Prevenção do cancro ginecológico

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1. Introdução

A prevenção e o diagnóstico precoce das neoplasias malignas, estão na primeira li-nha das estratégias de saúde das sociedades desenvolvidas. O aumento de incidência e mortalidade por cancro justiﬁca essa preo-cupação. Os cuidados de saúde podem in-tervir a vários níveis na prevenção primária e prevenção secundária.

A eﬁcácia dessa estratégia depende do co-nhecimento da epidemiologia e história na-tural das lesões.

O ginecologista é o único médico que mui-tas mulheres consultam com regularidade. A realização de uma consulta é um excelente

momento para fazer um exame completo e proceder a uma revisão dos seus hábitos, história pessoal e familiar, bem como solici-tar a realização dos exames mais ajustados à sua idade, história, sinais e sintomas, numa perspectiva de saúde global e não apenas genital.

Os tumores malignos são a principal causa de morte até aos 64 anos – 26,1% do total de óbitos em 2002, em Portugal.

O cancro da mama é o mais frequente na mulher, sendo responsável por cerca de 1/5 dos óbitos por tumores neste sexo (1.550 óbitos em 2002), seguido dos tumores dos órgãos genito-urinários onde se inclui o car-cinoma do colo do útero (Fig. 1)1_.

Prevenção do cancro ginecológico

Daniel Pereira da Silva

Figura 1. Taxas de mortalidade padronizadas para a idade por tumores malignos no sexo feminino, em 2002.

19

21,9 16,9 11,6 11,8 11,5 10,6 7,8 T. Linf.+O. Hemat. Traq.+Brônq.+Pulmão Cólon Out. Localização Estômago Mama Org. Gen. Urin.

/1000 000 hab. _{Sem o consentimento prévio por escrito do editor}

, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação

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As medidas gerais de prevenção passam por promover a adopção de estilos de vida sau-dáveis, com o objectivo de diminuir a expo-sição aos factores de risco. É aconselhável: — Não fumar.

— Ingestão limitada de gorduras (não ultra-passar mais de 30% do total de calorias) e proteínas.

— Dieta rica em ﬁbras (frutas, legumes e ve-getais).

— Actividade física regular (30 minutos por dia).

— Primeiro parto entre os 20-30 anos. — Exposição solar limitada.

— Atenção às mudanças do corpo. — Limitar o número de parceiros sexuais. — Limitar a ingestão de bebidas alcoólicas. — Exame médico anual.

— Fazer os testes de rastreio quando reco-mendados.

— Protecção contra as doenças de trans-missão sexual.

A prevenção/diagnóstico precoce do cancro do colo é possível. A estratégia para as outras localizações passa pela observação regular, com ponderação correcta do potencial de risco e recurso adequado aos meios comple-mentares, com vista ao diagnóstico precoce.

2. CANCRO DO COLO

Em Portugal são registados cerca de 1.000 novos casos de cancro do colo do útero (CCU) por ano (1.090 casos em 2005 – GDH, 2005), com uma taxa de incidência bruta estimada entre 13,4/100.000 em 2002 (Glo-bocan, 2002)2_{e de 20,95/100.000 mulheres} em 2004, para todas as idades, a que corres-ponde uma taxa de incidência padronizada de 17/100.000 mulheres3_.

O risco cumulativo (0-74 anos) de uma mu-lher desenvolver CCU é de 1,3% e o risco cumulativo de morrer por esta causa (todas as idades) é de 0,7%3.

Ocorreram, respectivamente, 220, 220, e 207 óbitos por cancro do colo do útero em 2002,

2003 e 2004. Em 2004 veriﬁcou-se uma taxa de mortalidade bruta em todas as idades de 3,81/100.000 mulheres4_.

Estes valores podem estar subavaliados por não incluírem possíveis CCU que foram re-gistados como «neoplasias malignas do úte-ro, porção não especiﬁcada» (CID-10) que corresponderam a 232, 218 e 228 mortes em 2002, 2003 e 2004, respectivamente4_. Em Portugal, o número total de anos de vida potencialmente perdidos em 2004, por CCU, até aos 70 anos de idade, foi de 2.292,5, com uma taxa de 49,0/100.000 habitantes e mais de metade das mortes atingiu mulheres abaixo dos 60 anos3,4_.

A persistência de taxas elevadas de incidên-cia e de mortalidade ao longo do ciclo de vida da mulher sugere uma insuﬁciência de rastreio que, se colmatada, permitiria conter a doença em fases mais precoces e em ida-des progressivamente mais jovens.

2.1. HISTÓRIA NATURAL

A infecção pelo human papillomavirus (HPV) de alto risco é condição necessária, embora não suﬁciente, para a sua carcinogénese. A transmissão do HPV genital ocorre geralmen-te com as relações/contactos sexuais. Não é necessário haver penetração, nem compor-tamentos de risco, mas a multiplicidade de companheiros aumenta signiﬁcativamente a exposição5_{. A infecção assintomática por HPV} é encontrada em 5 a 40% das mulheres em idade reprodutora e na maioria das mulheres sexualmente activas. Os homens são infecta-dos com pelo menos um tipo de HPV durante a vida6,7_{. O pico de prevalência atinge-se logo} após o início da actividade sexual e perma-nece alta entre 20-29 anos. Os homossexu-ais têm taxas aumentadas de infecção anal por HPV e aumento do risco de cancro anal associado ao HPV8_{. A infecção é} extremamen-te frequenextremamen-te (+70% da população com < 50 anos), mas em mais de 90% dos casos tem re-solução espontânea sem sequelas6_{. Em cerca} de 10% dos casos a infecção persiste por mais

Sem o consentimento prévio por escrito do editor

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de 12 meses, criando então condições para o aparecimento de uma neoplasia intra-epi-telial (CIN)9_{. A maioria das CIN regride} espon-taneamente, mas têm potencial de desenvol-ver cancro invasivo10_{. As CIN histológicas são} classiﬁcadas, segundo os critérios de Richart, como de «baixo grau» (CIN 1) e de «alto grau» (CIN 2 e 3), de acordo com as anomalias celu-lares encontradas no epitélio do colo do útero. As lesões de CIN1 têm um baixo potencial on-cogénico, porque 60% regride e apenas 10% progride para CIN 2 ou 3, ao passo que cerca de 50% das lesões de CIN 3 progridem para carcinoma invasivo10,11_{. Após uma infecção} com um HPV de alto risco, são necessários 10 a 20 anos para o desenvolvimento de cancro invasivo12,13_{. Todo este processo decorre sem} qualquer sintomatologia. Os HPV de alto risco (16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 56, 58, 59, 66 e 68) têm potencial oncogénico signiﬁcativo, dos quais os HPV 16 e 18 respondem por de 73% dos casos na Europa14_{. A interacção de} co-fac-tores (precocidade e maior exposição ao vírus, outras infecções, tabagismo, contracepção hormonal, entre outros), tipo de HPV, carga viral, susceptibilidade individual, ausência ou cuidados desadequados de rastreio condicio-nam o curso da infecção, criando condições para que evolua para a malignidade15-20_. Os HPV de alto risco estão também associa-dos a outros cancros anogenitais e a alguns cancros da orofaringe, em mulheres e ho-mens. No entanto, o cancro cervical é de lon-ge o mais fortemente associado ao HPV8_.

2.2. PREVENÇÃO

Devemos considerar dois tipos de interven-ção possíveis:

1. Prevenção primária: impedir a transmis-são do agente indispensável ao desen-volvimento da doença (HPV).

2. Prevenção secundária: aplicação de um teste de rastreio (citologia ou teste HPV), para detectar as lesões pré-invasivas (CIN 2-3 e adenocarcinoma in situ [AIS]) e im-pedir o aparecimento do cancro.

2.2.1. PREVENÇÃO PRIMÁRIA

A prevenção primária passa por uma estraté-gia de educação para a saúde, promovendo a circuncisão masculina, o uso do preservati-vo masculino, a limitação do número de par-ceiros sexuais e do início precoce das rela-ções sexuais, de modo a reduzir a exposição ao HPV21,22_{. No entanto, a medida mais eﬁcaz} no âmbito da prevenção primária é adminis-tração das vacinas contra o HPV.

O vírus é composto por uma cápside que en-cerra no interior o genoma viral, disposto em dupla cadeia circular de ADN. Neles estão contidos os genes responsáveis pela replica-ção, proliferação e potencial oncogénico23_. A cápside é composta pelos genes L1 e L2. São as sequências do gene L1 que conferem identidade a cada um dos HPV conhecidos e são também estas proteínas as mais imu-nogénicas, cuja identiﬁcação foi essencial à criação da vacina23_.

As vacinas disponíveis foram desenvolvidas por tecnologia recombinante. Foi possível mimetizar a proteína L1, criando partículas em tudo semelhantes às virais VLP (virus like particle), mas sem conteúdo genético, não susceptíveis de provocar qualquer tipo de infecção23-25_.

São conhecidas duas vacinas:

— Quadrivalente (Gardasil®_{) com VLP para} os HPV 6, 11, 16 e 18. O esquema de ad-ministração comporta três doses: zero, dois e seis meses. Foi aprovada, na União Europeia (UE), em Setembro de 2006 para adolescentes e mulheres jovens, dos 9 aos 26 anos26_.

— Bivalente (Cervarix®_{) com VLP para os HPV} 16 e 18. O esquema de administração preconizado inclui também três doses: zero, um e seis meses. Está aprovada na UE para adolescentes e mulheres jovens, dos 9 aos 25 anos27_.

Conforme recomendação da Food and Drug

Administration (FDA) e da World Health orga-nization (WHO), a eﬁcácia das vacinas deve

ser avaliada com base na prevenção das

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lesões de alto grau. Os ensaios com as vacinas estão em diferentes fases de desenvolvimen-to. A vacina bivalente (Cervarix®_{) tem ensaios} de fase II com avaliação aos seis anos em que se verifica uma eficácia de 100% em mulhe-res que cumpriram o protocolo, mas a com-provação de eficácia carece dos resultados do ensaio de fase III aos 36 meses, já que na avaliação aos 15 meses a protecção contra as lesões de alto grau relacionadas com o HPV 18 foi de 83,3%, sem significância estatística. A prevenção das lesões associadas ao HPV 16 foi de 93,3% (estatisticamente significativo)28,29_{. A} vacina quadrivalente (Gardasil®_{) tem ensaios} de fase III com resultados aos quatro anos, onde demonstra uma eficácia de 98-100% na prevenção de lesões de alto grau do colo, vulva e vagina, bem como na prevenção dos condilomas acuminados, nas mulheres que cumpriram o protocolo30-35_{. A vacina} quadri-valente demonstrou uma eficácia de 100% na prevenção de CIN 2-3 e AIS (Adenocarcinoma in situ) induzidos pelos genótipos remanes-centes em mulheres com infecção activa por outros genótipos (proteína C reactiva [PCR] positiva) e igual eficácia nas prevenção dessas lesões em mulheres que já tinham tido con-tacto com o vírus mas não tinham infecção activa (PCR negativas e seropositivas)36_. Am-bas as vacinas demonstraram ser altamente imunogénicas e a quadrivalente já eviden-ciou a criação de memória imunológica aos 60 meses, mas não se sabe, neste momento, qual a duração da protecção. Atendendo que as mulheres vacinadas com qualquer das va-cinas mantêm concentrações elevadas de an-ticorpos aos cinco e seis anos (quadrivalente e bivalente respectivamente) é possível que sejam eficazes por longo tempo ou mesmo por toda a vida, embora não seja possível es-tabelecer nenhuma relação entre a concentra-ção de anticorpos e a eficácia das vacinas37,38_. Nos ensaios realizados as vacinas foram muito bem toleradas e seguras, não tendo efeitos adversos significativos. A segurança das vaci-nas tem sido afirmada pelos organismos com-petentes para o efeito (WHO e Centers for

Dise-ase Control and Prevention [CDC])39_{. O impacto} das vacinas depende da percentagem de mu-lheres sexualmente activas vacinadas. Vários modelos ponderam uma redução de 75% das lesões invasivas, 50% das lesões de alto grau e 25% das lesões de baixo grau, desde que 90% das mulheres estejam vacinadas40_{. A vacina} quadrivalente trará uma redução de 90% na incidência dos condilomas acuminados e um acréscimo de 10% de redução das lesões de baixo grau, atendendo à protecção que confe-re contra os HPV 6 e 1141_.

2.2.2. PREVENÇÃO SECUNDÁRIA

Citologia

Na UE o método de rastreio de referência é a citologia cervical PAP (Teste de Papanicolaou), mas o teste HPV está progressivamente a ser implementado como teste primário. O objectivo da citologia é identiﬁcar as mu-lheres portadoras de lesões pré-cancerosas (CIN 2-3/AIS), conduzir ao seu tratamento e reduzir a incidência e mortalidade por cancro do colo. Há forte evidência que um programa de base populacional, bem orga-nizado, com controlo de qualidade, é alta-mente eﬁcaz. Países como a Finlândia, Ho-landa e o Reino Unido conseguiram baixar a taxa de incidência de CCU em 60-80%42-46_. A região Centro de Portugal tem um pro-grama de rastreio organizado desde 1990, onde se tem assistido à quebra progressiva da taxa de incidência, o que não acontece nas outras regiões do país. Apresentou em 2006 o valor de 8,1/100.000, inferior à mé-dia comunitária (Fig. 2).

No ﬁnal de 2007 tinham feito a primeira ci-tologia 651.972 mulheres com os seguintes resultados: 3,62% células escamosas atípicas de signiﬁcado indeterminado (ASC-US)/AGS (Células glandulares atípicas); 3,19% lesões escamosas intra-epiteliais de baixo grau (LSIL); 0,96% alterações citológicas de alto grau (HSIL); 0,09% carcinomas; 89,9% negati-vos e uma taxa de cobertura próxima de 60%; 83% das mulheres com cancro invasivo não

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faziam uma citologia há mais de cinco anos, o que está de acordo com dados de outros países em que 50% das mulheres com can-cro invasivo nunca ﬁzeram citologia, mais de 10% ﬁzeram-na há mais de cinco anos e em cerca de 40% houve citologias falsamente negativas ou erros de seguimento47_.

Tal como outros testes de rastreio, a cito-logia não é isenta de erros. É altamente dependente da técnica de colheita e prepa-ração da amostra, bem como da subjectivi-dade da interpretação. A sua sensibilisubjectivi-dade para a CIN em geral é modesta – 50 a 70% – mas ronda os 80% para as lesões de alto

grau48-50_{. A sua especiﬁcidade é boa, muito}

próxima dos 100%. A repetição da citologia a intervalos regulares (três em três anos) e o controlo de qualidade minimizam o impac-to dos falsos negativos51_.

As insuﬁciências da citologia convencional (falsos negativos e esfregaços insatisfató-rios) levaram ao desenvolvimento de novas tecnologias, tais como a citologia em meio lí-quido ex. Thinprep (Marca registrada de uma variante da citologia líquida) e os equipa-mentos para automatização do rastreio ex. PAPNET (Marca registrada de um método de

automatização de leitura da citologia). Em termos globais, os estudos randomizados mostram uma menor incidência de colheitas insatisfatórias e um aumento na detecção de LSIL com o meio líquido, mas não revelam melhoria signiﬁcativa na identiﬁcação das

HSIL52-53_{. A citologia em meio líquido}

mere-ce, genericamente, a preferência dos citolo-gistas e citotécnicos por proporcionar uma leitura mais rápida e agradável das lâminas, e por permitir realizar na mesma colheita o teste HPV nas situações de ASC-US, mas é signiﬁcativamente mais cara.

A citologia continua a merecer maior aceita-ção como teste de rastreio primário. Numa perspectiva de saúde pública deve ser rea-lizada dos 25 aos 65 anos e de três em três anos54_{. Fora do contexto de programas de} rastreio, recomenda-se que o primeiro teste seja realizado dois anos após o início da acti-vidade sexual e com a periodicidade de um a três anos. É fundamental que o rastreio con-tinue, independentemente da mulher ser ou não vacinada55_.

As mulheres com citologias anormais devem ser referenciadas à colposcopia, para identi-ﬁcar a lesão mais grave que apresentam. Figura 2. Taxa de incidência de cancro do colo do útero na região Centro de Portugal, padronizada para a idade pela população europeia (0_/ 0000). 12,19 9,97 9,69 6,62 6,41 8,61 7,59 _8,97 _7,77 5,90 5,40 _5,90 15,85 12,45 9,10 11,20 13,14 12,36 11,06 9,73 10,32 _8,40 _9,00 _8,10 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 invasivos in situ

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A citologia anormal não é diagnóstica, pelo que obriga à realização de outros exames em função da sua gravidade:

— ASC-US: os critérios da citologia são sub-jectivos e pouco reprodutíveis – uma revisão da literatura em 2002 encontra uma sensibilidade de 50-75%56_{. Na maior} parte dos casos correspondem a proces-sos de reparação benigna, decorrentes de processos inﬂamatórios ou atróﬁcos. A necessidade de exames complementares depende do grau de ansiedade da mulher e acessibilidade aos exames57_:

u pidamente esclarece a situação, mas é também o de custo mais elevado e acarreta sobrecarga assistencial. u

ses: os seus proponentes são progres-sivamente menos, atendendo que o atraso na nova avaliação é mal aceite pela mulher e o teste HPV é mais sen-sível. No caso de a mulher apresentar atroﬁa é fundamental repetir a citolo-gia após tratamento com estrogénios locais ou sistémicos. Caso o ASC-US se mantenha na 2.a_{colheita, é} mandató-rio realizar a colposcopia.

u lha caso a citologia tenha sido feita em meio líquido, atendendo que se faz a pesquisa do ADN viral nesse material, evitando, assim nova colheita. Se o tes-te for positivo segue-se a colposcopia, caso seja negativo repete-se o teste aos 12 meses. No estudo ALTS (Triage Study for Cervical Cancer), a estratégia mais eﬁcaz foi a realização do teste HPV, quando comparada com a colposcopia imediata ou a repetição da citologia58_. — ASC-H: as lesões de alto grau podem

estar presentes em 35 a 55% dos casos, pelo que a colposcopia é obrigatória54_. — LSIL: a sensibilidade da citologia para

le-são de baixo grau é de 38-66% e a espe-ciﬁcidade 27-56%. O potencial evoluti-vo das lesões de baixo grau é baixo: aos

24 meses 43-46% regride, 0,6% progride para CIN 3 e 0,1% para carcinoma; aos 10 anos 86-90% regride, 2,5-3,1% evolui para CIN 3 e 0,3-0,5% progride para car-cinoma59_.

u não é uma metodologia aceitável pela ansiedade que implica. Atendendo à taxa de falsos positivos é uma opção legítima, mas temos de considerar a hipótese da presença de lesões de alto grau (12-27%), pelo que se recomenda a realização imediata da colposcopia que é geralmente melhor aceite54-57_. u

aceite nos EUA e UE54-57_.

— HSIL: a sensibilidade da citologia para as lesões de alto grau é alta, 70-80%, e a es-peciﬁcidade 80-90%, pelo que é manda-tório a realização da colposcopia, dada a alta probabilidade da doente ter uma lesão de alto grau48-51,54,57_.

— Células glandulares atípicas: a sensi-bilidade e especiﬁcidade da citologia na identiﬁcação das lesões glandula-res não está bem documentada, mas é genericamente baixa. A presença de atipia glandular está associada com ele-vada frequência às lesões de alto grau e cancro. A prevalência de carcinomas (escamosos, adeno ou endometrióides) varia entre < 1 a 8%60_{. O valor preditivo} da AGC é superior a ASC-US. A idade é um indicador importante – a presença de AGC em mulheres na pós-menopáu-sica favorece a presença de carcinoma do endométrio.

A AGC ou AIS requer uma avaliação cuidado-sa com colposcopia, avaliação do endocolo e, se necessário, do endométrio60_.

Teste HPV

Atendendo que a infecção pelo HPV de alto risco está na base de praticamente todos os CCU, a pesquisa do HPV de alto risco como teste primário de rastreio é aceitável. O pri-meiro teste a ser introduzido como teste de

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rastreio foi a captura híbrida tipo 2, que de-tecta os 13 tipos de HPV mais comuns, liga-dos ao CCU. A taxa de sensibilidade para CIN 2-3 varia entre 84 a 95%61_.

Num estudo randomizado em que foi avalia-da a citologia vs teste HPV, em mulheres dos 30-69 anos, a sensibilidade do teste foi de 95% e a da citologia de 55%. A combinação da citologia com o teste teve uma sensibili-dade de 100%, com uma taxa de referencia-ção para colposcopia de 7,9%62_.

A infecção pelo HPV é muito comum, prin-cipalmente, nas mulheres mais jovens, mas desaparece espontaneamente em cerca de 90% dos casos ao longo de 12 a 24 meses. A aplicação do teste em populações jo-vens tem o grave inconveniente de detec-tar um número considerável de infecções oportunistas, sem potencial oncogénico. A especiﬁcidade da pesquisa do ADN viral aumenta consideravelmente se aumentar-mos a idade de início do rastreio para os 30 anos, devido a menor frequência de resolu-ção espontânea63_.

As mulheres com testes positivos devem ser sujeitas a rastreio com citologia ou à colposcopia. O teste da captura híbrida tipo 2 tem uma sensibilidade superior à citolo-gia (95 vs 55%), apesar duma especiﬁcida-de ligeiramente mais baixa (94 vs 97%)57_{. A} alta sensibilidade dos métodos actuais de detecção do ADN-HPV conduz a valores preditivos muito altos, até dos precurso-res do adenocarcinoma, que muitas vezes escapam à detecção citológica e colposcó-pica57_{. Estudos de coorte indicam que um} teste negativo signiﬁca um valor preditivo negativo por 10 anos, embora o consenso esteja nos cinco anos64_.

Quando aplicado em determinadas circuns-tâncias (mulheres com mais de 30 anos, lo-cais onde não há citotécnicos em número suﬁciente para a realização da citologia) tem mostrado uma boa relação custo/benefício. A introdução da vacina vem reforçar a utili-zação do teste HPV como metodologia de rastreio55,57_.

Colposcopia

A colposcopia desempenha um papel fun-damental no diagnóstico precoce das lesões cervicais. A sua sensibilidade é alta, mas a especiﬁcidade é relativamente baixa. O estu-do colposcópico permite a identiﬁcação das características subtis dos epitélios, que são expressão de alterações patológicas, não ob-serváveis à vista desarmada. A colposcopia consolidou-se como passo fundamental do protocolo do diagnóstico das lesões intra-epi-teliais e do cancro microinvasivo do tracto ge-nital inferior, bem como da sua vigilância54-57_. Na história natural dos tumores epiteliais malignos há duas fases distintas: primeira fase ou intra-epitelial, na qual as células ne-oplásicas mostram um aumento da sua den-sidade nuclear, o crescimento da neoplasia é lento, linear, já que a taxa de proliferação se equilibra com a taxa de morte celular ou apoptose, podendo persistir assim duran-te meses ou anos e não têm poduran-tencial me-tastático; segunda fase, onde predomina a angiogénese, que é provocada pela maior expressão dos factores de crescimento do endotélio vascular.

A colposcopia permite diferenciar as duas fases. A intra-epitelial traduz-se pela obser-vação de lesões de cor branca, com imagens de mosaico e/ou pontuado, quando as alte-rações epiteliais se acompanham de papilas vascularizadas do estroma; quando há en-volvimento das glândulas, observam-se orifí-cios glandulares com anéis ou gotas brancas. A segunda fase, angiogénica, traduz-se pela observação de uma vascularização irregular ou atípica, que constitui um sinal colposcó-pico característico do aparecimento de uma lesão grave65_.

São indicações para colposcopia as

seguin-tes57-65_:

— Estudo diagnóstico de uma citologia anormal.

— Mulheres com teste HPV positivo, com mais de 30 anos.

— Exame ginecológico em rastreio oportu-nista.

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— Colo clinicamente suspeito, mesmo com citologia normal.

— Avaliação de lesões de vagina, vulva e ânus.

— Vigilância (sem tratamento) de mulheres se-leccionadas com um diagnóstico de CIN 1. — Vigilância após tratamento de CIN ou

cancro.

2.3. CONCLUSÕES

O CCU é o paradigma dos tipos de cancro onde a prevenção é possível e altamente eficaz. A educação para a saúde, com a pro-moção de estilos de vida mais saudáveis, é sempre aconselhável, mas a evolução social tem demonstrado que não é muito eficaz. A prevenção primária é possível para os carci-nomas nos quais os HPV 16 e 18 estão en-volvidos (70%), graças à eficácia das vacinas disponíveis. Estão em investigação novas vacinas com um espectro de protecção mais amplo (nove tipos de HPV). É fundamental que o rastreio se mantenha, na medida em que as vacinas disponíveis não conferem 100% de protecção e demorará muitos anos até que a maioria da população esteja vaci-nada. O teste de referência de rastreio conti-nua a ser a citologia, embora o teste HPV te-nha uma especificidade significativamente mais alta e veja reforçada a sua indicação nas mulheres vacinadas. A relação custo/benefí-cio demonstra que o intervalo óptimo para a realização da citologia é de três anos, a partir dos 25 anos de idade, e o teste HPV de cinco em cinco anos, a partir dos 30 anos.

3. CANCRO DO ENDOMÉTRIO

A incidência do cancro do endométrio (CE) ultrapassou a do colo nos EUA e países mais desenvolvidos da UE. Em Portugal, a taxa de incidência anda à volta dos 8,8/100.000 muito, com cerca de 800 a 900 novos casos por ano1_{. A taxa de mortalidade ronda os} 1,9/100.0002_.

É um tumor predominante na pós-menopau-sa, em particular entre os 55 e os 69 anos. Só 5% surgem antes dos 40 anos3_.

Os factores de risco mais importantes são a obesidade, dieta rica em gorduras, nulipari-dade, menarca precoce e menopausa tardia, síndrome dos ovários poliquísticos, uso de tamoxifeno e estrogénios isolados4_.

As mulheres com síndrome de Lynch tipo II ou do cancro colorrectal não-polipóide (HNPCC) tem risco acrescido, com uma inci-dência cumulativa entre 20 a 60%5_.

Os CE podem considerar-se de dois tipos: — Tipo I: é o mais comum e está associado

a níveis mais elevados de estrogénios circulantes, tem como lesão preliminar a hiperplasia, é mais frequentemente en-dometrióide e representa entre 75 a 80% dos casos.

— Tipo II: é mais indiferenciado e agressivo, do tipo seroso, células claras e adenoesca-moso, não se conhece a sua história natu-ral e tende a surgir espontaneamente6_. Existem diferenças marcadas nos tipos de carcinomas de mulheres caucasianas e ne-gras. Os tumores são mais agressivos e in-diferenciados nas mulheres negras7_{. Não se} conhecem explicações para estes achados. Alguns factores têm sido associados a baixa incidência dos CE – multiparidade, lactação, pílula, dieta pobre em gorduras e rica em vegetais, actividade física regular, elevada paridade e lactação6_.

3.1.FACTORES DE RISCO

3.1.1. ESTROGENOTERAPIA

Existem muitos estudos a documentar uma relação de causa-efeito muito marcada entre a administração de estrogénios isolados e o CE, com um aumento do risco relativo (RR) variável entre 4,5 e 8,08,9_.

A administração de estrogénios isolados in-duz o desenvolvimento de hiperplasias atípi-cas, que evoluem para CE, dependendo ape-nas da dose e tempo de administração – RR

(9)

10 a 30 vezes superior se administrados por cinco ou mais anos10-12_{. A interrupção da sua} administração ou a associação de progeste-rona nas doses e tempo adequados inibe o aumento de risco13_.

No estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/

Progestin Interventions Trial), foram

avalia-das 600 mulheres tendo-se constatado que no grupo de mulheres que fez progestativo associado aos estrogénios equinoconjuga-dos, a incidência de patologia do endomé-trio foi parecida com a do placebo, ao con-trário do que se passou no grupo que fez estrogénios isolados14_.

No WHI (Women’s Health Initiative), um es-tudo prospectivo, randomizado e com du-pla ocultação, realizado em 2003, que en-volveu 16.609 mulheres, veriﬁcou-se que o RR de CE no grupo que fez estroprogestati-vos foi de 0,8115_.

3.1.2. TAMOXIFENO

O tamoxifeno é um modelador selectivo dos receptores de estrogénios, com actividade antagonista na mama, mas parcialmente agonista no endométrio. Tem sido a tera-pêutica adjuvante de eleição no carcinoma da mama hormonodependente.

O ensaio NSABP (National surgical adjuvant breast and bowel project) Breast Cancer

Pre-vention Trial evidenciou aumento do risco

de CE nas mulheres que ﬁzeram tamoxi-feno quando comparadas com placebo. A incidência anual foi de 2,3 casos por 1.000 tratadas com tamoxifeno. O aumento do RR depende do clima hormonal da mulher: nas pré-menopáusicas com idade igual ou in-ferior a 49 anos o RR foi 1,21, ao passo que foi de 4,01 nas mulheres na pós-menopausa com mais de 50 anos16_._{Esses resultados} fo-ram conﬁrmadosem sucessivos ensaios17_.

3.1.3. ÍNDICE DE MASSA CORPORAL E DIETA

O índice de massa corporal (IMC) elevado tem sido tradicionalmente associado ao

au-mento de risco do CE6_{. Um estudo realizado} em alguns países europeus estima que entre 26 a 47% dos CEs podem ser atribuídos ao excesso de peso18_{. Numa metanálise} publi-cada em 2001, veriﬁca-se que 11 em 12 estu-dos revelam uma associação entre o aumen-to de peso e o risco de CE19_.

Um estudo prospectivo realizado pela Uni-versidade de Nova Iorque sugere que o au-mento do RR de CE está associado aos níveis plasmáticos mais elevados de estradiol, per-centagem de estradiol livre e estrona, que se encontram nas obesas20_._{O RR baixa com} níveis mais elevados de Sex Hormone Binding

Globulin (SHBG). Foi também encontrada uma

associação positiva com o IMC, quando foi ajustado para as concentrações hormonais, o que parece sugerir que o aumento do RR de CE é mediado pelos níveis hormonais21_. Vários estudos são consistentes de que há redução do risco nas mulheres que fazem regularmente uma dieta pobre em gorduras saturadas e rica em vegetais e frutas

fres-cas22-24_.

3.1.4. ACTIVIDADE FÍSICA

Não têm sido consistentes os estudos que procuram avaliar o impacto da actividade física no CE. No Netherlands Cohort Study on

Diet and Cancer veriﬁcou-se uma redução do

RR de CE de 46% nas mulheres que tinham uma actividade física regular durante 90 minutos por dia, comparadas com as que o faziam durante 30 minutos25_.

3.1.5. GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO

A gravidez e amamentação têm sido asso-ciadas à redução do risco de CE. A nulipa-ridade aumenta signiﬁcativamente o RR. Um estudo de caso-controlo realizado na cidade do México revelou uma redução do risco de CE de 58 a 72% associado à duração da lactação. O risco é reduzido em 50% nas mulheres que amamentam pela 1.a_vez an-tes dos 30 anos26_.

(10)

No IOWA (Women’s Health study) foram re-lacionados os factores reprodutivos com o CE. As mulheres com filhos tinham um risco significativamente inferior às nulíparas (2,6 vs 3,5)27_{. Num estudo realizado na Itália com 752} doentes com CE e 2.606 controlos, o RR de CE baixou conforme aumentava o número de filhos. As mulheres com o último parto há 10-19 anos tinham um RR de 0,6 e as que tinham tido o parto há menos de 10 anos tinham um RR de 0,3, quando comparadas com aquelas que tinham tido filhos há mais de 20 anos28_.

3.1.6. DIABETES E HIPERTENSÃO

A diabetes, não insulinodependente, está as-sociada a hiperinsulinemia, que tem relação com o aumento da produção de esteróides e redução da SHBG.

No estudo caso-controlo realizado em Itália a incidência de diabetes foi de 17,6% no gru-po com CE e 4,5% no grugru-po controlo29_{. Estes} dados não têm sido confirmados em outros estudos. No estudo de IOWA não foi encon-trada relação estatisticamente significativa. Para Shoff, et al. só foi encontrada relação nas mulheres com IMC elevado30_.

A hipertensão arterial foi tradicionalmen-te associada ao CE, mas estradicionalmen-te resultado não tem consistência na literatura. Num estudo realizado na Suécia em 4.000 mulheres veri-ﬁcou-se associação signiﬁcativa apenas nas mulheres com IMC elevado31_.

3.1.7. FACTORES MENSTRUAIS

A menarca precoce, menopausa tardia e anovulação crónica têm sido associadas ao CE. No Women’s Health Study as mulheres com menarca acima dos 15 anos têm um risco três vezes inferior àquelas que tinham tido a primeira menstruação antes dos 10 anos. No mesmo estudo as mulheres com menopausa acima dos 55 anos tinham um risco RR de 1,87, quando comparadas com as que tinham cessado a menstruação antes dos 45 anos27_.

As mulheres com anovulação crónica, como é o caso da síndrome dos ovários poliquís-ticos, têm risco acrescido de CE, se não ﬁze-rem contraceptivos orais32_.

3.1.8. PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA

A síndrome de Lynch tipo II ou do HNPCC que estão associados a uma série de mu-tações (MSH2, MLH I, PMS2, MSH6), au-mentam signiﬁcativamente o risco de CE, com uma incidência cumulativa entre 20 a

60%5,33-35_.

A identiﬁcação das mulheres predispostas deve obedecer aos critérios de Amesterdão: — Cancro colorrectal ou outro tumor do

espectro (vias urinárias altas, estômago, ovário, intestino delgado e sistema hepa-tobiliar) em pelo menos três familiares. — Um doente deve ser familiar em 1.o_grau

dos outros dois afectados.

— Devem existir pelo menos duas gerações consecutivas afectadas.

— Pelo menos um dos tumores deve ser diagnosticado antes dos 50 anos. — A polipose adenomatosa familiar deve

ser excluída.

3.2. FACTORES DE PROTECÇÃO

3.2.1. CONTRACEPTIVOS ORAIS

O risco de CE baixa aproximadamente 40 % nas mulheres que ﬁzeram contracepti-vos orais combinados (COC), como está de-monstrado em estudos caso-controlo e co-orte prospectivos36-38_.

A redução do risco permanece até pelo menos 15 anos após parar o uso da pílula. Alguns estudos sugerem que a redução do risco já se observa após um ano de uso38_. Numa metanálise publicada em 1997 pode-mos veriﬁcar que o uso de COC por quatro anos está associado a uma redução do RR de 56%, oito anos reduz 67% e 12 anos 80%39_. Num estudo de base populacional realizado na Suécia encontra-se uma redução de 30%

(11)

no risco de CE nas mulheres que tinham feito qualquer tipo de COC no passado. O uso de pílula só com progestativos estava associa-do a uma redução de 60% no RR. Nas mulhe-res que tinham tomado os COC durante três ou mais anos, o RR foi de 0,5 e 10 ou mais anos 0,2. A redução do RR de carcinoma do endométrio foi igual à observada para as hi-perplasias atípicas40_.

3.2.2. TABAGISMO

Alguns estudos demonstram uma rela-ção inversa entre o tabagismo e o risco de carcinoma do endométrio. O tabaco está associado a menor exposição aos estrogénios: níveis mais baixos de estro-génios endógenos, possível alteração da sua metabolização hepática, menopausa mais precoce, etc.6_{. Newcomer, et al., num} estudo realizado em 2001, encontram um RR de 0,8 para as fumadoras, quando com-paradas com as que nunca fumaram41_{. No} estudo das enfermeiras dos EUA encon-trou-se uma redução significativa do RR de carcinoma do endométrio nas fumadoras e ex-fumadoras42_.

3.3. RASTREIO

O rastreio não é recomendado à população em geral, porque não está demonstrada a sua utilidade6_{. Pode ser útil em mulheres de} risco acrescido, mas não há demonstração do seu impacto na mortalidade.

As mulheres com perdas hemáticas irregu-lares devem obrigatoriamente ser objecto de estudo do endométrio, com particular cuidado se estiverem na menopausa – cer-ca de 20% dos cer-casos das metrorragias na pós-menopausa são por carcinoma do endométrio, probabilidade que aumenta com a idade43_.

A ecograﬁa é o método menos invasivo e tem merecido maior aceitação como pri-meiro passo na avaliação do endométrio, se a mulher estiver assintomática. Não é

aceite como técnica de rastreio de massas populacional. A avaliação da regularidade da linha endometrial tem sido salientada por alguns autores como elemento impor-tante de avaliação, mas a espessura do en-dométrio é o parâmetro mais utilizado. O limite de 5 mm é o valor mais aceite, com um valor preditivo positivo de 87% para a detecção de patologia do endométrio, 96% de especiﬁcidade e 100% de sensibilida-de44_{. Há autores que referem os 8 mm, mas} o valor preditivo negativo baixa conside-ravelmente45_{. Os 4 mm tem sido também} apontados, com um valor preditivo negati-vo de 100%, mas o valor preditinegati-vo positinegati-vo ﬁca prejudicado 67%46_.

3.4. CONCLUSÕES

Não está demonstrada a eficácia do exame ginecológico e da ecografia transvaginal (ETV) no rastreio das lesões endometriais em mulheres assintomáticas, com vista ao diagnóstico precoce e redução da mortali-dade, mas é fundamental o estudo atem-pado das metrorragias da peri e pós-me-nopausa. A vigilância anual, com recurso à ETV, é recomendada por muitos autores e organismos científicos nas mulheres de alto risco, onde sobressai a importância da síndrome de Lynch e do cancro colorrectal não-polipóide.

4. CANCRO DO OVÁRIO

O cancro do ovário (CO) responde pela cau-sa de morte mais frequente entre os cancros genitais. Em Portugal são registados cerca de 700 novos casos por ano, dos quais 70% na pós-menopausa, em particular entre os 60 e os 74 anos1_{. A taxa de incidência estabilizou} à volta dos 6,8/100.000, com mortalidade alta à volta dos 3,9/100.0002_.

Trata-se de um tumor muito pobre em sinto-matologia, de que se desconhece a história natural, o que justiﬁca que o diagnóstico seja, na maior parte dos casos, muito tardio3_.

(12)

A ovulação sistemática, níveis elevados de gonadotroﬁnas e acção local de agentes químicos têm sido apontados como agentes etiológicos, mas a etiopatogenia do CO con-tinua por esclarecer4_.

Tende a ser um tumor mais frequente nas mulheres brancas e nulíparas dos países in-dustrializados. É reconhecida a importância da história familiar de cancro do ovário e a presença de mutações nos genes BRCA1 e BRCA25_.

4.1. FACTORES DE RISCO

4.1.1. FERTILIDADE E INDUTORES DA OVULAÇÃO

O CO tem sido associado à baixa paridade e infertilidade. As multíparas têm um risco 30-40% inferior às nulíparas6,7_._{O uso de indutores} da ovulação tem sido associado ao aumento de risco, sobretudo nas mulheres que não engravidaram, mas não há consenso sobre este tópico. Dois estudos caso-controlo não encontram associação, ao passo que estudos retrospectivos revelam um aumento do risco dos tumores borderline, nas utilizadoras de clomifeno8,9_{. Outro estudo retrospectivo com} 12.000 mulheres avaliadas por infertilidade re-velou um RR de 1,98 em relação à população em geral, mas não foi encontrado nenhum risco acrescido naquelas que ﬁzeram trata-mento com clomifeno ou gonadotroﬁnas10_. Vários estudos de coorte em mulheres infér-teis submetidas a tratamento não revelaram aumento de risco11-13_{. Numa metanálise de} oito estudos caso-controlo com 5.207 mu-lheres com cancro do ovário e 7.705 contro-los, o RR da exposição às drogas usadas em tratamentos de infertilidade foi de 0,97. No mesmo estudo a nuliparidade comparada com a multiparidade (> 4) teve um RR de 2,42, a infertilidade, por cinco ou mais anos comparada com um ano, teve um RR de 2,7. Estes resultados são a favor de que o factor de risco com relevância é a infertilidade e não os tratamentos14_.

4.1.2. MENARCA/MENOPAUSA

A associação com a menarca precoce e a menopausa tardia é mais irregular, mas al-guns estudos apontam para um risco signi-ﬁcativo15_.

4.1.3. TALCO

É controverso o impacto do talco no risco de CO. Um estudo de coorte não revela au-mento de risco nas mulheres que usam talco no períneo (RR 1,09). Uma metanálise de 16 estudos mostrou um aumento de risco (RR = 1,33), no entanto não se encontrou relação de dose-resposta16_.

4.1.4. ÍNDICE DE MASSA CORPORAL

A obesidade está associada ao aumento da incidência do CO17_{. Nos estudos de coorte, o} IMC está associado a aumento do risco, par-ticularmente para os tumores endometriói-des, com maior impacto se tem lugar logo na adolescência (RR 1,56)18,19_.

4.1.5. MUTAÇÕES GENÉTICAS

A predisposição genética é indubitavelmen-teo factor de risco de maior peso para CO. A maior parte dos CO são esporádicos, mas em 5 a 10% há história familiar e padrão de hereditariedade20_{. Estes casos estão} associa-dos maioritariamente a mutações no gene BRCA1, que está localizado no cromossoma 17 e, uma pequena fracção à mutação do BRCA2, localizado no cromossoma 1321_. Es-tas mutações aumentam também o risco de cancro da mama, endométrio e cólon. As portadoras de mutação no BRCA1 e his-tória familiar de alto risco têm uma probabi-lidade entre 28 a 44% de virem a ter CO ao longo da vida, ao passo que o risco é de 27% para aquelas que têm mutações no BRCA222_. Quando ambos os genes estão mutados o risco de CO e mama pode atingir 54 e 82%, respectivamente23_.

(13)

4.2. FACTORES PROTECTORES

4.2.1. CONTRACEPÇÃO ORAL COMBINADA

Há forte evidência de que a COC está asso-ciada à redução do risco de CO – redução de 5 a 10%, por ano de uso, até um máximo de 50 a 80%. A protecção permanece até 25 anos após parar o contraceptivo24,25_{. Uma} re-visão da literatura realizada em 1992, reve-lou uma baixa do risco de 10-12% por ano de uso, atingindo 50% ao ﬁm de cinco anos, in-dependentemente de a mulher ser nulípara ou multípara24_{. O efeito protector} manifesta-se em todos os grupos de mulheres, mas ir-regularmente nas que apresentam mutação do BRCA1 e BRCA226,27_.

4.2.2. OOFORECTOMIA PROFILÁCTICA

A ovariectomia bilateral está associada à re-dução do risco de CO, embora a carcinoma-tose peritoneal seja possível após a ooforec-tomia20_{. A castração profiláctica é reservada} às mulheres de alto risco, tais como as que apresentam mutações do BRCA1 ou BRCA2, ou cancro colorrectal não-polipóide22,23_. Num estudo em famílias com mutação, 259 mulheres foram submetidas a ovariectomia bilateral e neste grupo foram diagnosticados seis casos de CO (2,8%), mas dois desenvol-veram carcinomatose peritoneal após a ci-rurgia. O grupo controlo com 292 mulheres que não fizeram castração, teve CO em 20% dos casos ao longo dos nove anos de dura-ção do estudo. A ovariectomia representou uma redução do RR de 90% (RR = 0,04; 95% intervalo de confiança [IC])29_{. Estes} resulta-dos são positivos mas têm de ser avaliaresulta-dos com reservas, atendendo ao viés provocado pela selecção das mulheres30_.

Num estudo realizado em 315 mulheres com cancro colorrectal não-polipóide associado a mutações de células germinativas encontra-das no CO não foi registado nenhum caso de cancro no grupo de 47 mulheres que ﬁzeram salpingo-ooforectomia bilateral, ao passo

que no grupo de mulheres não submetidas a castração foram registados 12 casos (5%). Estes resultados não se têm repetido em outros estudos onde têm sido assinalados casos de carcinomas epiteliais do peritoneu após a oofofrectomia20,28_.

Recomenda-se a ooforectomia proﬁláctica nas mulheres dessas famílias, entre os 30-35 anos de idade, após terem os ﬁlhos que dese-jam. O potencial de risco de cancro, a morbi-lidade e mortamorbi-lidade da cirurgia, bem como as pesadas consequências da menopausa precoce (infertilidade, síndrome vasomoto-ra, perturbações sexuais, aumento do risco de doença cardiovascular e fracturas osteo-poróticas) têm de ser ponderadas quando se considera a hipótese de castração.

4.2.3. CIRURGIA PÉLVICA

Alguns estudos prospectivos revelam uma baixa de 33% no risco de CO nas mulheres que ﬁzeram laqueação tubar, ajustando o ris-co ao tempo de uso da pílula, paridade e ou-tros factores protectores. Há igual evidência nas mulheres que ﬁzeram histerectomia32_.

4.3. RASTREIO

O diagnóstico precoceé um objectivo sem-pre perseguido, com vista a diminuir a mor-talidade. A ausência de sintomatologia nas fases precoces e o desconhecimento da ﬁ-siopatologia, leva a que o diagnóstico seja muito tardio.Por outro lado muitos tumores avançados são multifocais e têm origem no peritoneu3,20_.

A procura de uma estratégia eﬁcaz de rastreio tem sido objecto de vários ensaios. Conhe-cem-se três metodologias de rastreio: exame ginecológico, ETV e CA 125. Nenhuma delas per si ou mesmo em associação comprovou ser eﬁcaz na redução da mortalidade. O exame ginecológico é muito pouco sensí-vel. Estima-se que a taxa de detecção é de um caso de CO por 10.000 exames33,34_{. O} exame anual continua a ser recomendado,

(14)

atendendo aos seus amplos benefícios para a saúde da mulher.

A ecografia tem sido dos métodos mais investigados. A via vaginal permite maior acuidade diagnóstica para os tumores de menores dimensões. Num estudo realizado em 57.214 mulheres que fizeram ETV, 180 foram submetidas a cirurgia. Foram encon-trados 17 casos de cancro, 11 no estádio I, três no II e três no III. Nesse estudo a ETV teve 81% de sensibilidade e 98% de espe-cificidade, com um valor preditivo positivo de 9,4%. A sobrevivência das doentes com cancro foi de 93% aos dois anos e 83,6% aos cinco anos. Esses resultados são satisfató-rios, mas têm custos muito elevados34_. O uso do Doppler no exame ecográfico veio melhorar a acuidade do exame, mas ainda não é suficiente para tornar aceitável a rela-ção custo/benefício34_.

O CA 125 tem sido avaliado como teste para o rastreio do CO, mas a sua sensibilidade e especificidade são muito baixas nas fases precoces da doença. Tem níveis elevados em muitas doenças benignas (endometrio-se, doença inflamatória pélvica, adenomio-se, miomas, entre outros). Está elevado em 82% dos casos de cancro avançado e 50% dos casos no estádio I e II20_{. Num estudo} com 5.550 mulheres acima dos 40 anos, 175 revelaram CA 125 elevado, das quais seis correspondiam a CO. No grupo das mu-lheres com CA 125 normal, três tinham CO. Nas mulheres acima dos 50 anos, o CA 125 teve uma especificidade de 99%, ao passo que abaixo dessa idade a especificidade foi muito pobre, porque as mulheres tinham frequentemente níveis anormais por pato-logia benigna34_._{Estes resultados} corrobo-ram os de outros estudos e não configucorrobo-ram o CA 125 como teste de rotina isolado para o rastreio do CO.

Outros marcadores têm sido avaliados, iso-ladamente ou em associação com o CA 125 – ác. lisofosfático, CA15-3, TAG75, CA19-9, NB/70, CA195, CST-1 – mas a sua eﬁcácia não está demonstrada35_{. Em 2004 foi}

publi-cado um estudo com resultados animadores com a associação de três marcadores, que importa comprovar em ensaios de maiores dimensões36_.

Alguns autores têm avaliado o valor da as-sociação do CA 125 e ETV anual, e outros incluem ainda o exame ginecológico. Num estudo prospectivo e randomizado, publica-do em 2005, que envolveu 39.115 mulheres que realizaram ETV e CA 125, 1,9% dos exa-mes foram considerados inadequados. Dos 28.506 que realizaram ambos os exames, 1.703 tinham resultados anormais de um teste e 34 de ambos. Das 30 mulheres que desenvolveram CO, 22 tinham ETV anormal. Nove casos eram borderline e 21 invasivos, dos quais dois no estádio I. O valor preditivo positivo foi 1%37_.

Num estudo que envolveu 22.000 mulheres na pós-menopausa, tendo por base o CA 125, a que se seguia a ETV, quando o marcador tumoral estava acima de 30 U/ml, detecta-ram-se 11 dos 19 casos de CO que ocorreram durante o estudo, com uma sensibilidade de 58% e especiﬁcidade de 99,9%38_.

Outro estudo prospectivo, realizado em Estocolmo, revelou uma especiﬁcidade de 97,6% para o CA 125 acima de 35 U/ml39_. No Reino Unido, foi realizado um estudo ran-domizado em que 10.958 mulheres ﬁzeram CA 125, seguida de ETV quando o marcador estava elevado, tendo como controlo um grupo de 10.977 mulheres. Foram realiza-dos três rastreios anuais durante sete anos, com uma taxa de aderência de 70,7% para as três sessões anuais e 85,5% para uma por ano. Foram diagnosticados 20 casos de CO no grupo controlo e 16 no rastreado. Houve uma proporção superior de casos no estádio I e II no grupo rastreado (31,3 vs 10%). Regis-taram-se 18 mortes por CO no grupo contro-lo e nove no grupo rastreio com um RR = 2,0 (0,78-5,13, IC 95%)40_.

Estão em curso dois grandes estudos de fase III, associando o CA 125 à ETV, na po-pulação em geral, de que se aguardam os resultados35_.

(15)

O rastreio dirigido as mulheres de alto risco tem sido foco de algum debate. A associa-ção dos vários métodos – exame ginecológi-co, ecografia e CA 125 – com periodicidade semestral ou anual é consensual20,41_{. Deve} ser dirigido às mulheres com mutações do BRCA1 ou BRCA2, cancro colorrectal não-polipóide e história familiar pesada, embora não esteja avaliado o seu valor na detecção precoce e mortalidade. Estas mu-lheres devem usar COC, ter filhos precoce-mente e ponderar a ovariectomia profilác-tica, quando o perfil de risco o justifica35_. Há vários estudos de coorte em curso para avaliar a validade do rastreio nessas mulhe-res (GOG-199, ROCA, UK Familial Ovarian

Cancer Screening Study)35_.

4.4. CONCLUSÕES

A relação custo/benefício do rastreio do CO continua desfavorável e não está demons-trado que tenha impacto signiﬁcativo na mortalidade.

Recomenda-se o rastreio anual ou semestral nas mulheres com história familiar, cancro colorrectal não-polipóide e portadoras de mutações do BRCA1 e BRCA2. Neste último caso indica-se a ooforectomia bilateral proﬁ-láctica, após os 35 anos, desde que a mulher tenha o número de ﬁlhos que deseja.

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