Polimorfismo R72P do Gene TP53 no Câncer de Mama
Vanessa Bernardes; Simone S. Fagundes; Flávio M. Ayres. Universidade Estadual de Goiás, 75.132-903, Brasil
vanessabernardes08@gmail.com flavio.ayres@ueg.br
PALAVRAS-CHAVE: códon 72, carcinoma, prognóstico, apoptose.
1 INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia do Câncer de Mama
O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o primeiro entre as mulheres (SOARES et al., 2010; ZHUO et al.,2009), respondendo por 22% dos casos novos a cada ano. No Brasil, a estimativa em 2010 é de 500.000 novos casos de câncer por ano, dos quais 49.240 mil são referentes aos tumores de mama, com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres (tabela 1). Na região Centro-Oeste, o risco estimado de incidência diminuiu para 34 casos em 100.000 mulheres, sendo esperado um total de 1.070 novos casos no Estado de Goiás em 2010. De acordo com essa estimativa, o câncer de mama será o terceiro câncer mais incidente no Estado, seguindo o câncer de pele não melanoma e o de próstata (INCA, 2010).
Tabela 1. Estimativas do câncer de mama feminina para 2010, por 100.000 mulheres.
Regiões Casos novos Taxas Brutas
Norte 1350 16,62
Nordeste 8270 30,11
Centro-oeste 2690 37,68
Sul 9310 64,3
Sudeste 27620 64,54
De acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE, 2009) a população brasileira é classificada em cinco categorias: branco, geralmente descreve um brasileiro de ascendência completa ou predominantemente europeu ou outra ascendência, como o Árabe; preto, geralmente descreve um brasileiro de pele escura de ancestralidade negro-africana; pardo, geralmente descreve um brasileiro de cor da pele parda e misturado; amarela, geralmente descreve um brasileiro de ascendência asiática do leste, principalmente japoneses; e indígena (tabela 2).
Tabela 2. Coeficientes de variação associados às estimativas da população, por cor ou raça, segundo as Grandes Regiões e Regiões Metropolitanas.
Grandes Regiões e Regiões Metropolitanas
Coeficientes de variação associados às estimativas da população por cor ou raça
Total
Cor ou raça
Branca Preta Parda Amarela ou indígena
Brasil 0,3 0,4 0,9 0,4 2,6
Norte 0,8 1,5 3,1 1,0 8,7
Nordeste 0,5 0,9 1,6 0,6 6,8
Centro-Oeste 0,7 1,0 2,4 0,9 6,0
Mato Grosso do Sul 1,5 2,1 6,3 2,2 10,6
Mato Grosso 1,7 2,6 4,9 2,3 12,1
Goiás 1,0 1,6 3,9 1,4 11,2
Distrito Federal 1,2 1,8 4,4 1,6 14,5
Sudeste 0,4 0,5 1,4 0,7 3,7
Sul 0,6 0,7 2,9 1,4 6,3
Fonte: Adaptado de IBGE, 2009.
Populações de imigrantes que saem de regiões de baixa incidência de câncer de mama para países com alta taxa de incidência (como é o caso de imigrantes japoneses ou chineses para os EUA) mostram que os casos de câncer de mama aumentam progressivamente com as sucessivas gerações. De fato, como o Brasil é um país bastante heterogêneo em todos os aspectos devido à grande extensão territorial e diversidade étnica e cultural, as taxas de incidência de câncer de mama também o são (TIEZZI, 2010). Segundo Azevedo & Mendonça (1993), correlação positiva é observada entre nível socioeconômico e a ocorrência de câncer de mama no Brasil. Outros fatores de risco para desenvolver câncer de mama incluem a idade, primeira gravidez tardia, excesso de peso, menopausa
tardia, o uso de contraceptivos orais, história familiar e predisposição genética (LAPENSEE, 2008).
O câncer de mama apresenta uma incidência, antes dos 25 anos, de menos de 10 novos casos por 100.000 mulheres, e aumenta cerca de 100 vezes até a idade de 45 anos. A incidência do câncer de mama na pós-menopausa é menor nas mulheres negras e hispânicas que nas mulheres brancas. Já na idade jovem, as mulheres negras são mais afetadas que as brancas (ABREU, 2008). Freitas-Jr et al. (2008) compararam a incidência do câncer de mama de 2003 com a de 1988 em Goiânia. Eles relataram que a incidência no câncer de mama aumentou até 270%, sendo as faixas etárias com os maiores aumentos entre 50 e 59 anos e acima de 80 anos. Porém, esta alta taxa pode estar relacionada com um aumento dos programas de detecção precoce.
1.2 Biologia do Câncer de Mama
O conceito de câncer como uma doença genética é relativamente recente. O ganho de função dos oncogenes e a perda de função de genes supressores de tumor são eventos subjacentes à progressão tumoral. O câncer consiste em um desenvolvimento neoplásico, que é o resultado do acúmulo de alterações genéticas que comprometem o controle do crescimento normal da célula e a diferenciação terminal (WEINBERG, 2000). No câncer de mama, a célula tumoral é caracterizada pela desregulação da proliferação celular e apoptose, desaparecimento de células mioepiteliais, transformação epitélio-mesênquima e instabilidade genômica (VIEIRA & ESTEVES, 2005).
Órfão & Gouveia (2009) destacaram a anatomia das mamas como estruturas anexas à pele especializadas na produção de leite. Nas mulheres, desenvolvem-se e diferenciam-se na puberdade, atingindo o seu maior desenvolvimento na gravidez e na lactação. O tecido glandular é composto pelas células produtoras de leite, 63% do total, localizado acerca de 3 cm da base do mamilo. Os alvéolos mamários, organizados em 7 a 10 lobos, são constituídos por células secretoras rodeadas por tecido mioepitelial e estão separados por septos fibrosos (ligamentos de Cooper) que se estendem da faixa profunda à pele. O tecido
conjuntivo interlobular contém depósitos de adipócitos. Cada um dos ductos excretores termina de forma independente no mamilo. Segundo Spizzo et. al. (2004), o tecido adiposo é distribuído logo abaixo da pele, no interior da glândula mamária (intra-glandular) e atrás do tecido glandular (retro-mamário) à frente do músculo peitoral (Figura 1).
Figura 1. Anatomia da mama. Adaptado de DIMRI et al. (2005).
O câncer de mama confinado na luz dos ductos ou lóbulos sem invadir os tecidos vizinhos são denominados de carcinomas in situ. Quando o tumor prolifera e atravessa a membrana basal, estende-se infiltrando nos tecidos que circundam os ductos e lóbulos, chamam-se carcinomas ductal e lobular infiltrante, respectivamente (MAYORANO, 2008).
No processo de progressão do carcinoma da mama, proto-oncogenes e os genes supressores de tumor, como o gene TP53, estão envolvidos. Porém, a ordem destes eventos para o desenvolvimento tumoral é indeterminada (MELO, 2008). O gene supressor de tumor TP53 encontra-se no sítio 17p13.1 e codifica uma fosfoproteína nuclear de 53 kilodaltons (kDa) denominada proteína 53 (p53) (RIBEIRO JR. & SAFATLE-RIBEIRO 2006; ALMEIDA et al., 1999). A p53 controla pontos de checagem (checkpoints) durante o ciclo celular para viabilizar o sistema de reparo a danos genômicos ou indução de parada do ciclo celular, senescência e
apoptose. A ação da p53 visa impedir a proliferação de células com DNA mutado (XU et al., 2008; STAD et al., 2000).
As células com p53 inativada possuem frequentemente alteração do ciclo celular, deficiência no reparo do DNA e conseqüente tendência a acumular mutações gênicas ou cromossômicas. A p53 efetivamente limita a proliferação de células danificadas, protegendo-as contra o câncer (CAVALCANTI JR et al., 2002). A inativação da p53 pode ocorrer, por exemplo, por a) alteração genética; b) interação da proteína p53 com proteínas virais; e c) interação da proteína p53 com outras proteínas regulatórias do ciclo celular (KLUMB et al., 2002).
A modificação da histona H2AX é um dos primeiros eventos de fosforilação dependente de ATM detectados nos sítios de quebras do DNA. Esta modificação parece ser requisito para fornecer alteração da conformação da cromatina no local, permitindo o recrutamento da maquinaria do reparo. Em seguida, a parada do ciclo celular em G1 regulada por ATM é obtida pela fosforilação de p53, um fator de transcrição com importante atividade supressora de tumores. A p53 é uma fosfoproteína normalmente não detectada no núcleo de células normais. Sob estresse celular, particularmente quando induzido por dano ao DNA, a p53 pode interromper a progressão do ciclo celular, permitindo que o DNA alterado seja reparado, ou pode levar à apoptose, morte celular programada, caso o dano ao DNA seja muito extenso. A maioria das mutações em TP53 resulta em uma proteína não funcional e com maior vida média, cujo acúmulo permite a detecção por imuno-histoquímica. A detecção de p53 tem valor prognóstico associado com menor sobrevida. A inativação de TP53 por mutações ocorre como um evento tardio durante a transição do adenoma para o carcinoma e são tipicamente acompanhadas de deleções no alelo remanescente no cromossomo 17p (FERREIRA & ROCHA, 2004).
O passo final da progressão para o carcinoma envolve a perda de 17p, onde se localiza o TP53. Essa perda é rara em adenomas e ocorre em 75% dos carcinomas, demonstrando que esta alteração ocorre na transição do adenoma para o carcinoma. O aumento no nível de p53 se dá em resposta a danos genômicos ainda em G1 para retardar a replicação do DNA e permitir o reparo do DNA danificado. Entretanto, a inativação de TP53, por mutação ou deleção, leva ao
acúmulo de mutações, instabilidade genômica e resistência à apoptose. Esses eventos contribuem para a expansão clonal de células com vantagem proliferativa associada à perda do controle do ciclo celular. As alterações genômicas ocorridas a partir do ponto de progressão adenoma-carcinoma contribuem para aumentar o potencial metastático do tumor (THOMAS et al., 1999).
1.3 Polimorfismo R72P do Gene TP53 em Câncer de Mama
Um grande número de variações de ponto é encontrada nas seqüências nucleotídicas do genoma humano. Essas variações ocorrem aproximadamente a cada 600 pares de bases. Posições com nucleotídeos variantes e com freqüência alélica mínima de 1% são denominadas polimorfismos de nucleotídeos únicos ou
SNPs – Single Nucleotide Polymorphism ( GUIMARÃES & COSTA, 2002). O gene
TP53 apresenta um SNP no códon 72 do éxon 4 (R72P) por substituição de um par de bases, codificando códon para prolina (CCC, TP53Pro) ou para arginina (CGC,
TP53Arg). Em humanos, esses dois alelos selvagens geram dois genótipos
homozigotos, TP53Arg/TP53Arg ou TP53Pro/TP53Pro e um genótipo heterozigoto
TP53Arg/Pro (LO et al., 1992). As variantes protéicas resultantes desses dois alelos diferem no ponto de junção entre o domínio de transativação N-terminal e o domínio de ligação ao DNA, com alteração funcional da proteína (Achatz, 2008). A variante TP53Arg apresenta capacidade de indução de apoptose mais eficiente e melhor interação com a MDM2. Por outro lado, a TP53Arg é alvo de degradação pela proteína E6 do HPV 16, mas indivíduos homozigotos não são comprovadamente propensos ao câncer relacionado ao HPV, por exemplo. A TP53Pro, por outro lado, induz mais eficientemente a parada do ciclo celular e reparo do DNA (Petitjean et al., 2007). A variação na estrutura protéica foi verificada pela diferença no padrão de
migração das proteínas p53Arg e p53Pro em eletroforese em gel SDS-PAGE –
poliacrilamida-dodecil sulfato de sódio (MATLASHEWSKI et al., 1987).
Indivíduos com o genótipo homozigoto TP53Arg/TP53Arg são até sete vezes mais susceptíveis ao desenvolvimento do câncer que aqueles com o genótipo heterozigoto. O alelo TP53Arg em heterozigose não seria suficiente para desenvolver o fenótipo tumoral. Na ausência do alelo TP53Pro, o TP53Arg confere predisposição ao câncer e ao início precoce da doença (STOREY et. al., 1998), inclusive no câncer de mama (MELO, 2008). Exceto em tipos celulares específicos, o alelo TP53Arg é melhor indutor de apoptose que o TP53Pro (DUMONT et al., 2003), mas frequentemente associado com mutações no gene TP53. Já o alelo
TP53Pro foi associado ao surgimento tardio de tumores (MELO, 2008).
A frequência dos alelos polimórficos R72P varia entre grupos étnicos
(DOKIANAKIS et al., 2000). O alelo TP53Pro é mais prevalente na população
africana (OLIVIER et al., 2002) e em populações que estão mais próximas da linha
do Equador, supostamente por este alelo conferir proteção contra raios UV (BECKMAN et al., 1994). O alelo TP53Arg é a mais comum em populações das
Américas do Norte e Sul, Europa Ocidental e Japão (OLIVIER et al., 2002).
Entre chineses, a expressão do alelo TP53Arg foi associada ao
desenvolvimento de câncer de mama. Entretanto, correlação de um genótipo específico não foi verificada quando população com câncer de mama foi comparada
com uma população de indivíduos considerados saudáveis. Esses resultados sugerem a ação do alelo TP53Arg de forma independente do genótipo envolvido
(WESTON & GODBOLD, 1997). Ainda no câncer de mama, o alelo TP53Arg não foi
associado com mutação do gene TP53, corroborando que esse alelo por si confere maior susceptibilidade ao câncer e que a inativação do gene TP53 por mutação está
sujeita a menor pressão seletiva que o alelo TP53Pro (SIDDIQUE et al., 2005). A tabela 3 descreve dados do R72P relatados por diferentes autores.
Tabela 3. Papel do polimorfismo R72P em diferentes modelos experimentais.
Modelo experimental Resultado Referência
Experimentos in vitro
p53Arg suprimiu a transformação célular. THOMAS et al., 1999 p53Arg induziu apoptose mais rápida e
eficientemente.
DUMONT et al., 2003
Estudos populacionais
Maior frequência do alelo TP53Pro entre nigerianos que suécos.
BECKMAN et al., 1994
Maior frequência do alelo TP53Arg na Europa Ocidental, no Japão e nas Américas do Norte e do Sul.
OLIVIER et al., 2002
Maior frequência do alelo TP53Pro entre chineses (n=160) e maior frequência do alelo TP53Arg entre polacos
SIDDIQUE et al., 2005
177 casos de câncer de mama
O alelo TP53Pro foi relacionado com menor malignidade. SJALANDER et al., 1996 47 casos de câncer de bexiga e 30 casos de câncer de mama
Ausência de evidência de risco vinculado ao R72P em indivíduos da Tunísia.
MABROUK et al., 2003
115 casos de câncer de mama
TP53Arg/TP53Arg foi mais prevalente no
câncer de mama em turcas.
BUYRU et al., 2003 200 casos de câncer de
mama
TP53Pro/TP53Pro foi mais prevalente no
câncer de mama em japonesas.
HUANG et al., 2003
132 casos de câncer de mama
TP53Arg/TP53Arg foi associado com
aumento de câncer de mama em mulheres judias de alto risco.
OHAYON et al., 2005
118 casos de carcinoma mamário
TP53Pro/TP53Pro foi mais prevalente no
câncer de mama em sul-americanos, enquanto entre indivíduos saudáveis a heterozigose foi mais prevalente.
DAMIN et al., 2006
123 casos de câncer de mama
Perda de heterozigose por retenção do alelo TP53Arg em pacientes brasileiras
ASSUMPÇÃO et al., 2008
Apesar da forte correlação entre o alelo TP53Arg e a susceptibilidade ao câncer de mama anteriormente descrita (OHAYON et al., 2005; SIDDIQUE et al.,
2005; BUYRU et al., 2003; WESTON & GODBOLD, 1997), esses resultados
identificado como fator de susceptibilidade ao câncer de mama (TRIFA et al., 2010; ZHUO et al., 2009; DAMIN et al.,2006; HUANG et al., 2003). Entretanto, os valores de risco e prognóstico do R72P variam conforme o perfil étnico/geográfico avaliado, além da investigação de retenção alélica por perda de heterozigose (ZHUO et al., 2009). A perda de heterozigose em tecido tumoral ocorre geralmente por perda do alelo TP53Arg e retenção do alelo TP53Pro (PETITJEAN et al., 2007), inclusive em no câncer de mama (Assumpção et al., 2008).
No Centro-Oeste brasileiro, as frequências alélicas e genotípicas do R72P permanecem desconhecidas para pacientes com câncer de mama. A investigação e a obtenção dessas informações podem subsidiar o desenvolvimento de marcadores moleculares com valores diagnóstico e/ou prognóstico específicos para a população local ou regional. Para realizar esta pesquisa, nossa equipe conta com uma bolsa PIBIC/CNPq (Vanessa Bernardes, processo no. 144032/2010-4), convênio PROCAD/CAPES (PUC-GO e UNICAMP, convênio 247/2007), fomento de pesquisa (FAPEG, CH02/2007) e apoio institucional da UEG (Flávio Ayres, Memorando PrP/CP 271/2010).
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