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BRASIL VOLUME 1 NÚMERO 3 SETEMBRO 2015

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Clin. Cardiol. 37, 2, 91–96 (2014) S.-J. Hong et al. Atherosclerosis detection and prevention Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI:10.1002/

clc.22220 © 2013 Wiley Periodicals, Inc.

B R A S I L

VOLUME 1 | NÚMERO 3 | SETEMBRO 2015

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clc.22220 © 2013 Wiley Periodicals, Inc.

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Clin. Cardiol. 37, 2, 91–96 (2014) S.-J. Hong et al. Atherosclerosis detection and prevention Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI:10.1002/

clc.22220 © 2013 Wiley Periodicals, Inc.

Diabetes, Obesity and Metabolism

Editors

Professor R. Donnelly, Derby, UK Professor A. Garber, Houston, USA

Review Editor

Professor Richard Holt, Southampton, UK

News and Views Editor Dr I. Idris, Nottinghamshire, UK

Statistical Advisor Mr A. Fakis, Nottingham, UK

Editorial Office

University of Nottingham, School of Medicine, Royal Derby Hospital, Uttoxeter Road, Derby, DE22 3DT, UK.

Tel: +44 (0) 1332 724684; Fax: +44 (0) 1332 724697; E-mail: susan.lane@nottingham.ac.uk

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D. Richard, Quebec, Canada M. Stewart, Pennsylvania, USA S. Toubro, Hvidovre, Denmark W. Waldhäusl, Vienna, Austria Z. Xu, Beijing, China

Aims and scope

Diabetes, Obesity & Metabolism is primarily a journal of clinical and experimental pharmacology and therapeutics covering the interrelated areas of diabetes, obesity and metabolism. The journal prioritises high-quality original research that reports on the effects of new or existing therapies, including dietary, exercise and lifestyle (non-pharmacological) interventions, in any aspect of metabolic and endocrine disease, either in humans or animal and cellular systems. ‘Metabolism’ may relate to lipids, bone and drug metabolism, or broader aspects of endocrine dysfunction. Preclinical pharmacology, pharmacokinetic studies, meta-analyses and those addressing drug safety and tolerability are also highly suitable for publication in this journal. Original research may be published as a main paper or as a research letter.

The journal also invites review articles that are balanced, comprehensive and provide new and/or critical analysis of any aspect of drug therapy (or non-pharmacological intervention) relevant to patients with diabetes, obesity or metabolic disorders. The journal will also consider publication of letters to the editor commenting on research already published in the journal, as well as manuscripts describing new hypotheses or clinical trial protocols.

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Dra. Erika Paniago Guedes - CRM-RJ 5269042-2.

Endocrinologista e Pesquisadora do Serviço de Metabologia e Nutrologia do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE-PUC / RJ), Mestre em Endocrinologia pela UFRJ

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Material de distribuição exclusiva à classe médica.

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Clin. Cardiol. 37, 2, 91–96 (2014)

S.-J. Hong et al. Atherosclerosis detection and prevention Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI:10.1002/

clc.22220 © 2013 Wiley Periodicals, Inc.

ARTIGO ORIGINAL

ARTIGO DE REVISÃO

Doença arterial periférica e revascularização do pé diabético

R. O. Forsythe, J. Brownrigg e R. J. Hinchliffe 30

A insulina é a terapia anti-hiperglicêmica injetável mais eficaz?

J. B. Buse, A. Peters, D. Russell-Jones, S. Furber, M. Donsmark, J. Han, L. MacConell, D. Maggs e M. Diamant 05 Acompanhamento observacional do estudo PROactive: atualização de 6 anos

E. Erdmann, E. Song, R. Spanheimer, A.-R. van Troostenburg de Bruyn e A. Perez 11

Efeitos da metformina na ingestão de energia e na saciedade em crianças obesas

M. A. Adeyemo, J. R. McDuffie, M. Kozlosky, J. Krakoff, K. A. Calis, S. M. Brady e J. A. Yanovski 22

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artigo original

Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 145–151, 2015.

Publicado 2014. Este artigo é um trabalho do Governo dos EUA e está em domínio público nos EUA.

ARTIGOORIGINAL

Endereço para correspondência: Dr J. B. Buse, Endocrinology and Metabolism, University of North Carolina School of Medicine, CB #7172, 8027 Burnett-Womack Building, Chapel Hill, NC 27599-7172, EUA.

E-mail: jbuse@med.unc.edu

Funcionários de Amylin LLC, uma subsidiária de propriedade integral da Bristol- -Myers Squibb, no momento da redação deste artigo.

Michaela Diamant faleceu em abril de 2014, mas ela esteve totalmente envolvida na preparação e apresentação deste artigo.

Este é um artigo de acesso aberto nos termos da Creative Commons Attribution- -NonCommercial-NoDerivs License, que permite o uso e a distribuição em qualquer meio, desde que o artigo original seja devidamente citado, o uso seja não comercial e que não sejam feitas modificações ou adaptações.

Artigo original publicado no DIABETES, OBESITY AND METABOLISM 17: 145-151 (2015), Fevereiro 2015: Is insulin the most effective injectable antihyperglycaemic therapy? – J. B. Buse, A. Peters, D. Russell-Jones, S. Furber, M. Donsmark, J. Han, L. MacConell, D. Maggs & M. Diamant

A insulina é a terapia anti-hiperglicêmica injetável mais eficaz?

J. B. Buse

1

, A. Peters

2

, D. Russell-Jones

3

, S. Furber

4

, M. Donsmark

5

, J. Han

6

, L. MacConell

6,†

, D. Maggs

6,†

e M. Diamant

7,‡

1Faculdade de Medicina, Universidadeda Carolina do Norte, Medicina/Endocrinologia, Chapel Hill, NC, EUA

2Faculdade de Medicaina Keck, Universidade da Carolina do Sul, Los Angeles, CA, EUA

3Endocrinologiae Metabolismo, Hospital do Condado de Royal Surrey, Guildford, Reino Unido

4Novo Nordisk Pharmaceuticals, Sydney, Austrália

5Novo Nordisk A/S, Søborg, Dinamarca

6Amylin Pharmaceuticals LLC, San Diego, CA, EUA

7Centro Médico Universitário VU, Centro de Diabetes, Departmento de Medicina Interna, Amsterdam, Holanda

Objetivos: O último posicionamento sobre diabetes tipo 2 da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para o Estudo de Diabetes (ADA/

EASD) sugeriu que a insulina é a terapia mais eficaz para redução de glicose, especialmente quando a hemoglobina glicosilada (HbA1c) está muito alta.

No entanto, estudos randomizados que comparam agonistas do receptor de peptídeo glucagon-símile tipo 1 (GLP-1RAs) exenatida uma vez por semana [OW; DURATION-3 (Diabetes therapy Utilization:Researching changes in A1c, weight, and other factors Through Intervention with exenatide ONce-Weekly, Utilização da terapia de diabetes: Pesquisando mudanças na A1c, peso e outros fatores através da intervenção com exenatida uma vez por semana)] e liraglutida uma vez ao dia [OD; LEAD-5 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes, Efeito e ação da liraglutida no diabetes)] com insulina glargina documen- tou uma redução maior de HbA1c com GLP-1RAs, em relação à HbA1c basal ∼8,3% (67 mmol/mol). Esta análise post hoc do DURATION-3 e do LEAD-5 examinou variações na HbA1c, glicose de jejum e peso com exenatida OW ou liraglutida e glargina, por quartil de HbA1c basal.

Métodos: A estatística descritiva foi estabelecida para a variação na HbA1c, glicose de jejum, peso, dose de insulina e sujeitos (%) obtendo HbA1c

< 7,0%, por quartil de HbA1c basal. Realizou-se análise estatística inferencial sobre o efeito do quartil de HbA1c basal para a variação de HbA1c.

Usou-se um modelo de análise de covariância (ANCOVA) para avaliar a semelhança na variação de HbA1c através dos quartis de HbA1c.

Resultados: Em 26 semanas, em ambos os estudos, a redução de HbA1c e a proporção de sujeitos alcançando HbA1c < 7,0, foram semelhantes ou numericamente superiores com GLP-1RAs do que com glargina para todos os quartis de HbA1c basal. A redução da glicose de jejum foi semelhante ou numericamente maior com glargina. O peso diminuiu com ambos os GLP-1RAs em todos os quartis; os sujeitos recebendo glargina ganharam peso, maior na HbA1c basal mais alta. Os eventos adversos foram incomuns, com eventos gastrintestinais ocorrendo mais frequentemente com GLP-1RAs.

Conclusões: A redução de HbA1c com o GLP-1RAs parece ser,ao menos, equivalente à da insulina basal, independentemente da HbA1c basal. Isto sugere que a liraglutida e a exenatida OW possam ser alternativas adequadas à insulina basal no diabetes tipo 2, inclusive quando a HbA1c basal é muito alta (≥ 9,0%).

Palavras chave: insulina basal, exenatida, agonistas de receptor de GLP-1, HbA1c, liraglutida Data de envio 14 de maio de 2014; data de primeira decisão 07 de julho de

2014; data de aceite final 12 de outubro de 2014

Introdução

O posicionamento da Associação Americana de Diabetes/Asso- ciação Europeia para o Estudo de Diabetes (ADA/EASD) sobre tratamento da hiperglicemia no diabetes tipo 2 indica a insulina como o único agente anti-hiperglicêmico com eficácia ‘mais alta’

para a redução da hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), um ín- dice da glicemia média dos 2 - 4 meses anteriores [1].

Este parecer baseia-se na percepção de que, em pacientes que apresentam alta HbA1c basal, a insulina é particularmente eficaz por causa de sua potencial titulação ilimitada. No entanto, estudos dos agonistas do receptor de peptídeo glucagon-símile tipo 1 (GL- P-1RA) liraglutida e exenatida uma vez por semana (OW) mos- traram que estes GLP-1RAs são superiores à insulina glargina com relação à redução de HbA1c [2,3]. Entretanto, como a HbA1c mé- dia das populações estudadas estava na faixa de 8% inferior, fica aberta a possibilidade de que o resultado geral não reflita adequa- damente os efeitos destes agentes em sujeitos com valores basais altos, por exemplo,HbA1c >9%, em quem a titulação teoricamente infinita da insulina pode ser vantajosa.

Em 2012 foi formado um grupo de estudo envolvendo os fabri- cantes de GLP-1RAs comercializados em um esforço colaborativo para fornecer mais clareza sobre a relativa eficácia e segurança da insulina basal e dos GLP-1RAs com relação à redução de HbA1c.

De particular interesse foi a eficácia comparativa das diferentes abordagens de tratamento em pacientes com alta HbA1c basal, que, se tratados de acordo com as diretrizes, seriam candidatos à terapia com insulina. Aqui nós relatamos os resultados de uma análise post hoc da eficácia e segurança de liraglutida e exenatida OW compara- das com as de glargina em todo o espectro de HbA1c basal, usando os dados de estudos abertos publicados anteriormente, DURA- TION-3 [2] e LEAD-5 [3] em sujeitos com diabetes tipo 2.

(6)

6 | Buse et al. Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015 Tabela 1. Alimentos e bebidas usados nos testes de ingestão de energia.

Duration-3 LEAD-5

Exenatida 2 mg 1x

por semana (N = 233) Insulina glargina 1

vez por dia (N = 223) Liraglutida 1.8 mg 1

vez por dia (N = 230) Insulina glargina1 vez por dia (N = 232)

Idade (anos) 58 (10) 58 (9) 58 (10) 58 (11)

Homens (%) 52 55 57 60

Índice de massa corporal (kg/m2) 32 (5) 32 (5) 30 (5) 30 (5)

HbA1c (%) 8,3 (1,1) 8,3 (1,0) 8,3 (0,9) 8,2 (0,9)

HbA1c (mmol/mol) 67,2 67,2 67,2 66,1

Glicemia de jejum (mmol/l)* 9,9 (2,5) 9,7 (2,7) 9,1 (2,1) 9,1 (2,0)

Duração de diabetes (anos) 8,0 (6,0) 7,8 (6,0) 9,2 (5,8) 9,7 (6,4)

Terapia prévia (N, %)

AHO isolado 164 (70) 157 (70) 15 (7) 12 (5)

Combinação (dois) OHA 69 (30) 66 (30) 215 (94) 220 (95)

Os dados são uma média (d.p.), exceto se informado de modo diferente. HbA1c, hemoglobina glicosilada; AHO, agentes anti-hiperglicêmicos orais; OD, uma vez ao dia; OW, uma vez por semana.

*Os dados representam a glicose sérica de jejum no DURATION-3 e a glicose plasmática de jejum no LEAD-5.

Tabela 2. Variação na HbA1c em relação ao basal e percentual de sujeitos atingindo meta de HbA1c < 7,0% de acordo com o quartil de HbA1c basal no DURATION-3 e LEAD-5.

Faixa de quartil de HbA1c basal (%)

Diferença estimada na média de quadrados mínimos (LS) no tratamento (IC 95%) em variação na HbA1c

(GLP-1RA–glargina; HbA1c pontos %) Sujeitos conseguindo HbA1c < 7% n/N (%)

DURATION-3 Exenatida Semanal Glargina

Q1 5,8–7,4 −0,22 (−0,52, 0,08) 48/56 (86) 39/49 (80)

Q2 7,5–8,0 −0,22 (−0,51, 0,07) 42/55 (76) 34/61 (56)

Q3 8,1–8,9 0,06 (−0,23, 0,34) 27/60 (45) 26/59 (44)

Q4 9,0–11,9 −0,27 (−0,56, 0,02) 24/61 (39) 10/54 (19)

LEAD-5 Liraglutida Glargina

Q1 5,2–7,5 −0,36 (−0,66, −0,06) 52/61 (85) 45/63 (71)

Q2 7,6–8,2 −0,11 (−0,41, 0,19) 32/55 (58) 36/69 (52)

Q3 8,3–8,8 −0,26 (−0,61, 0,08) 19/49 (39) 14/44 (32)

Q4 8,9–10,9 −0,21 (−0,53, 0,11) 16/59 (27) 8/49 (16)

ANCOVA, análise de covariância; HbA1c, hemoglobina glicosilada.

Observar que os sujeitos foram alocados ao quartil de HbA1c de acordo com o valor de HbA1c na triagem.

*Análise de ANCOVA com o método de imputação de última observação realizada (LOCF).

Materiais e métodos

O leitor é direcionado aos relatórios anteriormente publicados do DURATION-3 [2] e do LEAD-5 [3] para obter detalhes dos respec- tivos métodos de estudo. Resumindo, o DURATION-3 ran domizou participantes com controle glicêmico subótimo (HbA1c entre 7,1 e 11,0%), apesar de doses máximas toleradas de metformina com ou sem uma sulfonilureia, para exenatida OW 2 mg (n = 233) ou glargi- na (n = 223) durante 26 semanas. No LEAD-5, os participantes com HbA1c entre 7,0 e 10,0% em terapia de combinação com metformina + sulfonilureia foram randomizados para liraglutida 1,8 mg 1 vez ao dia (n = 232), placebo de liraglutida (n = 115) ou glargina (n = 234) durante 26 semanas. Em ambos os estudos, a glargina foi titulada para alcançar níveis de glicose de jejum (GJ) ≤ 5,5 mmol/l.

Para fins desta análise post hoc comparamos as variações na HbA1c, na glicose de jejum, no peso corporal, na dose de insulina e em eventos adversos com GLP-1RAs e glargina de longa ação nos estudos DURATION-3 e LEAD-5. As características basais dos sujeitos de ambos os estudos estão apresentadas na Tabela 1.

Para se obter mais compreensão do efeito da HbA1c basal sobre os resultados do tratamento, os resultados foram estratificados por quartil (Q) da HbA1c basal (Tabela 2). Para investigar a possível interação do tratamento com os quartis de HbA1c basal, a análise estatística inferencial sobre o efeito do quartil de HbA1c basal foi realizada apenas para a variação de HbA1c devido ao fato de estes dois parâmetros serem altamente correlacionados. As análises de segurança foram realizadas na população intenção de tratar (ITT), definida como todos os sujeitos que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A hipoglicemia foi classifica- da de acordo com os estudos originais e baseou-se em sintomas e/ou na medição de glicemia. A hipoglicemia maior incluiu um episódio sintomático que exigiu auxílio de terceiros por causa de comprometimento grave na consciência ou no comportamento. A hipoglicemia menor foi definida como glicemia sintomática < 3,0 mmol/l autotratada (DURATION-3) ou glicose plasmática < 3,1 mmol/l autotratada (LEAD-5). As análises de eficácia foram rea- lizadas em uma população ITT modificada, definida como todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do medica- mento em estudo e que tiveram pelo menos uma medição rele-

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DIABETES, OBESITY AND METABOLISM

artigo original

doi:10.1111/dom.12402 | 7 Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015

vante pós-basal. Uma abordagem de última observação realizada (LOCF) foi utilizada onde havia ausência de dados pós-basais.

Análise de dados

Os participantes de cada estudo foram classificados por quartil de HbA1c basal. A estatística descritiva foi estabelecida para a varia- ção na HbA1c, na glicose de jejum, no peso corporal e na dose de insulina, bem como no percentual de sujeitos obtendo a meta de HbA1c < 7,0%, por quartil de HbA1c basal. Como o modelo mis- to das medidas repetidas (MMRM) introduziu complexidade no modelo convergente quando termos de interação múltipla foram incluídos, especialmente considerando o tamanho relativamente pequeno da amostra, um modelo alternativo de análise de cova- riância (ANCOVA) foi utilizado para avaliar a semelhança na va- riação de HbA1c no desfecho (LOCF) entre os quartis de HbA1c basal. Neste modelo, o tratamento, o quartil de HbA1c basal, o país, e o agente anti-hiperglicêmico oral básico (AHO) (apenas no DURATION-3) e a interação tratamento por quartil de HbA1c basal foram incluídos como efeitos fixos e o valor de HbA1c basal como uma covariável [4]. Os dados foram analisados com o SAS PROC MIXED (SAS®; SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Estes estudos estão cadastrados no ClinicalTrials.gov, número NCT00641056 (DURATION-3) e NCT00331851 (LEAD-5).

Resultados

As características basais de pacientes do DURATION-3 e do LEAD-5 estão publicadas em outro local [2,3] e resumidas na Ta- bela 1. As características populacionais incluindo idade, índice de massa corporal (IMC) e HbA1c basal foram semelhantes nos dois estudos. A terapia de AHO diferiu entre os estudos, pois todos os sujeitos do LEAD-5 receberam sulfonilureias combinadas com metformina, enquanto que este foi o caso de apenas 30% da po- pulação do DURATION-3; os restantes 70% dos participantes do DURATION-3 receberam metformina isoladamente.

Depois de 26 semanas, a redução de HbA1c foi significativa- mente maior com a exenatida 1 vez por semana do que com a glargina [HbA1c média em 26 semanas:6,89 vs. 7,06%; variação média −1,42 vs. −1,25%; diferença na média de quadrados míni- mos (LS) no tratamento:−0,17%, P = 0,02; IC 95%:−0,31, −0,02]

no DURATION-3. Da mesma forma, a redução de HbA1c foi significativamente maior com a liraglutida do que com a glargi- na (HbA1c média em 26 semanas:7,0 vs. 7,2%; variação média

−1,33 vs. −1,09%; diferença estimada no tratamento:−0,24% P = 0,002; IC 95%:−0,39, −0,08] no LEAD-5. Na análise por quartil de HbA1c basal, os valores de HbA1c diminuíram aproximadamente em paralelo em todo o período do estudo de 26 semanas, com reduções numericamente maiores nos grupos de tratamento com GLP-1RA do que com glargina em todos os quartis, na maioria dos tempos (8, 14, 18, 22 e 26 semanas no DURATION-3; 12, 18 e 26 semanas no LEAD-5; Figura S1, Informação de apoio). Em 26 semanas, a redução de HbA1c foi numericamente semelhante ou maior e a HbA1c média exibiu tendência em ser menor com as BPL-1RAs do que com a glargina em todos os quartis de HbA1c basal (Figura 1; inclui os valores finais de HbA1c em 26 semanas, por quartil). Os resultados das análises ANCOVA não mostra- ram nenhuma interação entre o tratamento e quartis de HbA1c basal (DURATION-3, P = 0,37; LEAD-5, P = 0,54), indicando que as diferenças estimadas de tratamento entre os GLP-1RAs e a glargina foram semelhantes em todos os quartis em ambos os estudos (Tabela 2). A proporção de sujeitos atingindo a meta de HbA1c (<7,0%) foi numericamente semelhante ou maior com as GLP-1RAs do que com a glargina em todos os quartis de HbA1c

basal (Tabela 2); como esperado, a proporção de participantes que atingiu a meta de HbA1c foi maior no quartil mais baixo de HbA1c basal. Após 26 semanas, os níveis de glicose sérica de je- jum (FSG) diminuíram em grau semelhante (Q2) ou menor (Q1, Q3, Q4) com a exenatida 1 vez por semana do que com a glar- gina (DURATION-3) e os níveis de glicose plasmática de jejum (FPG) em grau semelhante (Q1, Q3) ou menor (Q2, Q4) com a liraglutida do que com a glargina (LEAD-5) em todos os quartis de HbA1c (Figura 1; inclui valores finais de FSG em 26 semanas, por quartil). O curso de tempo da redução da glicose de jejum foi semelhante entre os quartis com as GLP-1RAs e com a glargina.

O peso corporal diminuiu nos sujeitos recebendo GLP-1RAs em todos os quartis de HbA1c e aumentou com glargina (Figura 2;

inclui o peso corporal final em 26 semanas, por quartil). O ganho de peso corporal com glargina exibiu tendência a aumentar com o crescimento do quartil de HbA1c basal. A dose diária média de glargina aumentou com o crescimento do quartil de HbA1c basal em ambos os estudos (Figura S2).

Em ambos os estudos raramente ocorreu hipoglicemia maior.

No DURATION-3 ocorreram três eventos que exigiram assistên- cia de outra pessoa, um em paciente recebendo exenatida 1 vez por semana sem sulfonilureias e dois em participantes receben- do glargina. No LEAD-5 ocorreram seis eventos de hipoglicemia maior em cinco sujeitos recebendo liraglutida, todos também es- tavam recebendo sulfonilureias e não houve eventos com a glar- gina. Não ocorreram eventos hipoglicêmicos maiores nos sujeitos no Q4. A incidência de hipoglicemia menor foi baixa com exe- natida OW (0,1 – 0,7 evento/paciente-ano em todos os sujeitos;

0,1 – 2,3 e 0 – 0,2 eventos/paciente-ano em sujeitos recebendo e não recebendo sulfonilureias, respectivamente) e com liraglutida (0,8 – 1,7 evento/paciente-ano em todos os sujeitos). Na maioria dos casos, a taxa de hipoglicemia menor com ambos os GLP-1RAs foi numericamente mais baixa do que com a glargina em todos os quartis basais (Figura 3).

Os eventos adversos (Tabela 1) ocorreram com frequência se- melhante nos grupos com GLP-1RA (∼65 – 70% dos sujeitos) e nos grupos com insulina (∼55 – 60%) no DURATION-3 e no LEAD-5; eventos sérios foram relatados em 4 – 8% dos partici- pantes em todos os grupos. Conforme esperado a partir do modo de ação dos GLP-1RAs, os eventos adversos gastrintestinais, espe- cialmente náuseas, foram mais comuns com estes agentes do que com a glargina (∼14 vs. 1%, respectivamente). As reações no local de Injeção foram mais comuns com a exenatida OW (13%) do que com os outros tratamentos (≤ 2%).

Discussão

Os recentes posicionamentos [1] e praticamente todos os textos so- bre o tema sugerem que a insulina seja única entre os tratamentos para o diabetes tipo 2 em sua eficácia anti-hiperglicêmica. Como resultado, a insulinoterapia é frequentemente recomendada em pa- cientes com níveis de HbA1c ≥ 9,0% que não conseguem obter um controle glicêmico usando outros agentes [1,5]. A análise post hoc aqui apresentada sugere que a capacidade dos GLP-1RAs liraglu- tida e exenatida 1 vez por semana em reduzir a HbA1c não é me- nor do que a da glargina em ambos os estudos comparativos e em todo o espectro da HbA1c basal de 7,0 a 11,0%. Indiscutivelmente, portanto, começar liraglutida ou exenatida 1 vez por semana é uma alternativa razoável à insulina basal nestes pacientes. Além disso, se as metas de HbA1c não puderem ser obtidas, a insulina basal pode ser adicionada posteriormente [6,7]. Os benefícios adicionais de um GLP-1RA em relação à insulina basal incluem a perda de peso corporal, ao contrário de um ganho de peso; baixas taxas de hipoglicemia, a menos que haja combinação com sulfonilureias; ti-

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8 | Buse et al. Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015 Figura 1. Redução (%) média (observada) de hemoglobina glicosilada (HbA1c) (A, B) e redução de glicose de jejum (mmol/l) (C, D) em relação ao basal após 26 semanas nos quartis de HbA1c basal nos estudos DURATION-3 e LEAD-5. Obs.: os dados de glicose de jejum são de glicose sérica (FSG) para o DURATION-3 e de glicose plasmática (FPG) para o LEAD-5. OW, uma vez por semana.

Figura 2. Variação média (observada) no peso corporal (kg) em relação ao basal após 26 semanas nos quartis de hemoglobina glicosilada (HbA1c) basal no (A) DURATION-3 e (B) LEAD-5. OW, uma vez por semana.

tulação mais fácil da dose orientada apenas por tolerabilidade e a ausência de um requisito de automonitoramento da glicemia. No entanto, deve-se reconhecer que iniciar o tratamento com um GL- P-1RA ou insulina basal é apenas o primeiro passo para se atingir as metas de HbA1c. Os pacientes podem precisar de intervenções adicionais para obter as suas metas glicêmicas individuais.

Os estudos clínicos envolvendo insulina frequentemente são criticados por falta de titulação adequada, apesar de estudos com diferentes estratégias de titulação (forçada e não-forçado) e uma ampla faixa de doses de insulina (25 – 62 UI/dia), terem resulta- dos em reduções semelhantes de HbA1c às relatadas aqui [8–10].

Em ambos os estudos aqui analisados, a insulina basal foi aumen- tada para atingir uma meta de glicose de jejum através de uma combinação de autotitulação do paciente e titulação pelo pessoal de estudo. Entretanto, os níveis de glicose de jejum alcançados

no DURATION-3 e LEAD-5 se mantiveram consideravelmente mais altos que a meta (≤ 5,5 mmol/l), limitando o potencial para redução de glicose global nos grupos com glargina de ambos os estudos. Acreditamos que isto esteja relacionado com a hipoglice- mia ou outros eventos adversos da terapia, pois os investigadores deveriam fazer titulação para a meta de acordo com o protoco- lo, exceto quando houvesse limitação por questões de segurança.

No entanto, a porcentagem de sujeitos no quartil de HbA1c mais alto que tiveram HbA1c <7,0% no DURATION-3 e LEAD-5 (19 e 16%, respectivamente) é muito mais baixa do que em uma análi- se conjunta de estudos com insulina basal, onde 41% dos sujeitos com HbA1c basal de 9,0–9,5% e 34% dos com HbA1c >9,5% ob- tiveram HbA1c <7,0% [11]. Isto, juntamente com as doses médias modestas de insulina em 26 semanas, apoia a possibilidade de que a titulação de insulina poderia ter sido melhorada em ambos os estudos com GLP-1RA. Assim, mesmo no estudo Efficacy Assess- DURATION-3

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Exenatida 1 vez por semana Glargina

Variação na HbA1C desde o basal Variação na HbA1C desde o basal

Variação na FSG desde o basal (mmol/l) Variação na FPG

desde o basal (mmol/l) Exenatida 1 vez por semana

Glargina

Liraglutida Glargina

Liraglutida Glargina 1o Quartil

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4o Quartil HbA1C basal (%):

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Final do estudo HbA1C (%):

Final do estudo FSG (mmol/l):

FSG basal (mmol/l):

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HbA1C basal (%):

N:

Final do estudo HbA1C (%):

Final do estudo FPG (mmol/l):

FPG basal (mmol/l):

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DURATION-3

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Exenatida 1 vez por semana Glargina

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LEAD-5

Variação no peso desde o basal (kg) Variação no peso desde o basal (kg)

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Final do estudo Peso (kg):

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Final do estudo Peso (kg):

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DIABETES, OBESITY AND METABOLISM

artigo original

doi:10.1111/dom.12402 | 9 Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015

Figura 3. Taxas de hipoglicemia menor (eventos/paciente-ano) nos quartis de hemoglobina glicosilada (HbA1c) basal. Os dados do DURATION-3 estão repre- sentados (A) separadamente para todos os sujeitos; (B) sujeitos recebendo sulfonilureia no basal e (C) sujeitos não recebendo sulfonilureia no basal. A hipoglicemia menor foi definida como sintomas de hipoglicemia sintomática autotratada junto com glicemia < 3,0 mmol/l (DURATION-3) ou glicose plasmática de jejum < 3,1 mmol/l (LEAD-5). Observar que no LEAD-5, todos os sujeitos estavam recebendo sulfonilureia (D). OD, uma vez ao dia; OW, uma vez por semana; SU, sulfonilureia.

ment of Insulin Glargine Versus LiraglutidE (EAGLE, Avaliação da eficácia de insulina glargina versus liraglutida), em que os sujeitos iniciaram com HbA1c basal de ∼9%, uma titulação muito rigorosa de glargina não resultou em diferença significativa na proporção de participantes atingindo uma HbA1c <7% (p = 0,44) [12]. Além disso, é importante se notar que a simplicidade da dosagem e a ne- cessidade limitada de titulação ou monitoramento de glicose ao se usar GLP-1RAs podem proporcionar vantagens em relação à insu- lina basal no tratamento de pacientes não controlados em grande parte da prática clínica. Apesar de o grau de intervenção e de o nível de apoio em estudos clínicos geralmente serem maiores do que na prática clínica de rotina, algumas práticas médicas podem ser capazes de atingir melhor desempenho relativo com a insulina glargina do que o alcançado na média nos centros de estudo.

Nos dois estudos aqui relatados, as taxas de saída entre os su- jeitos tratados com GLP-1RA foram numericamente maiores do que com a glargina, em parte estando relacionadas com taxas mais altas de eventos adversos, particularmente de natureza gastrintes- tinal [2,3]. As taxas de hipoglicemia foram semelhantes quando insulina basal e GLP1-RAs foram adicionados à terapia existente, incluindo as sulfonilureias. Em sujeitos previamente tratados com metformina isoladamente, a hipoglicemia foi menos comum ao se adicionar o GLP-1RA do que a glargina. Isto tem implicações para o tratamento da hiperglicemia não controlada no ambien- te ambulatorial. Em nossa análise, os sujeitos usando GLP-1RAs foram capazes de obter perda de peso corporal em todos os quar- tis glicêmicos. Esta é uma distinção importante da insulina basal, em que observamos ganho de peso corporal em todos os quartis glicêmicos; se a tendência para maior ganho de peso em sujeitos com HbA1c basal mais alta for decorrente de um efeito direto do aumento de insulina, é incerto se o aumento da ingestão de calo- rias aliviará a hipoglicemia ou a percepção do risco, a correção de hiperglicemia mais significativa ou uma combinação de fatores.

Há várias limitações a esta análise. Em primeiro lugar, estes da- dos representam uma análise post hoc de estudos clínicos abertos a curto prazo. A população do estudo foi limitada aos pacientes com diabetes tipo 2 tratados com metformina (com ou sem sulfonilu- reia) e com HbA1c na triagem entre 7,0 e 11,0%, sendo excluídos aqueles com diabetes de manifestação nova, diabetes tipo 1, doença

intercorrente ou suspeita de problemas com adesão. A extrapolação para outras populações ou para um maior período de tempo deve ser feita com cautela. Na população em geral com HbA1c > 9,0%, para quem sugerimos que o tratamento com GLP-1RA poderia ser considerado uma alternativa razoável para a terapia com insulina basal, muitos são tratados com outras terapias básicas ou apresen- tam nova manifestação da doença, diabetes insulino-deficiente, doença intercorrente ou um controle glicêmico ainda mais inade- quado do que nestes estudos. Além disso, os valores de HbA1c e de glicose de jejum nos quartis mais altos de HbA1c do DURATION-3 e LEAD-5 não eram extremamente altos e os resultados podem ser diferentes em pacientes com HbA1c > 11,0% e/ou glicose de jejum

> 12 mmol/l. Assim, estes dados podem representar uma nova pers- pectiva, pois não existem estudos randomizados no passado recente que avaliaram o tratamento ideal de pacientes de ambulatório mal controlados. Em segundo lugar, por causa do número relativamen- te pequeno de sujeitos em cada grupo de quartil (n = 44 - 69), o poder de detectar a diferença de tratamento por quartil foi limita- do. Assim, enquanto que o relato original do conjunto completo de dados mostrou superioridade da liraglutida e exenatida 1 vez por semana em relação à glargina na redução de HbA1c, podemos apenas sugerir semelhante redução na HbA1c com os três agentes nos quartis, mesmo entre os sujeitos com HbA1c > 9%.Além disso, com apenas 26 semanas de tratamento e observação, estes dados representam um número relativamente limitado de paciente-anos de acompanhamento; uma análise de gráficos da variação ao longo do tempo (Figura S1) mostra como as discrepâncias entre grupos podem aparecer cedo ou até no decorrer do tempo. Em terceiro lu- gar, os recursos disponíveis ao se tratar os sujeitos em estudos clíni- cos geralmente são mais robustos do que os disponíveis na prática clínica. Esta análise não abordou as implicações de recursos das duas estratégias de tratamento examinadas e essa avaliação valeria a pena. Nós aconselharíamos os médicos que consideram o uso de GLP-1RAs no lugar de insulina basal em pacientes com HbA1c >

9,0% que providenciassem uma educação abrangente aos pacientes;

pontos importantes a abordar incluem a potencial deterioração do controle apesar da intervenção e a necessidade de ligar ou voltar para a clínica se surgirem eventos adversos ou a glicemia não me- lhorar de modo relativamente rápido e consistente.

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Exenatida 1 vez por semana Glargina

Exenatida 1 vez por semana Glargina

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Liraglutida Glargina

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DURATION-3, com SU

LEAD-5, todos os pacientes, todos com SU DURATION-3, todos os pacientes

DURATION-3, sem SU Taxas de hipoglicemia menor (eventos/paciente-ano)

Taxas de hipoglicemia menor (eventos/paciente-ano) Taxas de hipoglicemia menor (eventos/paciente-ano)

Taxas de hipoglicemia menor (eventos/paciente-ano)

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10 | Buse et al. Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015 Importante mencionar que não pretendemos que estes dados

post hoc sejam usados para mudar a política, mas sim para alertar os médicos para o fato de que a crença antiga de que a insulina é o tratamento apropriado para o diabetes mal controlado pode não ser suportada por dados atuais provenientes de estudos envolven- do novos agentes.

Conclusão

Esta análise post hoc mostra uma redução semelhante ou numeri- camente maior de HbA1c com o GLP-1RA em comparação com a glargina em pessoas com diabetes tipo 2, mesmo com níveis ba- sais de HbA1c tão altos quanto 11,9%. Apesar de os dados serem derivados de dois diferentes estudos clínicos envolvendo dois GL- P-1RAs de longa ação, os resultados são muito semelhantes. Isto sugere que os GLP-1RAs e a insulina podem ambos ser escolhas adequadas de tratamento inicial em pacientes selecionados com diabetes tipo 2 e níveis de HbA1c acima de 9,0%, apesar do trata- mento com agentes orais.

Agradecimentos

Agradecemos a Henrik Thomsen da Novo Nordisk pelas análises estatísticas do LEAD-5.Agradecemos a Esther Nathanson, Wa- termeadow Medi cal, Witney, Reino Unido, financiada pela Novo Nordisk A/S, por suas contribuições para a elaboração e edição deste manuscrito sob a orientação dos autores.

Conflito de interesse

J. B. B. é um investigador e/ou consultor sem qualquer benefício financeiro direto no âmbito de contratos entre seu empregador e as seguintes empresas: Amylin Pharmaceuticals, Inc., Androme- da, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim GmbH, Bristol-Myers Squibb Company, Dance Biopharm, Elcelyx Therapeutics Inc., Eli Lilly and Company, GI Dynamics, GlaxoSmithKline, Halo- zyme Therapeutics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Intarcia Thera- peutics, Johnson & Johnson, Lexicon, LipoScience, Medtronic, Merck, Metavention, Novo Nordisk, Orexigen Therapeutics Inc., Osiris Therapeutics Inc., Pfizer Inc., PhaseBio Pharmaceuticals Inc, Quest Diagnostics, Sanofi, Santarus, Scion NeuroStim, Take- da, ToleRx e TransTech Pharma. J. B. B. é consultor de PhaseBio Pharmaceuticals Inc e recebeu pessoalmente opções de ações e pagamentos para esse trabalho. A. P. atuou como palestrante e/

ou consultar para Abbott, Amylin, AstraZeneca, Boehringer In- gelheim, Bristol-Myers Squibb, Dexcom, Genetech, Janssen, Li- fescan, Lilly, Medtronic, Merck, Novo Nordisk, Roche, Sanofi, Takeda. M. D. é acionista e funcionário da Novo Nordisk. S. F. é acionista e funcionário da Novo Nordisk. J. H. é funcionário em tempo integral de Amylin Pharmaceuticals, LLC, que é uma subsi- diária de propriedade total da Bristol-Myers Squibb. L. M. e D. M.

no momento da redação deste artigo eram funcionários em tempo integral de Amylin LLC, uma subsidiária de propriedade total da Bristol-Myers Squibb. M. Di. era consultor para Abbott Diabetes Care, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk, Poxel Pharma e Sanofi; foi palestrante para AZ-BMS, Eli Lilly, Merck Sharp &

Dohme, Novo Nordisk e Sanofi. Através de M. Di., o VU Univer- sity Medical Centre recebeu verbas de pesquisa de Amylin/BMS, Boehringer Ingelheim, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novo Nor- disk e Sanofi.M. Di. não recebeu pagamentos pessoais em relação

com as atividades acima mencionadas, mas todos os pagamentos foram transferidos diretamente para a Institutional Research Fou- ndation sem fins lucrativos.

M. Di. e D. R-. J. foram investigadores signatários dos estu- dos DURATION-3 e LEAD-5, respectivamente. Todos os auto- res tiveram acesso completo aos dados primários dos estudos DURATION-3 e LEAD-5 e forneceram dados ao conteúdo e à apresentação da publicação. J. H. e Henrik Thomsen (ver Agradecimentos) realizaram análises para o DURATION-3 e o LEAD-5, respectivamente. Todos os autores contribuíram para o desenvolvimento do plano de análise, interpretação de dados, redação e edição do manuscrito e aprovaram o manuscrito final.

Os patrocinadores foram envolvidos no desenho do estudo, de- senvolvimento do protocolo, coleta, revisão e análise dos dados e redação do relatório. J. B. B. e M. Di. tiveram a responsabilidade final para a decisão de enviar para publicação.

Informações de apoio

Informações adicionais de apoio podem ser encontradas na ver- são online deste artigo:

Figura S1. Média de hemoglobina glicosilada ± erro padrão médio (HbA1c ± e.p.m.)ao longo do tempo, de acordo com o tra- tamento e o quartil de HbA1c basal no (A) DURATION-3 e (B) LEAD-5.OD, uma vez ao dia.

Figura S2. Dose diária final de insulina glargina ± desvio pa- drão (d.p.)(UI) após 26 semanas, nos quartis de hemoglobina gli- cosilada (HbA1c) basal para (A) DURATION-3 e (B) LEAD-5.

Tabela S1. Eventos adversos ocorrendo globalmente e entre ≥ 5% dos sujeitos incluídos nos estudos DURATION-3 e LEAD-5.

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12. Efficacy Assessment of Insulin Glargine Versus LiraglutidE After Oral Agents Failure (EAGLE).

Available from URL: http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01117350. Accessed 22 September 2014.

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artigo original

Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 63–74, 2014.

© 2013 John Wiley & Sons Ltd

ARTIGOORIGINAL

Endereço para correspondência: Prof. Dr med. Erland Erdmann, Herzzentrum der Universität zu Köln, Franz-Seiwert-Str. 8, D-50933 Köln, Alemanha.

E-mail: erland.erdmann@uni-koeln.de

†Esses dados foram apresentados em parte como pôsteres na 72a Sessão Cientí- fica da Associação Americana de Diabetes (ADA [American Diabetes Association]), Filadélfia, PA, EUA - Junho de 2012, e no 48o Encontro Anual da Associação Europeia para o Estudo de Diabetes (EASD - European Association for the Study of Diabetes), Berlin, Alemanha, 1 - 5 de outubro de 2012.

Artigo original publicado no DIABETES, OBESITY AND METABOLISM 16: 63-74 (2014), Janeiro 2014: Observational follow-up of the PROactive study: a 6-year update – E. Erdmann, E. Song, R. Spanheimer, A.-R. van Troostenburg de Bruyn & A. Perez

Acompanhamento observacional do estudo PROactive:

atualização de 6 anos

E. Erdmann

1

, E. Song

2

, R. Spanheimer

3

, A.-R. van Troostenburg de Bruyn

4

e A. Perez

2

1 Clínica Médica III, Universidade de Cologne, Cologne, Alemanha

2 Centro de Desenvolvimento e Pesquisa Global Takeda, Inc., Deerfield, IL, EUA

3 Farmacêutica Internacional Takeda, Inc., Deerfield, IL, EUA

4 Desenvolvimento e Pesquisa Global Takeda (Europa) Ltd, London, Reino Unido

Data de envio 15 de maio de 2013; data da primeira decisão 19 de junho de 2013; Data da aceitação final 11 de julho de 2013

Introdução

O estudo clínico PROspective (pioglitazona em eventos macro- vasculares) foi o primeiro estudo a avaliar de forma prospectiva os efeitos da tiazolidinediona em resultados cardiovasculares em pa- cientes de alto risco com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doença macrovascular pré-existente [1]. Permanece como o único estudo em larga escala de um agente redutor de glicose concluído até esta data, apesar de outros estudos estarem atualmente em andamento.

No PROactive, o tratamento com pioglitazona resultou em uma redução do risco relativo (RR) não estatisticamente significante de 10% para o parâmetro primário de composição [todas as causas de

Objetivos: O estudo PROactive investigou a pioglitazona para prevenção secundária de eventos vasculares no diabetes mellitus tipo 2. A pioglota- zona demonstrou uma redução de risco relativo (RR) de 10% (não significante) para o parâmetro primário de composição e uma redução signifi- cante de 16% para o parâmetro secundário principal (morte, infarto de miocárdio, AVC) após uma média de 34,5 meses. Não houve diferença na incidência de malignidade cumulativa, mas um desequilíbrio de malignidades da bexiga (pioglitazona 14, placebo 5). Apresentamos uma análise preliminar de seis anos pré-especificada de um acompanhamento observacional de 10 anos.

Métodos: Qualquer paciente concluindo o PROactive estava qualificado. Nenhum tratamento de estudo foi providenciado. Um modelo de risco Cox proporcional comparado com eventos vasculares não determinados (os mesmos parâmetros que o PROactive, excluindo a síndrome coronária aguda) com base no randomizado original. As malignidades foram comparadas usando relações de RR convencionais.

Resultados: De 5.238 pacientes randomizados, 3.599 (74%) participaram do acompanhamento. Para o acompanhamento (média de 5,8 anos) ou duplo cedo combinado e períodos de acompanhamento (≤9,5 anos, média de 8,7) não houve diferenças significativas nos parâmetros secundários principais ou primários. Para o período combinado, uma porcentagem semelhante de pacientes não tiveram nenhuma malignidade diagnosticada (RR = 1,05; IC 95% [0,98; 1,24]) ou malignidades da bexiga (RR = 1,06; IC 95% [0,59; 1,89]) nos grupos pioglitazona e placebo. Houve poucos casos de malignidade da bexiga com a pioglitazona (15 [0,6%] vs. 19 [0,7%] para o placebo) para o período combinado quando os eventos diagnostica- dos nos primeiros 365 dias foram excluídos e poucos casos para o período de acompanhamento apenas (10 [0,5%] vs. 17 [1,0%] para o placebo).

Análises mais aprofundadas do uso da pioglitazona (incluindo o uso durante acompanhamento) não encontraram nenhuma diferença significante em malignidades da bexiga entre algum ou nenhum uso da pioglitazona para o período combinado.

Conclusões: Esses dados sugerem que a melhora dos resultados macrovasculares com a pioglitazona parecem diminuir sem o tratamento continu- ado com medicamento. O desequilíbrio de câncer na bexiga no período duplo-cego não persistiu no acompanhamento.

Palavras-chave: diabetes mellitus, pioglitazona, rosiglitazona, tiazolidinedionas

morte, infarto do miocárdio (IM) síndrome coronária aguda (SCA), intervenção cardíaca, AVC, amputação maior de membro inferior, revascularização de membro inferior] e uma redução estatistica- mente significante de 16% para o parâmetro secundário principal (morte, IM, AVC) após uma média de 34,5 meses. Isso também mostrou reduções estatisticamente significantes em inúmeros ou- tros compostos de parâmetros macrovasculares/de mortalidade e na recorrência de IM (28%) e recorrência de AVC (47%) em pa- cientes com IM ou AVC anterior, respectivamente [2-4]. Consisten- te com esses resultados, a pioglitazona também reduziu significa- tivamente a progressão da aterosclerose em pacientes com DM2, comparado com a glimepirida, conforme avaliado pela espessura da íntima média da artéria carótida (EIMC) e volume do ateroma de ultrassonografia intravascular [5,6]. A capacidade da pioglitazona em elevar o colesterol do tipo lipoproteína de alta densidade (HDL) parece ser a chave para os efeitos sobre a EIMC e o volume do atero- ma [7,8] e o risco macrovascular reduzido [9]. A pioglitazona tam- bém tem efeito sobre os processos metabólicos e inflamatórios com influência potencial na patofisiologia da doença vascular [9,10].

Durante o tratamento duplo-cego no estudo PROactive, não houve diferença na incidência acumulada de malignidades de forma geral entre os grupos de tratamento (3,7% para a pioglitazona vs. 3,8% para placebo) [1,11]. Porém, um desequilíbrio no número de malignida- des de bexiga não diagnosticadas foi relatado (n = 14 [0,5%] para a

(12)

12 | Erdmann et al. Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015 pioglitazona vs. 5 [0,2%] para o placebo). Após excluir as malignida-

des da bexiga em 1 ano (considerado biologicamente improvável por uma comissão mascarada de especialistas de câncer na bexiga inde- pendentes) lá permaneceram apenas seis casos para a pioglitazona e dois para o placebo [1,11,12]. Outros desequilíbrios de malignidade foram o câncer de mama, menos comum com a pioglitazona (3 ca- sos) em comparação com o placebo (11 casos) [1,11].

Um acompanhamento de 10 anos de pacientes que concluíram o estudo PROactive está em progressão como parte do Plano de Gerenciamento de Risco para os produtos contendo pioglitazona.

Os pacientes estão recebendo cuidados médicos normais de seus próprios médicos e nenhuma tratamento de estudo específico. O objetivo do estudo é investigar se o tratamento anterior de longo prazo com pioglitazona possui algum efeito sobre o resultado do composto de todas as causas de mortalidade e eventos macrovas- culares e comparar a incidência de malignidades recém-diagnos- ticadas de acordo com o tratamento originalmente atribuído (pio- glitazona ou placebo) no estudo PROactive. Aqui nós relatamos uma análise preliminar de seis anos pré-especificada.

Métodos

Esse estudo de acompanhamento multicêntrico, europeu, em pro- gressão de 10 anos envolve indivíduos previamente inscritos no estudo PROactive duplo-cego. Esse acompanhamento foi desen- volvido para avaliar a mortalidade total, a morbidade macrovas- cular e a incidência de malignidades. Os relatórios de acompanha- mento são planejados em intervalos de dois anos durante 10 anos seguintes da conclusão do estudo PROactive (início a partir de julho de 2005). Esse relatório inclui uma análise de dados durante a avaliação de seis anos (Julho de 2011).

A lógica, projeto e resultados preliminares do estudo PROacti- ve foi publicado anteriormente [1,13]. Resumidamente, o estudo PROactive foi um estudo de resultados cardiovasculares duplo-cego e randomizado em pacientes com DM2 com doença macrovascular pré-existente (idade: 35 - 75 anos). Os indivíduos receberam piogli- tazona (titulada até 45 mg, a menos que existissem considerações de tolerância; n = 2.605) ou combinação de placebo (n = 2.633), um histórico de para redução de glicose conforme orientada pelas diretrizes (com ou sem insulina), terapia hipolipemiante, terapia antiplaquetária e anti-hipertensiva. O acompanhamento mínimo foi de 30 meses e a média de acompanhamento foi de 34,5 meses.

Esse estudo de acompanhamento inclui pacientes de 18 dos 19 países europeus originalmente participando do estudo PROactive (nos centros de participação continuada da Itália). Nenhum tra- tamento de estudo está sendo proporcionado; todos os pacientes estão recebendo cuidados a critério de seus médicos.

Pacientes e Avaliações

Os pacientes foram qualificados para a inclusão no acompanha- mento se eles tivessem concluído a Visita Final do estudo PRO- active e dado consentimento informado por escrito. Não houve critérios de exclusão. Os indivíduos estavam livres para interrom- per a participação a qualquer momento. A duração planejada do estudo é de 10 anos, com análises a cada dois anos.

Os indivíduos estão sendo avaliados em visitas simbólicas a cada seis meses, com esforços para obter o máximo de informa- ções necessárias possíveis por meio de: (i) visitas clínicas do indi- víduo (incentivadas, mas não obrigatória); (ii) contato de telefone do indivíduo (incentivada); (iii) revisão das observações médicas do indivíduo e (iv) contato com o médico atual do indivíduo.

O uso atual de medicação para redução de glicose, de medica- mentos para tratamento da dislipidemia, de terapia anti-hiperten- siva e antiplaquetária é registrado em cada avaliação. Além disso, um questionário foi distribuído para cada indivíduo solicitando detalhes do uso de tiazolidinediona durante o período de acom- panhamento, incluindo qualquer uso de tiazolidinediona, tipo de tiazolidinediona (pioglitazona, rosiglitazona) dose diária total e datas de início/interrupção.

Eventos ou malignidades de parâmetro macrovascular relatados pelo pesquisador são baseados em informações do diagnóstico do pesquisador, nas observações médicas do indivíduo ou em terceiros confiáveis (por ex., médico do tratamento). Diferente do período do estudo PROactive duplo-cego, os eventos relatados durante esse acompanhamento não estão sendo revisados por um comitê de jul- gamento. Os mesmos parâmetros avaliados no estudo PROactive estão sendo avaliados neste estudo em progressão, com exceção da ACS, que foi omitida devido à natureza observacional desse estu- do e à ausência de um comitê de julgamento. Os eventos macro- vasculares foram classificados como: (i) IM não fatal (o indivíduo sobreviveu mais de 24h do início dos sintomas); (ii) intervenção coronária [intervenção coronária transluminal percutânea (por ex., angioplastia, stent, aterectomia, ablação por laser) ou enxerto de bypass da artéria coronária]; (iii) AVC (déficit neurológico focal agudo com duração maior que 24h ou resultante em morte em 24h do início dos sintomas e que foi diagnosticado como sendo devido a uma lesão cerebral de origem vascular, mas excluindo hemorragia subaracnoidea); (iv) amputação maior membro inferior (acima do tornozelo) e (v) revascularização de membro inferior (bypass cirúr- gico, aterectomia, angioplastia ou trombólise).

Detalhes de todas as malignidades diagnosticadas desde a últi- ma avaliação (incluindo o local da primeira malignidade, classi- ficação histológica e data de diagnóstico) estão sendo registradas em cada avaliação. Elas incluem: (i) estadiamento do câncer, (ii) histórico de tabagismo, (iii) histórico de alcoolismo, (iv) exposi- ção a carcinógenos industriais ou radiação, (v) exposição a drogas carcinogênicas ou radiação, (vi) histórico da mesma ou outras malignidades, (vii) histórico de inflamações locais crônicas e (viii) histórico familiar de malignidades. Para câncer de bexiga, as se- guintes informações adicionais estão sendo coletadas: (i) histórico de irritação crônica da bexiga, (ii) histórico de esquistossomose (bilharziose), (iii) histórico familiar de câncer de bexiga, (iv) tipo histológico e (v) histórico de hematúria.

Análise Estatística

Originalmente, 5.238 indivíduos foram randomizados para piogli- tazona ou placebo no estudo PROactive. Foi estimado Aproxima- damente 3.600 consentiriam em participar do acompanhamento.

Todas as análises consideraram os indivíduos de acordo com seus grupos de tratamento originalmente atribuídos (pioglitazona ou placebo) a menos que de outra forma indicado. Nenhum medica- mento do estudo está sendo fornecido durante o acompanhamento.

Os parâmetros do composto primário inclui todas as causas de mortalidade, IM não fatal, intervenção cardíaca, AVC, amputação maior de membro inferior e revascularização de membro inferior.

O parâmetro primário para o estudo de acompanhamento não é, portanto, idêntico ao do estudo PROactive, pois ele não inclui SCA (omitida devido à natureza observacional desse estudo e à ausência de uma comitê de julgamento). O parâmetro de compos- to secundário principal inclui todas as causas de mortalidade, IM não fatal e AVC não fatal.

(13)

DIABETES, OBESITY AND METABOLISM

artigo original

doi:10.1111/dom.12180 | 13 Volume 1 | No. 3 | Setembro 2015

Duas análises foram realizadas no momento para a primeira ocor- rência de qualquer evento no parâmetro primário do composto. Pri- meiramente, os grupos de tratamento (de acordo com a terapia origi- nal aleatoriamente alocada no estudo PROactive) foram comparados iniciando da data de entrada no estudo de acompanhamento. Em se- gundo lugar, os grupos de tratamento foram comparados a partir da data de randomização no estudo PROactive até o final do estudo de acompanhamento. Em cada caso, as curvas de sobrevivência Kaplan- -Meier foram calculadas para cada grupo. As relações de risco (HR) fo- ram estimadas usando um modelo de risco proporcional de Cox com o tratamento como covariáveis. Análises semelhantes foram usadas para examinar cada componente do parâmetro primário do composto.

O parâmetro seguro é a incidência de malignidades relatadas duran- te o estudo de acompanhamento. Nenhuma análise estatística formal foi planejada para malignidades. Onde as malignidades foram resumi- das pelo tipo e a frequência de malignidades foi suficiente, os RRs e intervalos de confiança (IC) de 95% correspondentes foram calculados.

Várias análises post-hoc (usando os mesmos métodos de regres- são Cox aplicados na análise primária) também foram executadas nos dados de malignidade da bexiga. Isso incluiu (i) pioglitazona versus placebo de acordo com a terapia inicial randomizada para os dois períodos combinados, (ii) pioglitazona versus placebo de acor- do com a terapia inicial randomizada, porém excluindo malignida- des da bexiga diagnosticadas nos primeiros 365 dias, para os dois períodos combinados, e (iii) qualquer uso de pioglitazona (também incluindo pacientes que receberam placebo no estudo PROactive, porém pioglitazona durante o acompanhamento) versus nenhum uso de pioglitazona para os dois períodos combinados.

Resultados

Distribuição dos indivíduos

Dos pacientes randomizados, 93% (n = 4.873) compareceram a uma visita final e foram classificados como tendo concluído o es- tudo duplo-cego. Os indivíduos forma acompanhados por uma

média de 34,5 meses, variando de 30 (o mínimo permitido) a 42 meses durante o estudo duplo-cego.

O estudo de acompanhamento incluiu 3.599 indivíduos (74%; n

= 1.820 anteriormente em pioglitazona; n = 1.779 anteriormente em placebo). A média de exposição à terapia randomizada de pioglitazona para os inseridos no estudo de acompanhamento foi de 2,6 anos. O acompanhamento médio foi de 5,8 anos (máximo de 6,1 anos) para o período de acompanhamento apenas e aproximadamente 8,7 anos (máximo de 9,5 anos) para os períodos de duplo-cego e de acompanha- mento combinados, independentemente de terapia randomizada ante- rior. O acompanhamento total foi de 21.066 pacientes-ano (pioglitazo- na 10.639, placebo 10.427) para o período de acompanhamento apenas e 35.904 pacientes-ano (pioglitazona 18.018, placebo 17.886) para os períodos duplo-cego e de acompanhamento combinados (todos os pacientes, independentemente da participação no acompanhamento).

A maioria dos pacientes não recebeu nenhuma terapia com tiazo- lidinediona no acompanhamento (figura 1); aproximadamente 18%

(n = 653) usaram tiazolidinediona, 65% (n = 425) pioglitazona e 42%

(n = 271) rosiglitazona (os pacientes puderam usar qualquer um dos dois). Dos originalmente randomizados para pioglitazona, 246 (13,5%) relataram algum uso de pioglitazona durante o período de acompanha- mento (para uma duração média de 3,6 anos), comparado com 179 (10,0%) pacientes em placebo (duração média de 3,1 anos) (figura 1).

Resultados macrovasculares

Aproximadamente 43% dos indivíduos nos dois conjuntos de análise [1, o período de acompanhamento de seis anos apenas; e 2, os perío- dos do estudo PROactive combinado duplo-cego e acompanhamento de seis anos (até 9,5 anos no total; média de 8,7 anos)] vivenciou um evento de parâmetro primário de composto (Tabela 1). Para o perío- do de acompanhamento de seis anos apenas e o período combinado não houve diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros primário ou secundário de composto para a pioglitazona em com- paração com o placebo (Tabela 1; figuras 2 e 3). Para o parâmetro primário de composto, as taxas foram de 72,1 versus 73,5 casos por Figura 1. Distribuição dos pacientes durante o estudo PROactive e o período de acompanhamento de 6 anos de acordo com a terapia dupla-cega original e exposição ao tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona). Pacientes poderiam ter recebido a pioglitazona e a rosiglitazona durante o acompanhamento.

Pioglitazona N = 2.605

Pioglitazona n = 198 Sem TZD

n = 1.494 Rosiglitazona

n = 127 Sem TZD

n = 1.550 Rosiglitazona

n = 104 Placebo

N = 2.633

Pioglitazona n = 124 Pioglitazona

n = 1.820

Pioglitazona n = 233 Sem TZD

n = 1.454 Rosiglitazona

n = 143 Sem TZD

n = 1.516 Rosiglitazona

n = 123

Pioglitazona n = 246 Sem TZD

n = 1.449 Rosiglitazona

n = 144 Sem TZD

n = 1.497 Rosiglitazona

n = 127 Placebo

n = 1.779

Pioglitazona n = 154

Pioglitazona n = 179 PROactive

randomizado

Inseridos no acompanhamento

período de acompanhamento de 2 anos

período de acompanhamento de 4 anos

período de acompanhamento de 6 anos

Referências

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