PROF. DR. ARIPUANÃ WATANABE

PATOGÊNESE VIRAL

PROF. DR. ARIPUANÃ WATANABE

DPMI/ICB/UFJF



O prefixo

“pato” (do grego, pathos) significa

sofrimento

ou

doença

sendo

atualmente

utilizado para definir os processos envolvidos

nas doenças.



Patógeno: agentes infecciosos capazes de

causar doença



Patologia: estudo da natureza e das

modificações estruturais e/ou funcionais

produzidas por doença no organismo



Patogenicidade: capacidade do agente de

infectar o hospedeiro e causar doença



Patogênese ou patogenia: os dois termos são

sinônimos e são utilizados para definir as etapas

ou mecanismos envolvidos no desenvolvimento

de uma doença.



Virulência é uma palavra que vem do latim

(virulentia) e pode ser usada de várias

maneiras; em algumas situações, o termo

virulento é usado como sinônimo de patogênico.

- variantes virulentas (ou patogênicas), capazes

de causar doença

- variantes não virulentas (ou não patogênicas),

não causam doença ou causam doença branda

PATOGÊNESE VIRAL

• Transmissão

• Entrada

• Disseminação

• Mecanismos de Doença

• Resposta imune

• Excreção



Os vírus são parasitas intracelulares

obrigatórios.



Portanto, são parasitas obrigatórios de

tecidos dentro do organismo.

 24 famílias de vírus que infectam

humanos

 Centenas de Espécies

 1 cél. eucarionte : 7 partículas virais



A patogênese viral é o estudo da relação

entre o vírus e o organismo infectado.



O termo patogênese descreve a indução de

doença pelo vírus e não apenas a infecção.



Infecção não é sinônimo de doença.



Mecanismos importantes podem ser

elucidados ao comparar indivíduos

infectados assintomáticos e indivíduos

com doença.

PATOGÊNESE VIRAL

- Entrada do vírus

- Pode ou não

ocorrer sintomas

- sintomas “leves”

INFECÇÃO

- Vírus atinge órgão

alvo

- Sinais e sintomas

associados a doença

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL

Microorganismo Principais doenças infecciosas Período de incubação Adenovírus Infecção das vias aéreas superiores 2 a 18 dias. Média: 8 dias Coronavírus Infecção das vias aéreas superiores 2 a 5 dias

Influenza vírus Gripe 1 a 3 dias

Poliovírus Poliomielite 3 a 35 dias. Média: 7 a 14 dias

Rinovírus Infecção das vias aéreas superiores 12 horas a 5 dias. Média: 48 horas

Rotavírus Gastroenterocolite 24 a 72 horas

Simplex vírus Herpes 2 a 12 dias

Vírus da hepatite B Hepatite 45 a 180 dias. Média: 2 a 3 meses

Vírus da hepatite C Hepatite 2 semanas a 6 meses. Média: 6 a 9 semanas Vírus da imunodeficiência

humana AIDS

Menos de 1 ano até acima de dez

PATOGÊNESE VIRAL

A relação infecção – doença vai depender:



do tipo de vírus



da espécie viral



do hospedeiro infectado



da via de infecção

Patogênese viral

Destruição de tecidos

Indução e secreção de citocinas

inflamatórias – “cytokine storm”

Disfunção celular – sincício

Efeito parâcrino – HHV 8

Definir em termos moleculares a diferença entre

infecção e doença: infecção ocorre replicação

celular, porém ainda não ocorreu nenhum dos

mecanismos de patogênese, ao contrário da

doença, em que o mecanismo está instalado.

Infecção

Infecção

Produtiva

Abortiva

Latente

Novos vírus infecciosos

Novos vírus infecciosos

X

PATOGÊNESE VIRAL

Infecção

≠

doença

O estabelecimento de uma infecção viral produtiva depende de:

PATOGÊNESE VIRAL

Resposta imune

: pode determinar o estabelecimento,

eliminação ou persistência da infecção

Susceptibilidade:

existência de receptores para o vírus

Permissividade

: presença de fatores celulares que

permitam a replicação viral eficiente

Vias de transmissão

ENTRADA E



Portas de Entrada =



Mucosa do sistema respirat

ó

rio,

digest

ó

rio, urin

á

rio,



conjuntiva/c

ó

rnea



Pele



Sangue: agulhas, picadas,

transfusão, DI, mordeduras

animais



sexual

From Flint et al Principles of Virology ASM Press

A via respiratória é a mais comum.



Á

rea, superf

í

cie, do pulmão humano = 140 m

_{(8.500 L/dia)}



Mecanismos de defesa:



Epit

é

lio mucociliar, (c

é

lulas ciliadas, c

é

lulas que secretam

muco, linf

ó

citos, macr

ó

fagos)



Secre

ç

ão de IgA



A transmissão respirat

ó

ria ocorre por:



Aeros

ó

is - v

í

rus influenza



Contato direto

–

rinovírus e RSV



A infec

ç

ão pode ser



localizada

–

rinov

í

rus



sistêmica

–

v

í

rus influenza

From Flint et al Principles of Virology ASM Press

 Goblet cells - liberação de muco - este pode ser “digerido” pela neuraminidase do vírus Influenza.

 Adenovírus se multiplicam em células da camada basal e rompem as ligações intercelulares para passar para o lúmen.



Muitos receptores virais são

mol

é

culas de adesão:



ICAM - 1 para Rhinov

í

rus



CAR- Coxsackie,Adenovirus-

Receptor - componente das

“

tight junctions

”

From Spear: Dev Cell 3:462-464 (2002)

Durante a infecção por adenovírus, um

excesso de proteínas virais é liberado

(fibras). Estas proteínas interagem com o

receptor CAR e rompem as junções

intercelulares, permitindo a liberação dos

novos vírus e disseminação pelo epitélio.

From Walters et al Cell 110:789-799 (2002)

Células epiteliais e receptores virais

Vírus entéricos

Enterovírus - pólio e hepatite A Reovírus - infecções

respiratórias e entéricas Adenovírus - infecções respiratórios, entéricas, renais

 Virus que penetram e se multiplicam no trato alimentar precisam ser resistentes a variações de pH, ação de enzimas digestivas e a condições ambientais extremas.

 O epitelio intestinal é recoberto por células polarizadas, colunares, com microvilosidades.

 Parece uma excelente barreira, no entanto os rotavírus, adenovírus e poliovírus se multiplicam muito bem neste epitélio.

 A infecção pode ser localizada ou sistêmica.

 Sítio primário de replicação - junto

à porta de entrada

 Passagem para o sistema linfático, amplificação.  Passagem para o sangue - viremia  Sítio secundário de multiplicação - órgãos alvo ou sistêmica, vários órgãos envolvidos

From Flint et al Principles of Virology ASM Press

 Presença de vírus no sangue = viremia

 Vírus livres no soro ou dentro de linfócitos.

 Os vírus passam do epitélio para o sangue via sistema linfático.

• Viremia:

• Ativa - produzida pela replicação do vírus

•Passiva - causada pela injeção de vírus direto na corrente sangüínea.

Após entrada na corrente sangüínea os vírus se disseminam por via

hematogênica.

PADRÕES DE

INFECÇÃO VIRAL

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Infecção

Aguda

Crônica

(persistente)

Infecção de hospedeiro suscetível

A infecção continua por longos períodos.

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Replicação

INFECÇÃO LATENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Latência

Latência

Reativação

INFECÇÃO LATENTE

HSV

INFECÇÃO LATENTE

800nm/s = 280



m/h

Diâmetro médio cél. = 40



m

1 hora – 7 células

Hepatite B (aguda)

Hepatite B (crônica)

INFECÇÃO CRÔNICA

15-20%

cronificam

Hepatite C (aguda)

Hepatite C (crônica)

INFECÇÃO CRÔNICA

70-85% desenvolvem infecção

persistente, destes 20-25%

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

INFECÇÃO PROGRESSIVA

“Set point”

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

INFECÇÃO PERSISTENTE

zur Hausen Nature Reviews Cancer 2, 342-350 (2002)

PADRÕES DE

INFECÇÃO

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Resposta do

hospedeiro:

Virulência

Tropismo

Resposta do

hospedeiro:

Infecção crônica

Infecção aguda

Resposta

inata

Resposta

adaptativa

Mecanismos de Evasão

VIRULÊNCIA

É a capacidade relativa de

um vírus causar doença.

Existem diferentes tipos: • Morte rápida

• Falência de orgãos • Indução de tumores

Em geral, está associada à capacidade replicativa do vírus. No entanto, fatores como tropismo e a resposta do hospedeiro são importantes.

VIRULÊNCIA

Estirpes virulentas causam doença – gripe espanhola

Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam doença, mas são

capazes de infectar organismos - vacinas

A virulência depende:

do vírus (alguns variantes são mais virulentos que outros)

da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro

da via de inoculação

 O rotavírus é o principal vírus causador de diarréia em crianças.

 A proteína viral não estrutural NSP4, tem ação semelhante às enterotoxinas.

 Desencadeia uma via de sinalização na mucosa intestinal que causa elevação do potencial de Ca2+ _{que aumenta a secreção de Cálcio = diarréia}

VIRULÊNCIA

• Família : Reoviridae

• Vírus não envelopado de 60-80 nm • Genoma de RNA (ds) segmentado • Sete tipos: A-G

Numa segunda etapa: lise das células em escova, do epitelio intestinal, isto é, as células produtoras de lactase.

Consequente, acúmulo de lactose no lúmem que é compensado pela liberação de água = diarréia osmótica

NA (N) Neuraminidase HA (H) Hemaglutinina M2 Envelope Genoma • Família : Orthomyxoviridae • Vírus envelopado de 100 nm • Genoma de RNA (-) segmentado • Três tipos: A, B, C

- 8 segmentos em influenza A e B - 7 segmentos em influenza C

Vírus influenza

Tipo A: Eqüinos, suínos, aves

e humanos

Epidemias – epidemias de influenza A e

B acontecem por mudanças menores nos antígenos virais HA e NA.

Pandemias – As pandemias de influenza A se dão

quando um vírus com um novo tipo de hemaglutinina surge como resultado de mudança de antígenos (antigenic shift). Como resultado, a população não possui imunidade contra a nova cepa viral.

Caracterísiticas da Infecção

HA (H)– Hemaglutinina

• Vírus se liga ao receptor na célula alvo na mucosa respiratória (ác. siálico)

• Reconhecidos por anticorpos do hospedeiro

• Alta variabilidade

Causas das epidemias

VIRULÊNCIA

VIRULÊNCIA

Pandemias

um novo vírus com um tipo de hemaglutinina distinta. Esta mudança resulta em antígenos de superfície diferentes (antigenic shift). Desta forma, a população não apresentará imunidade contra a nova cepa viral.

Causas das Pandemias

“Antigenic shift”

“Antigenic shift”

Aves

Porcos

Humanos

Nova cepa humana patogênica

Causas das Pandemias

“Antigenic shift”...entre diferentes espécies

VIRULÊNCIA

Triptase Clara e digestão de HA

Importância Zoonótica

“Antigenic

shift”...entre

diferentes espécies

VIRULÊNCIA

Maior produção

de genomas

virais defectivos

Estimula mais

resposta imune

inata

Doença mais

branda

Menor produção

de genomas

virais defectivos

Estimula menos

resposta imune

inata

Doença mais

grave

Vasilijevic J, et al. Reduced accumulation of defective viral genomes contributes to severe outcome in influenza virus infected patients. PLoS Pathog. 2017 Oct 12;13(10):e1006650.

Vasilijevic J, et al. Reduced accumulation of defective viral genomes contributes to severe outcome in influenza virus infected patients. PLoS Pathog. 2017 Oct 12;13(10):e1006650.

~

200 Tipos

~ 40 INFECTAM MUCOSA ANOGENITAL

BAIXO RISCO

(HPV 6, 11, 42, 43, 44)

ALTO RISCO

(HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,

52, 56, 58, 59 e 66)

LESÕES DE BAIXO GRAU

E VERRUGAS GENITAIS

LESÕES DE ALTO GRAU

CARCINOMA INVASIVO

Papilomavírus humano

Epidermodisplasia

verruciforme

Tipos não genitais

Tipos Genitais

~

200 Tipos de HPV

Epidermodisplasia verruciforme

HPV3, 4, 5a, 5b, 8-10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 36-38, 47 e 50

~

200 Tipos de HPV

TROPISMO

Dede Koswara

“Homem árvore”

Tipos não genitais

HPV1, 2, 3, 4, 10, 28, 41

~

200 Tipos de HPV

Tipos genitais

~

200 Tipos de HPV

TROPISMO

responsáveis por

65% câncer genital

Rota de infecção dos vírus respiratórios

Fossas nasais

Cavidade bucal Faringe

Laringe Traquéia Pulmões Lobo superior Lobo inferior Lobo médio Bronquíolos Alvéolos Brônquios Pleura gotículas de saliva

ou secreção nasal + vírus

Superfícies contaminadas

TROPISMO

Poliovírus

DOSE OU CARGA VIRAL

5,62

DOSE OU CARGA VIRAL

Alguns vírus - 1 ou 2

vírions

VIA DE INOCULAÇÃO

Rotavírus

Norovírus

Dengue

HPV

HIV

Zika

Susceptibilidade do hospedeiro