o p r i a d a e m ó r g ã o s relativamente g r a n d e s , mas m o s t r a m - s e i n a d e q u a d a s q u a n d o se trata de ó r g ã o s p e q u e n o s , cujas d i m e n s õ e s t e n h a m a m e s m a o r d e m d e g r a n d e z a do a l c a n c e d o elétron [ O ' D o n o g h u e , 1996, A k a b a n i e outros, 1991].
A irradiação c r u z a d a é definida c o m o o f e n ô m e n o e m q u e o órgão fonte, ou seja, o ó r g ã o q u e c o n t é m a f o n t e de radiação, irradia os ó r g ã o s vizinhos, c h a m a d o s d e ó r g ã o s alvos. A l g u n s e s t u d o s realizados tem avaliado os efeitos de irradiação c r u z a d a e m t e r m o s d e f r a ç ã o absorvida e m d e t e r m i n a d o s órgãos e m ratos d e laboratório, d e m o n s t r a n d o razoáveis discrepâncias nos resultados obtidos c o n s i d e r a n d o - s e ou n ã o os termos de irradiação c r u z a d a p a r a d e t e r m i n a d o s tipos d e radionuclídeos. Em d e t e r m i n a d o s c a s o s , tanto e m d o s i m e t r i a clínica ou e x p e r i m e n t a l , t u m o r e s p o d e m sofrer m o d i f i c a ç õ e s e m s e u s v o l u m e s r a p i d a m e n t e , e q u e portanto, necessitam ser l e v a d o s em c o n t a no cálculo d e d o s e [Hui e outros, 1994; Beatty e outros, 1994; Yoriyaz e Stabin, 1997; H u m m e o u t r o s , 1993].
Verifica-se t a m b é m q u e , n e s t a modalidade de terapia, muitas v e z e s as irregularidades nas f o r m a s g e o m é t r i c a s d o s t u m o r e s e órgãos afetados precisam ser c o n s i d e r a d a s n a d e t e r m i n a ç ã o precisa de d o s e . G e r a l m e n t e , as imagens v i a C T [ H u d a e A t h e r t o n , 1995; S t e p h e n s o n e Wiley, 1995], (Tomografia C o m p u t a d o r i z a d a ) , f o r n e c e m estas informações requeridas ou m é t o d o s são d e s e n v o l v i d o s a partir de d a d o s via S P E C T p a r a d e t e r m i n a ç ã o do v o l u m e e d a d e n s i d a d e d a s regiões de interesse (ROl) [Sorenson e Phelps, 1987; Riauka e outros, 1996; Williams, 1995; H a k e n e outros, 1996].
R e c e n t e s a v a n ç o s t e m g e r a d o novas perspectivas de t r a t a m e n t o mais
eficazes o n d e m o d e l o s c o m p u t a c i o n a i s mais sofisticados estão sendo
e m p r e g a d o s c o m a a j u d a de i m a g e n s t o m o g r á f i c a s p a r a e l a b o r a ç ã o de planos d e
t r a t a m e n t o mais eficientes e otimizados [Brahme, 1996; Fraass, 1993;.
Capítulo 3 Metodologia
3.1 Dosimetria Interna: O Esquema MIRD
N a avaliação dos riscos envolvidos n a aplicação de radiofármacos e p r o d u t o s radioativos e m e s t u d o s m é d i c o s , sejam elas p a r a d i a g n o s e , terapia ou e s t u d o s m e t a b ó l i c o s d e o r g a n i s m o s v i v o s , torna-se f u n d a m e n t a l a d e t e r m i n a ç ã o d a d o s e a b s o r v i d a . E n t e n d e - s e por d o s e absorvida, a q u a n t i d a d e d e energia de u m a r a d i a ç ã o ionizante q u e é d e p o s i t a d a por unidade d e m a s s a n u m a d e t e r m i n a d a região d e interesse.
O p r o c e s s o envolvido no cálculo d e d o s e absorvida p o d e ser dividido ou classificado e m v á r i a s partes que são: a) análise das p r o p r i e d a d e s físicas do r a d i o n u c l í d e o , tais c o m o , tipos d e radiações emitidas e c o r r e s p o n d e n t e s energias, m e i a v i d a do radionuclídeo etc; b) estudos da distribuição biológica do r a d i o n u c l í d e o , isto é, as atividades ou distribuição de atividades e m c a d a região do c o r p o o n d e os radionuclídeos f o r a m t r a n s p o r t a d o s . Este e s t u d o é feito pela A n á l i s e C o m p a r t i m e n t a i ; c) a m e t o d o l o g i a ou formalismo d e cálculo a d o t a d o para a s i m u l a ç ã o do transporte d a s radiações para a d e t e r m i n a ç ã o d a d e p o s i ç ã o de e n e r g i a no meio; e d) escolhia do m a n e q u i m , bem c o m o s u a s c o m p o s i ç õ e s q u í m i c a s , a s e r e m utilizadas n a simulação do transporte d e radiação.
E m g e r a l , o método utilizado p a r a cálculos de d o s i m e t r i a interna e m
m e d i c i n a nuclear é aquele d e s e n v o l v i d o pelo "Medicai Internai Radiation Dose",
( M I R D ) , d a s o c i e d a d e de M e d i c i n a Nuclear. Esta técnica tem sido descrita e m
muitos d o c u m e n t o s a o longo d o s últimos 2 5 a n o s . A mais r e c e n t e e c o m p l e t a
descrição do m é t o d o p o d e ser e n c o n t r a d a no " M I R D Primer for A b s o r b e d Dose Calculations" [Loevinger, 1988].
A f r a ç ã o a b s o r v i d a , FA, é definida c o m o a f r a ç ã o de e n e r g i a q u e é emitida p e l a e m i s s ã o d e u m a radiação d o tipo i, pelo ó r g ã o f o n t e rh q u e é absorvida no ó r g ã o alvo rk, e p o d e ser expresso por:
e n e r g i a absorvida pela região alvo rk devido a energia liberada pela emissão d e radiação do tipo i d a região fonte rh F A ( r h ^ r k ) =
e n e r g i a liberada pela e m i s s ã o de radiação do tipo i da região fonte rh
(3.1)
A f r a ç ã o a b s o r v i d a e s p e c í f i c a , F A E , é definida c o m o a f r a ç ã o absorvida FA, dividida p e l a m a s s a d a região alvo rrik, tal q u e [Loevinger, 1988]:
F A E ( r h ^ r k ) = F A ( r h ^ r k ) / m k (3.2)
B a s i c a m e n t e , a d o s e absorvida e m q u a l q u e r região do corpo é e s t i m a d a por [ H o w e l , 1994]:
S rk - ^ L n.E,L (3.3)
rrirk
o n d e :
Srk é a d o s e n a região alvo r k por unidade d e atividade a c u m u l a d a ;
nj é o n ú m e r o d e partículas do tipo i emitida por transição ou decaimento
do radionuclídeo;
Ej é a e n e r g i a m é d i a liberada na emissão d a partícula i n a transição;
FA(rh—>i'k) é a f r a ç ã o d a e n e r g í a emitida p e l a região fonte r h q u e é a b s o r v i d a n a região alvo rk;
mrk é a m a s s a d a região alvo rk.
K é u m a c o n s t a n t e q u e d e p e n d e d a s unidades utilizadas.
Definindo-se o p a r á m e t r o Ai, tal que:
Ai=Kn¡E¡, (3.4) q u e representa a energia m é d i a emitida d a radiação do tipo i por u m a transição
nuclear, e substituindo-se este termo na eq.(3.1) tem-se:
S.-l-.l'"'"-^''' (3.5, m rk
Portanto, esta e q u a ç ã o a c i m a representa a d o s e a b s o r v i d a n a região rk d e v i d o a t o d a s as fontes p r e s e n t e s na região fonte rh, por u n i d a d e de atividade a c u m u l a d a Ãh, e q u e p o d e ser escrito c o m o :
à h = j A ( t ) d t (3.6)
o n d e A(t) é a atividade em f u n ç ã o do tempo, e a integração é feita num intervalo d e t e m p o d e interesse. D e s t a f o r m a , a d o s e absorvida D na região rk devido a f o n t e n a região rh é d a d a por:
Drk=ÃhSrk (3.7)
3.1.1 S i m p l i f i c a ç õ e s a d o t a d a s n o e s q u e m a M I R D
E m g e r a l , no e s q u e m a M I R D , adota-se o modelo isotrópico e uniforme, o n d e a distribuição d e e n e r g i a d e p o s i t a d a é u m a f u n ç ã o s o m e n t e d a distancia entre a f o n t e e o alvo p o d e n d o ser c o n v e n i e n t e m e n t e e x p r e s s a c o m o a f r a ç ã o da e n e r g i a emitida por unidade de m a s s a , q u e é a b s o r v i d a em u m a distancia x . Esta f u n ç ã o t a m b é m é c h a m a d a d e f r a ç ã o absorvida e s p e c í f i c a isotrópica pontual d a d a por F A E i ( x ) . D e s t a f o r m a , p a r a u m a d a d a região fonte e alvo, a f r a ç ã o absorvida e s p e c í f i c a é s i m p l e s m e n t e a m é d i a d e FAEi(x), para t o d o s os pares de pontos na região fonte e alvo, e p o d e ser d a d a por:
FAE-Ár, ^ rJ = ^¡J^JAE.Xx)dV,dV (3.8)
s e n d o q u e p a r a t o d a s as radiações, o modelo satisfaz a seguinte condição:
Anp fx^FAE ^{x)dx = 1 (3.9)
No caso de fontes de f ó t o n s a fração absorvida e s p e c í f i c a no modelo pontual isotrópico é d a d a por [Loevinger e B e r m a n , 1968]:
FAE Ax) =
- Hx
ñAnx
o n d e :
| i e n é o coeficiente linear d e a b s o r ç ã o de energia;
|Li é o coeficiente linear d e a t e n u a ç ã o ; p é a d e n s i d a d e d e m a s s a .
(3.10)
O t e r m o e m colchetes c o n s i d e r a a energia a b s o r v i d a pelos fótons primários, s e n d o q u e , o termo Ben, c h a m a d o d e fator de "build-up" d e absorção de energia, leva e m c o n t a a contribuição dos fótons espalhados. E m b o r a para energias d e fótons a c i m a d e a l g u m a s d e z e n a s d e M e V este termo de e s p a l h a m e n t o n ã o seja importante, para fótons de energias mais baixas torna-se considerável [Loevinger e B e r m a n , 1968].
No m o d e l o uniforme e isotrópico a s s u m e - s e q u e as regiões fontes e alvos estão n u m meio a b s o r v e d o r h o m o g ê n e o e suficientemente g r a n d e , tal q u e os efeitos d e interface (contorno) são desprezíveis. N o r m a l m e n t e , a s s u m e - s e q u e , a atividade e s t á u n i f o r m e m e n t e distribuída n a região d e fonte, e m b o r a , no e s q u e m a M I R D p e r m i t a - s e a c o m o d a r distribuições h e t e r o g ê n e a s d e atividade [Howel,
1994].
Neste m o d e l o , existe u m a relação de reciprocidade, tal q u e , a fração a b s o r v i d a e s p e c í f i c a o u a d o s e a b s o r v i d a por unidade d e atividade a c u m u l a d a são i n d e p e n d e n t e s d e qual região é d e s i g n a d a fonte e qual a região alvo, isto é:
F A E ( r k ^ r h ) = F A E ( r h - ^ r k ) = F A E ( r k O r h ) (3.11)
T a n t o a f r a ç ã o a b s o r v i d a F A c o m o a m a s s a d a região alvo s ã o quantidades t i p i c a m e n t e d e t e r m i n a d a s para u m indivíduo referência, e portanto, p a r a fins d e
plano de t r a t a m e n t o terapêutico, não c o n s e g u e m representar a d e q u a d a m e n t e as
características e s p e c í f i c a s d e um d e t e r m i n a d o paciente.
3.2 Metodologias Atuais Utilizadas em Cálculo de Dose
Absorvida
A s m e t o d o l o g i a s e m p r e g a d a s c o m u m e n t e e m d o s i m e t r í a interna de f ó t o n s e elétrons, g e r a l m e n t e b a s e i a m - s e e m cálculos de f r a ç õ e s absorvidas utilizando- se g e r a l m e n t e m o d e l o s b a s t a n t e simplificados, m a s q u e a p r e s e n t a m erros razoáveis e m d e t e r m i n a d o s resultados por terem s u a v a l i d a d e limitadas a meios t i o m o g ê n e o s .
Existem n a literatura muitos trabalfios equivalentes q u e utilizam estas técnicas simplificadas de d e t e r m i n a ç ã o de d o s e por se tratarem de m é t o d o s c o m p u t a c i o n a l m e n t e rápidos e que p a r a d e t e r m i n a d o s c a s o s c o n t i n u a sendo u m a b o a a p r o x i m a ç ã o [ H u m m e outros, 1993; Leichiner, 1993; R o b e r s o n , 1994;
R o b e r s o n 1992].
A l g u m a s f u n ç õ e s e m p í r i c a s p o d e m ser c o n s t r u í d a s [Leichiner, 1994], b a s e a d a s e m d e p o s i ç ã o de e n e r g i a p a r a fótons e betas, devido a fontes pontuais isotrópicas e m g e o m e t r í a s simples, ou então, distribuição de atividades fornecidas v i a S P E C T , a partir de p a c i e n t e s específicos [Akabani e outros, 1997], entretanto, e s t e s m é t o d o s c o n s i d e r a m m e i o s hiomogêneos.
A l g u m a s v a r i e d a d e s d e t u m o r e s tem sido tratados n a última d é c a d a incluindo h e p a t o m a s , n e u r o b l a s t o m a s , m e l a n o m a s , c â n c e r d e ovario, m a m a , rins, p u l m ã o , c ó l o n , linfomas e o u t r o s . Na maioria dos c a s o s a d o t a - s e a metodologia M I R D p a r a cálculos de d o s i m e t r í a , utilizando-se f r a ç õ e s absorvidas pré- calculadas, b a s e a d a s e m m o d e l o s padrões do h o m e m referência para a e s t i m a t i v a d e d o s e .
A l g u n s m é t o d o s c o n s i d e r a m distribuições h o m o g ê n e a s d e atividade no t u m o r e n q u a n t o outros, c o m auxílio de d a d o s via S P E C T , levam e m conta a distribuições h e t e r o g ê n e a s d e atividade. Entretanto, n a maioria dos casos
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