V Ciclo Científico da Faculdade São Paulo FSP, 2018 TALIDOMIDA: RISCOS E BENEFÍCIOS

(1)

V Ciclo Científico da Faculdade São Paulo – FSP, 2018

TALIDOMIDA: RISCOS E BENEFÍCIOS

Alcione Pereira da Rocha 1 Aline Berdes Giberti 2

Bruno Pereira de Souza 3 Herika de Oliveira 4 Moisés Araújo de Paula 5 Luzia da Silva Lourenço6

Resumo: O presente artigo tem como objetivos avaliar os riscos e benefícios da talidomida,

tendo em vista as novas perspectivas de utilização desta droga para terapias medicamentosas. As informações foram obtidas através de revisão bibliográfica em artigos publicados em período indexados. Com grande repercussão de seus efeitos teratogênicos a talidomida deixou de ser vendida livremente e passou a ser restrita apenas a tratamentos médicos, apesar de toda restrição ainda ocorre casos de malformação congênita devido à falta de informação da população. A Talidomida é indicada atualmente para o tratamento de Eritema Nodoso Hansênico, mieloma múltiplo, doenças autoimunes (lúpus eritematoso e artrite reumatóide) e enfermidade oportunista ocorrida em decorrência da infecção vírus HIV. Conclui-se que para que não venha ocorrer mais casos de anomalias congênitas é necessário ter maior divulgação dos riscos da ingestão do medicamento por mulheres em idade fértil devido a reintroduzida da droga para tratamentos de doenças autoimunes.

Palavra-Chave: Talidomida. Hanseníase. Tratamento. Anomalias.

Abstract: The purpose of this article is to evaluate the risks and benefits of thalidomide in view of the new perspectives for the use of this drug for drug therapies. The information was obtained through bibliographic review in articles published in period indexed. With great repercussion of its teratogenic effects, thalidomide was no longer sold freely and was restricted only to medical treatments, although all restrictions still occur cases of congenital malformation due to the lack of information of the population. Thalidomide is currently indicated for the treatment of erythema nodosum leprosy, multiple myeloma, autoimmune diseases (lupus erythematosus and rheumatoid arthritis) and opportunistic disease occurring as a result of HIV virus infection. It is concluded that in order to avoid further cases of congenital anomalies, it is necessary to increase the risk of ingestion of the drug by women of childbearing age due to the reintroduction of the drug for the treatment of autoimmune diseases.

Keywords: Thalidomide. Leprosy. Treatment. anomalies.

1_{Acadêmica do curso de Farmácia, Faculdade São Paulo, e-mail:alcionepereirarocha172@gmail.com}

2_{Acadêmica do curso de Farmácia, Faculdade São Paulo, e-mail:aline.mig@outlook.com}

3_{Acadêmico do curso de Farmácia, Faculdade São Paulo, e-mail:brunosouza_5404@hotmail.com}

4_{Acadêmica do curso de Farmácia, Faculdade São Paulo, e-mail:herika.mig@gmail.com}

5_{Acadêmico do curso de Farmácia, Faculdade São Paulo, e-mail:moisesaraujoojura1234@gmail.com}

6 _{Doutora em Ciências Biológicas (Zoologia) pela Universidade Estadual Paulista, docente do curso de Farmácia,}

(2)

V Ciclo Científico da Faculdade São Paulo – FSP, 2017 1INTRODUÇÃO

A Talidomida α-N-ftalimidoglutarimida é um fármaco que foi sintetizado e patenteado

por pesquisadores da indústria farmacêutica Chemie Grunenthal na Alemanha Ocidental em 1953 que estavam testando novas substâncias para o tratamento de alterações dermatológicas (SANTOS JR. et al., 1981). Após os testes em animais serem realizados a substância não demonstrou toxicidade e foi evidenciada sua eficácia em induzir o sono intenso e prolongado, confirmando a eficiência como sedativo e hipnótico (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014).

A talidomida foi lançada no ano de 1956 como antigripal e popularizou-se na Europa, principalmente na Alemanha, onde era vendido livremente sem prescrição medica. A droga passou a ser comercializada em 146 países incluindo o Brasil no ano de 1958. A Talidomida foi comercializada por vários laboratórios, com os nomes Ectiluram, Ondosil, Sedalis, Sedim, Verdil, Slip e era utilizada também para enjôos matinais, insônia, ansiedade, tosse, asma e dor de cabeça (BRANDÃO; MATOS, 2010).

Em 1959, um ano após o inicio da comercialização da Talidomida no Brasil, o Ministério da Saúde iniciou os alertas sobre os efeitos teratogênicos provocados pela droga quando utilizada por gestantes devido a constatações do aumento da frequência de nascimento de crianças com malformação congênita por médicos alemães:

Os médicos alemães começaram a relatar o aumento da incidência de nascimento de crianças com um tipo peculiar de malformação congênita, com defeitos no seu sistema esquelético, ausência das extremidades superiores, como os ossos rádio e ulna e às vezes, malformações nos membros inferiores. (MINISTÉRIO DA SAÚDE 2014 p. 15).

Somente em 1961 os médicos confirmaram que o uso da talidomida causavam os efeitos teratogênicos, neste mesmo ano o medicamente foi retirado de circulação, exceto no Brasil, segundo Associação Brasileira de Portadores da Síndromeda Talidomida (ABPST, 2007) “a droga foi retirada de circulação, com pelo menos 4 anos de atraso [...] em função da desinformação, descontrole na distribuição, omissão governamental, automedicação e influências das industrias farmacêuticas”.

Em 1965, uma década depois da proibição da comercialização da talidomida, a droga foi reintroduzida para o tratamento de lesões da pele decorrentes de complicações da hanseníase. De acordo Brandão et. al., (2010) atualmente a talidomida tem sido utilizada com sucesso para tratamentos de hanseníase, mieloma múltiplo, doenças crônicas degenerativas, doenças autoimunes e por portadores de HIV. Diante do exposto, o presente estudo teve como

(3)

objetivo avaliar os riscos e benefícios da talidomida, tendo em vista as novas perspectivas de utilização desta droga para terapias medicamentosas. Para isto foi descrito as propriedades químicas, mecanismos de ação da droga, indicações de uso no passada e atual, e revisado as leis que estabelecem as normas de uso e controle, além das descrições das novas perspectivas de uso da Talidomida no tratamento de alguns tipos de patologias.

2 METODOLOGIA

Informações sobre as propriedades químicas, mecanismo de ação, indicações de uso, aplicações terapêuticas, legislação e atuais indicações do uso da Talidomida foram obtidas através de revisão bibliográfica em artigos publicados em período indexados e boletins do Ministério da Saúde. As palavras chaves utilizadas na busca foram: talidomida, hanseníase, tratamento e anomalias.

3 RESULTADOS

3.1 Propriedades da Talidomida e mecanismo de ação para patologias indicadas

A Talidomida é um derivado do ácido glutâmico e estruturalmente contém dois anéis de amida e um único centroquiral. Conforme o Ministério da Saúde (2014):

A talidomida (C13H10N2O4) ou “α-N-ftalimidoglutarimida” e uma substancia química

(3–ftalimidoglutarimida). O composto existe na forma de mistura equivalente dos isômeros S(-) e R(-) que se interconvertem rapidamente em condições fisiológicas. O enantiomero S está relacionado com os efeitos teratogênicos da talidomida, enquanto o enantiomero R e responsável pelas propriedades sedativas do fármaco. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014, p. 14)

O mecanismo de ação da talidomida encontra-se em fase de investigação, porém estudos têm comprovado a hipótese de que este medicamento reduz a produção de moléculas de ativação de processos inflamatórios como o fator de necrose tumoral (TNF), a inibição da interleucina 12 e coestimulação de linfócitos CD8 (BORGES; FRÖEHLICH, 2003.) Devido a esta ação da droga, ela tem sido utilizada para tratamentos de doenças autoimunes, como o Lúpus eritematoso e artrite reumatóide (BORGES; FRÖEHLICH, 2003).

Estudos experimentais realizados in vitro com monócitos infectados pelo vírus HIV-1 colhidos do sangue periférico de pacientes com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

(4)

(Aids), constatou que a talidomida inibiu a replicação do vírus HIV-1 em células infectadas pelo vírus em 16 dos 17 pacientes (MAKONKAWKEYOON et al., 1993 apud OLIVEIRA et al., 1999).

A hanseníase é uma doença infecto-contagiosa é de evolução lenta, causada pela bactéria Mycobacterium leprae também chamada de Bacilo de Hansen, parasita intracitoplasmático de macrófago da derme e células Schwann dos nervos periféricos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002). A doença se manifesta principalmente por meio de sinais e sintomas dermatológicos, como lesões na pele e nos nervos periféricos, especialmente nos olhos, mãos e pés. A doença apresenta dois tipos de reações hansêmicas, a do tipo 1 se caracteriza por apresentar novas lesões dermatológicas (manchas ou placas), infiltração, alteração de cor e edema nas lesões antigas, assim como neurites. A do tipo 2 manifesta como Eritema Nodoso Hansênico (ENH) que se diferencia por apresentar nódulos vermelhos e dolorosos, febre, dores nas articulações, dor e espessamento nos nervos e mal estar generalizado (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002). O uso da talidomida só apresenta eficácia no quadro de Eritema Nodoso Hansênico (ENH) ou reação do tipo 2. O quadro clínico é decorrente de alterações imunoinflamatórias com fisiopatologia ainda não completamente elucidada. A Talidomida é indicada devido às suas propriedades anti-inflamatórias e moduladora sobre o sistema imunológico (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014).

Ao longo do tratamento pode causar efeitos colaterais bem como, teratogenicidade, sonolência, fraqueza, dormência e dores nos nervos. Como a talidomida causa efeitos de teratogenicidade é necessário algumas cautelas na indicação de uso para mulheres em idade fértil. Conforme afirma o Ministério da Saúde:

Hanseníase e gestação: em que pese à recomendação de se restringir a ingestão de medicamentos no primeiro trimestre da gravidez, os esquemas padrão PQT*/OMS*, para tratamento da hanseníase, têm sua utilização recomendada. Contudo, mulheres com diagnóstico de hanseníase e não grávidas que desejem engravidar devem receber aconselhamento para planejar a gestação após a finalização do tratamento. Especial atenção deve ser dada ao período compreendido entre o terceiro trimestre da gravidez e o puerpério, no qual as reações hansênicas podem ter sua frequência aumentada. (BRASIL, 2010)

A talidomida é a opção de tratamento do Eritema Nodoso Hansênico (ENH) na dosagem de 100 a 400 mg. O tratamento pode variar de 3 a 5 meses, possibilitando a redução do medicamento de acordo com a resposta clínica do paciente (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2001).

(5)

V Ciclo Científico da Faculdade São Paulo – FSP, 2017 3.2 Indicações de Usos da Talidomida

O uso da talidomida era indicado inicialmente para alivio de enjôos matinais em mulheres gravidas, sendo assim, o medicamento passou a ser o mais indicado pelos profissionais da saúde. Conforme afirma Oliveira et al., (1999) houve um crescimento no número de anomalias em recém-nacidos, os médicos associaram a malformação dos bebês ao uso da medicação.

A comprovação de que a talidomida era de fato a responsável pela malformação congênita, segundo o Ministério da Saúde (2014) “são resultados de ingestão do medicamento durante a gestação, sendo particularmente sensível o período da 5ª a 8ª semana de concepção”. Na maioria dos casos, a mulher nem suspeita de estar grávida e uma única dose é suficiente para provocar a deformidade.

Conforme afirma VIANA et al., (2010) as deformidades decorrentes da Talidomida são:

Focomelia (membros curtos ou rudimentares) nos quatro membros; Focomelia ou amelia (ausência total) de membros superiores com outros defeitos de membros inferiores; Focomelia ou amelia de membros superiores com membros inferiores normais; Defeitos de membros inferiores predominantes (hipoplasia femoral ou focomelia de extremidades inferiores), geralmente associados com membros superiores encurvados ou com outros defeitos. Órgãos isolados ou praticamente todos os órgãos do corpo podem ser afetados. (VIANA et al., p.6, 2010).

Pode ocorrer deformação na orelha ou perda de audição, irregularidade nos olhos, problemas neurológicos, como, paralisia de nervos da face e retardo metal. Destacam-se também anomalias nos órgão internos, na laringe, traquéia, pulmões, coração, estruturas da vagina e testículos, atrasia anal, renais e bexiga (VIANA et al., 2010). Muitas foram as vitimas da primeira geração da talidomida, avaliam-se dez a quinze mil crianças nascidas em todo mundo (VIANA et al., 2010).

3.3 Histórico da legislação brasileira que regulamenta o uso da Talidomida

Desde a introdução do uso da Talidomida no Brasil, o medicamento vem passando por algumas regulamentações para reduzir os riscos de danos à saúde da população. Após vários incidentes com uso inadequado da droga em mulheres com pretensão de engravidar, surgiu a portaria de nº 63 de 04 de julho de 1994, que proíbe o uso da talidomida para mulheres em idade fértil (SILVA; MACHADO, 2017).

(6)

Constatado o beneficio da talidomida para o tratamento de algumas doenças, foi criado a Portaria de nº 354, de 15 de agosto de 1997 para normalizar o uso do medicamento no tratamento de algumas doenças, tais como hanseníase tipo 2, portadores de HIV, doenças autoimunes como lúpus eritematoso (ARAÚJO, 2003). A resolução RDC- nº 34/00 autoriza o uso do fármaco no tratamento de mieloma múltiplo (MEIRA, 2004).

De acordo com a lei de nº 10.651 de 16 de abril de 2003 que regulamenta o controle do uso da Talidomida. A venda deverá ser feita fiscalizada por autoridade competente, sendo que o fármaco só poderá ser vendido se o paciente apresentar o formulário especial e numerado (BRASIL, 2013).

É de responsabilidade da farmácia retenção do receituário para ser encaminhado ao órgão de vigilância sanitária. As embalagens e rótulos devem mostrar de forma clara e simples a proibição de seu uso por mulheres grávidas ou com pretensão de engravidar e os efeitos teratogênicos associas ao seu uso. Em sua bula deve conter informações completas a respeito da droga e um termo de responsabilidade a ser assinado pelo médico responsável e pelo paciente (BRASIL, 2013).

Referente ao Artigo 2º da lei de nº 10.651 de 2003 a venda da talidomida em farmácias comerciais e a distribuição em todo país só será feita pelos programas e órgãos federais responsáveis, proibindo seu fornecimento em cartelas ou amostras isoladas sem embalagens, rótulo ou bula (BRASIL, 2013). O setor de saúde deve fornecer informações claras aos seus usuários, como, os efeitos teratogênicos do uso da medicação por gestantes, métodos contraceptivos às mulheres em idade fértil em tratamento de hanseníase ou qualquer outra doença com uso da talidomida (BRASIL, 2013). É responsabilidade do poder público, oferecer campanhas constantes de educação sobre os efeitos do uso da talidomida por gestantes, informando a respeito de pensão especial aos portadores da síndrome, de acordo com a legislação em vigor. Além de promover o incentivo de pesquisas científicas para o surgimento de uma droga mais segura que substitua a talidomida no tratamento das doenças (BRASIL, 2013).

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de vigilância Sanitária (RDC nº 11/2011) aprovou uma resolução simplificada sobre o uso da talidomida. A resolução preconiza a obrigatoriedade do esclarecimento dos profissionais da saúde aos pacientes, além do estabelecimento da fabricação de embalagens com ilustrações, avisos em destaque a respeito de seus efeitos teratogênicos (MINESTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Outra melhoria com a aprovação da Resolução RDC No_{11 de março de 2011 foi o controle do fármaco pelo Sistema}

(7)

Nacional de vigilância Sanitária (SNVS), a responsabilidade da Vigilância Sanitária é Assistências Farmacêuticas, com possibilidades de treinamentos e campanhas pelo Ministério da Saúde e Anvisa, tudo para garantir a dispensação e o uso adequado, evitando assim novas anomalias congênitas (MEDEIROS, 2012; MINESTÉRIO DA SAÚDE, 2017).

3.4 Novas perspectivas de uso da talidomida

Atualmente a talidomida é usada para o tratamento de algumas doenças, tais como, hanseníase, mieloma múltiplo, doenças autoimunes e em portadores de HIV.

A talidomida tem sido uma droga eficaz para o tratamento de mieloma múltipla, uma neoplasia hematológica. O fármaco é considerado uma terapia medicamentosa alternativa para pacientes convencionais ou submetidos ao transplante. Tendo como benefícios bloquear o crescimento de novos vasos sanguíneos, impedindo o suprimento de sangue para o tumor. Segundo Rajkumar et al., (2000) apud Borges & Fröehlich (2003) devido à toxicidade, não recomendam o uso da talidomida combinada com dexametasona ou outro agente quimioterápico, exceto em algum ensaio clínico.

Dentre as doenças autoimunes tratadas com talidomida podemos citar Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), uma doença crônica inflamatória do tecido conjuntivo que acomete múltiplos órgãos e sistemas (GALINDO, 2010).

De acordo com Junior (2013), a talidomida pode ser administrada da seguinte maneira para o tratamento de LES da seguinte forma:

A menor dose possível da Talidomida (25-100 mg/dia), dividida em 2 doses diárias, por pelo menos 6 meses, por via oral. A dose máxima da Talidomida recomendada é cerca de 400 mg/dia. Se não ocorrer reativação da lesão cutânea, tenta-se reduzir a dose (50 mg em dias alternados) e depois de 3 meses, suspende-se a talidomida. Caso surjam novas lesões cutâneas, reiniciasse o tratamento (JUNIOR, p. 363, 2013).

No momento que inicia o tratamento ocorre à diminuição do processo inflamatório, reduzindo as lesões dos tecidos permanentes (JUNIOR, 2013).

A talidomida tem um papel importante nas patologias associadas ao HIV, como na caquexia que é caracterizada perda progressiva do peso da musculatura, seguidas de distúrbios metabólicos, tais como, anorexia ou diarreia. A etapa de caquexia é considerada o processo final que pode levar a morte, com o uso da talidomida o paciente tem uma melhora significativa, aumentando sua massa corporal e revertendo os sintomas, pois, a droga atua na diminuição na produção do fator necrose tumoral, que possibilita o ganho de peso (BORGES & FRÖEHLICH, 2003).

(8)

Sabe-se que a talidomida é um medicamento eficaz no tratamento da artrite reumatóide, uma doença autoimune de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva à deformidade e à destruição das articulações por erosão do osso e cartilagem (LAURINDO, 2004). De acordo com Moller et al., (1997) apud Pontes (2007):

O mecanismo de ação da talidomida na Artrite Reumática é pouco entendido. Podemos afirmar que a talidomida influi sobre as células inflamatórias, modificando os padrões de migração e de aderências endotelial, além de diminuir os níveis de Fator de Necrose Tumoral-alfa e de Interleuncias-12 originando efeitos anti-inflamatórios e imunomodulares sobre citocinas que se encontram incrementadas em pacientes com Artrite Reumática.

4 DISCUSSÃO

A talidomida (α-N-ftalimidoglutarimida) é um medicamento que causa graves efeitos teratogênicos ao ser utilizados por mulheres nos três primeiros meses de gestação (SANTOS JR. et al., 2017). Por esse motivo foi proibida sua comercialização livremente. Conforme as normas de controle de uso da Talidomida estabelecidas na Lei de Nº 10.651 de 2003. Os profissionais de saúde devem fazer a retenção do receituário na farmácia e remessa de uma via para o órgão de vigilância sanitária. O medicamento pode ser vendido somente com prescrição médica para todos os tipos de doenças com tratamento a base de talidomida. (BRASIL, 2013). O fármaco é utilizado no tratamento de algumas doenças, tais como, hanseníase, uma doença endêmica e que possui grande índice de casos no estado de Rondônia, nos quais seis municípios se destacam, sendo eles: Ariquemes, Buritis, Cacoal, Ji- Paraná, Nova Brasilândia D’ Oeste e Porto Velho (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).

No ano de 2005 por falta de informações dos efeitos teratogênicos da talidomida houve mais uma vítima no estado de Rondônia. Conforme afirma o Ministério da Saúde (2014):

Focomelia em criança, filho de usuário masculino do medicamento talidomida. O medicamento foi indicado para tratamento de episódios reacionais de eritema nodoso hansênico em fase pós-alta terapêutica de esquema PQT, Rondônia (2005). Neste caso, a talidomida foi utilizada pela mulher do usuário, grávida, sem prescrição médica. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, p.22, 2014).

Quando o profissional de saúde opta por prescrever a Talidomida como terapia medicamentosa às mulheres em idade fértil, deve haver obrigatoriamente uma clara recomendação do uso de métodos contraceptivos e esclarecimentos dos os riscos de uma gestação devido aos efeitos teratogênicos do fármaco (BRASIL, 2003)

(9)

Porém, as mulheres grávidas ou que pretendem engravidar não podem fazer uso da talidomida, por essa razão deve ser prescrito medicamentos a base de corticóides. Segundo Valentini (1999) tradicionalmente, utilizam-se esquemas padronizados de corticóide ou talidomida, entretanto deve-se admitir que cada paciente necessita de dosagens próprias para o controle dos diversos sintomas dos quadros clínicos de suas respectivas doenças.

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Pode-se concluir que a Talidomida é considerada pelas agências de saúde nacional e internacional como um agente teratogênica, entretanto a liberação do fármaco tem sido permitida sob rígido controle para tratamentos de doenças como hanseníase e doenças autoimunes.

O último relatado do uso indevido da talidomida no estado de Rondônia foi de uma mulher que estava no inicio da gravidez, por falta de informações ingeriu o medicamento que era do tratamento de hanseníase de seu esposo, ocasionando assim, a malformação do embrião, nascendo sem os braços e pernas.

Conforme citado no desenvolvimento é de responsabilidade do governo fornecer campanhas fixas educativas, por meio de mídias audiovisuais, alertando o risco do medicamento ser ingeridos na gestação. Pela falta do controle na distribuição e de informações a respeito do fármaco, a talidomida ainda tem causado efeitos teratogênicos nos embriões. É necessário maior desempenho por parte do governo e dos profissionais da saúde para levar informação de forma simples e clara a população para evitar assim, o mau uso da droga.

(10)

V Ciclo Científico da Faculdade São Paulo – FSP, 2017 6 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

ABPST, Associação Brasileira de Portadores da Síndrome da Talidomida. Histórico da

talidomida. Disponível em: http://www.talidomida.org.br/oque.asp. Acessado em: 30 set. 2017.

ARAÚJO, Marcelo Grossi. Leprosy in Brazil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina

Tropical, v. 36, n. 3, p. 373-382, 2003.

BORGES, Larissa de Godoy; FROEHLICH, Pedro Eduardo. Talidomida: Novas perspectivas para utilização como antiinflamatório, imunossupressor e antiangiogênico. Revista da

Associação Médica Brasileira. São Paulo. Vol. 49, n. 1 (jan./mar. 2003), p. 96-102, 2003.

BRANDÃO, Aloisio, MATOS, Ana Paula. Talidomida: Descobertas, possibilidades,

cautelas. Disponível em:

http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/127/015a018_talidomida.pdf. Acessado em: 30 ago. 2017.

BRASIL. Controle da hanseníase na atenção básica: guia prático para profissionais da equipe de saúde da família / Ministério da Saúde, Secretaria de Políticas de Saúde, Departamento de Atenção Básica; elaboração de Maria Bernadete Moreira e Milton Menezes da Costa Neto. – Brasília: Ministério da Saúde, 2001.

BRASIL. lei no 10.651, de 16 de abril de 2003.Controle do uso da talidomida. Brasília, DF. Disponível em: https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/2003/l10.651.htm. Acessado em: 07 de out. 2017.

Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Departamento de Atenção Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Talidomida: orientação para o uso controlado – Brasília: Ministério da Saúde, 2014.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Sistema nacional de vigilância em saúde: relatório de situação: Rondônia / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde.– 2. ed. – Brasília: Ministério da Saúde, 2006. 24 p.: il. color. – (Série C. Projetos, Programas e Relatórios)

GALINDO, Cícera VF; VEIGA, Renata KA. Características clínicas e diagnósticas do lúpus eritematoso sistêmico: uma revisão. Revista Eletrônica de Farmácia, v. 7, n. 4, p. 13, 2010. JÚNIOR, HELVÉCIO MIRANDA MAGALHÃES. PORTARIA Nº 100, DE 7 DE

FEVEREIRO DE 2013

LAURINDO, I. M. M. et al. Artrite reumatóide: diagnóstico e tratamento. Revista Brasileira

de Reumatologia, v. 44, n. 6, p. 435-442, 2004.

MEDEIROS, Patrícia et al. Talidomida, o que Mudou com a RDC 11/2011. Farmacologia

Clínica, p. 54.

MEIRA, Maria Emília Costa et al. Talidomida: revisão bibliográfica e atualização da bula, conforme resolução RDC nº 140/03. Ministro de Estado de Saúde, p. 81, 2004.

(11)

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Secretaria de Políticas de Saúde.Departamento de Atenção Básica. Guia para o controle dahanseníase. Brasília (DF): Ministério da Saúde; 2002.

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Resolução Nº 11, DE 22 de Março de 2011. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2011/res0011_21_03_2011.html. Acessado em 13 out. 2017.

OLIVEIRA, Maria Auxiliadora; BERMUDEZ, Jorge Antônio Zepeda; SOUZA, Arthur Custódio Moreira de. Talidomida no Brasil: vigilância com responsabilidade

compartilhada?. Cadernos de Saúde Pública, v. 15, n. 1, p. 99-112, 1999.

PONTES, Maria Araci de Andrade. Prescrição e utilização da talidomida em área urbana

no Nordeste do Brasil. 2007. 110 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007.

PORTARIA Nº 3.125, DE 7 DE OUTUBRO DE 2010. DIRETRIZES PARA

VIGILÂNCIA, ATENÇÃO E CONTROLE DA HANSENÍASE. Disponível em:

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2010/prt3125_07_10_2010.html. Acessado em: 07 out. 2017.

SANTOS JR., Manuel Fernando Queiroz; LOMBARDI, Clovis; BELDA, Walter.

TALIDOMIDA: UMA REVISÃO DA LITERATURA. Disponível em:

http://www.ilsl.br/revista/imageBank/525-1725-1-PB.pdf. Acessado em: 09 de out. 2017.

SILVA, Marilza Borges; MACHADO, Thays. Pensão especial aos portadores da síndrome da talidomida. Disponível em:

http://www.ambito-juridico.com.br/site/index.php?n_link=revista_artigos_leitura&artigo_id=14691&revista_cad erno=20. Acessado em: 13 out. 2017.

VALENTINI, Attilio et al. Edema in leprosy: clinical and therapeutical aspects. Revista da

Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, v. 32, n. 2, p. 131-138, 1999.

VIANA, Fernanda Sales Luiz, FACCINI, Lavínia Schüler, SANSEVERINO, Maria Teresa. Talidomida. Disponível em: http://www.siat.ufba.br/talidomida. Acesso em: 30 ago. 2017.