IN ST IT U T O D E C IÊ N C IA S B IO M ÉD IC A S A B EL S A LA Z A R M u rie la M ad u re ir a. P re se n ça d e a n tid e p re ss iv o s e m a m o st ra s p o st -m o rt e m : c a su ís tic a i n te rn a , a va lia çã o e in te rp ret aç ão do s v a lo re s o b tido s de ac o rdo c o m o d iag n ó st ic o d ife re nc ia l mé d ic o -le g a l
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Presença de antidepressivos em
amostras post-mortem: casuística
interna, avaliação e interpretação
dos valores obtidos de acordo com o
diagnóstico diferencial médico-legal
Muriela Nânci da Fonseca Madureira
M
2019M
.ICB
AS
2019
MESTRADO MEDICINA LEGALMuriela Nânci da Fonseca Madureira
Presença de antidepressivos em amostras post-mortem: casuística
interna, avaliação e interpretação dos valores obtidos de acordo com
o diagnóstico diferencial médico-legal
Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em
Medicina Legal submetida ao Instituto de Ciências
Biomédicas Abel Salazar da Universidade do
Porto
Orientador– Doutor André Alexandre Lobo Lopes
de Castro
Categoria– Professor Auxiliar convidado do
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar.
Especialista Superior de Medicina Legal do
Instituto Nacional de Medicina Legal e Ciências
Forenses, I.P.
Afiliação– Instituto de Ciências Biomédicas Abel
Salazar da Universidade do Porto
Co-orientador– Mestre Sónia Maria Lemos Heleno
Tarelho
Categoria– Especialista Superior de Medicina
Legal do Instituto Nacional de Medicina Legal e
Ciências Forenses, I.P.
Afiliação– Instituto Nacional de Medicina Legal e
Ciências Forenses, I.P.
I AGRADECIMENTOS
Aos meus orientadores, Doutor André Castro e Engenheira Sónia Tarelho, o meu profundo agradecimento pela sugestão do tema, pelas pessoas incríveis que são, por todo o carinho, apoio e amizade, por todos os ensinamentos, conselhos, críticas e exigência que me permitiram evoluir ao longo do desenvolvimento desta dissertação e acima de tudo, por acreditarem sempre em mim. A minha gratidão.
À Professora Corália Vicente, por todo o apoio estatístico, por todos os momentos de partilha de conhecimentos, por todo o tempo disponibilizado, pelos conselhos e orientações na concretização deste trabalho e por último, mas não menos importante, por todo o carinho. O seu apoio foi fundamental nesta etapa. O meu muito obrigado.
Ao INFARMED, por gentilmente me disponibilizar os dados solicitados que tanto contribuiram para o presente trabalho.
A toda a equipa do Serviço de Química e Toxicologia Forenses da Delegação do Norte do INMLCF, I. P, pela hospitalidade, carinho e boa disposição ao longo do último ano.
Aos meus pais, por me darem sempre força e acreditarem em mim, pelo amor incondicional e por todos os sacrifícios que realizaram, para que eu pudesse concretizar este sonho.
À minha irmã Viviana, por estar sempre ao meu lado e principalmente, por nos apoiarmos mutuamente, ao longo do nosso percurso académico. Obrigada por seres um exemplo a seguir.
Às minhas amigas e colegas de Mestrado, Brunelly Cavalcante, Catarina Almeida, Catarina Teixeira e Cleonice Centeio, por nos termos conhecido nesta etapa académica e por cada momento que compartilhamos ao longo desta caminhada. Obrigada pela vossa amizade, será para a vida.
Às minhas amigas de sempre, Bruna Maciel, Inês Rodrigues, Mara Rebelo e Vânia Gonçalves, pela vossa amizade ao longo destes sete anos, por todas as aventuras inesquecíveis, momentos de felicidade e de descontração. Sem o vosso apoio esta etapa teria sido mais difícil.
II
RESUMO
A Depressão Major é um grave problema de saúde pública e uma das patologias psiquiátricas mais comuns na nossa sociedade, sendo o suicídio o sintoma nuclear e o mais temido. A prescrição de antidepressivos (ADs) é o tratamento de 1ª linha em casos de depressão moderada a grave. Nas últimas décadas, o consumo de antidepressivos aumentou exponencialmente na Europa, com diversas publicações a evidenciar controvérsia em torno da utilização destas substâncias. Um ponto crucial desta reflexão é questionar, desde logo, se os ADs aumentam o risco de comportamento suicidário acima do que é causado pela doença subjacente, a Depressão Major, ela própria a principal causa de suicídio. O objetivo deste trabalho foi avaliar a casuística interna do Serviço de Química e Toxicologia Forenses da Delegação do Norte do INMLCF, I.P., relativamente à prevalência de ADs, de acordo com a etiologia médico-legal. Através de um estudo analítico, observacional, transversal e retrospetivo foram selecionados 9213 casos post-mortem autopsiados no Norte de Portugal, com pedido de análise toxicológica, entre junho de 2013 e maio de 2018. De acordo com os dados obtidos, constatou-se que existe uma associação estatisticamente significativa entre os ADs e a etiologia médico-legal (p<0,001), verificando-se que a presença de ADs no Homicídio (15,5%), no Acidente Doméstico (16,2%) e no Suicídio (30,0%) apresentaram uma percentagem superior ao esperado (15,2%). Do número total de casos post-mortem analisados, 1420 (15,4%) corresponderam a suicídio. Destes, 426 (30,4%) reportaram a presença de ADs. A maioria dos casos de suicídio positivos para ADs pertenciam ao sexo feminino (51,5%) comparativamente com o sexo masculino (22,9%), p<0,001. Paralelamente, a maioria destes casos pertenciam à população não jovem (≥ 25 anos; 98,5%), com maior representatividade na faixa etária dos 65 ou mais anos (p=0,002). Os cinco ADs mais comuns em Suicídio foram a Mirtazapina (N=107), a Trazodona (N=98), a Sertralina (N=86), a Venlafaxina (N=77) e o Citalopram (N=60), representando 75% do total de casos positivos em suicídio. Constatou-se que apenas 11,3% (N=48) do número total de suicídios positivos para ADs foram contextualizados como suspeita de intoxicação medicamentosa. A maioria dos ADs identificados/quantificados no Suicídio encontravam-se em concentrações consideradas terapêuticas (72%), com algumas exceções. As menores percentagens de níveis terapêuticos corresponderam à suspeita de intoxicação, enquanto que a grande maioria destes casos estavam associados a outros atos suicidas alternativos. Em contrapartida, 28% dos ADs encontravam-se em concentrações consideradas tóxicas, na sua maioria associados a outros atos suicidas alternativos que não intoxicação. Investigou-se a presença de ADs no Suicídio concomitantemente com outras substâncias medicamentosas, etanol e drogas de abuso, sendo apenas encontradas diferenças estatisticamente significativas nas duas primeiras situações (p<0,001). A preocupação demonstrada pelas autoridades relativamente à prescrição e ao consumo dos antidepressivos está, aparentemente, a surtir efeito na população jovem (<25 anos), alertando para a necessidade da continuidade de implementação de medidas preventivas na área de saúde mental e da extensão do Plano Nacional de Prevenção do Suicídio.
III ABSTRACT
Depression Major is a serious public health issue, being one of the most common psychiatric pathologies in our society, with suicide as the nuclear and most feared symptom. Antidepressants (ADs) prescription is the 1st line treatment in cases of moderate to severe depression. In recent times, the
consumption of antidepressants has increased exponentially in Europe, with several publications showing controversy over the use of these substances. A crucial point of this discussion is to question, first and foremost, whether ADs increase the risk of suicidal behavior over and above the underlying disease, Depression Major, itself the leading cause of suicide. The aim of this study was to evaluate the internal casuistry of the Forensic Chemistry and Toxicology Service of the North Branch of the Portuguese National Institute of Legal Medicine and Forensic Sciences, regarding the prevalence of ADs, according to the medical-legal etiology. Through an analytical, observational, cross-sectional and retrospective study, 9213 postmortem autopsies in the North of Portugal, with request for toxicological analysis, were selected between June 2013 and May 2018. According to the data obtained, it was found that there was a statistically significant association between ADs and the medical-legal etiology (p<0,001). It was verified that the presence of ADs in Homicide (15,5%), Accident Domestic (16,2%) and Suicide (30,0%) shown a higher than the expected percentage (15,2%). Of the total number of postmortem cases analyzed, 1420 (15,4%) corresponded to suicide. Of these, 426 (30,4%) reported the presence of ADs. The majority of suicide cases positive for ADs belonged to females (51,5%) compared to males (22,9%), p<0,001. Also, the majority of cases belonged to the non-young population (≥ 25 years old, 98,5%), with greater representativeness in the age group of 65 years or older (p=0,002). The five most common ADs in Suicide were Mirtazapine (N=107), Trazodone (N=98), Sertraline (N=86), Venlafaxine (N=77) and Citalopram (N=60), representing 75% of the total positive cases in suicide. It was found that only 11,3% (N=48) of the total number of positive suicides for ADs were contextualized as suspected of medicine intoxication. The most ADs identified/quantified in Suicide were in concentrations considered therapeutic (72%), with some exceptions. The lower percentages of therapeutic levels corresponded to the suspicion of intoxication, whereas the great majority of these cases were associated with other alternative suicidal acts. In contrast, 28% of ADs were in concentrations considered toxic, mostly associated with alternative suicidal acts other than intoxication. The presence of ADs in Suicide was investigated concomitantly with other drug substances, ethanol and drugs of abuse, and only statistically significant differences were found in the first two cases (p<0,001). The authorities concern about the prescription and consumption of antidepressants seems to have an effect on the young population (<25 years), warning of the need for continuity of preventive measures in the area of mental health and the extension of the Portuguese National Plan for the Prevention of Suicide.
IV DIVULGAÇÃO CIENTÍFICA
Alguns dos resultados obtidos nesta dissertação foram apresentados em reuniões científicas:
✓ Em forma de poster, apresentado no 17.º Congresso Nacional de Medicina Legal e Ciências Forenses, realizado entre 22 a 24 de novembro de 2018, em Coimbra.
V
✓ Em forma de comunicação oral, apresentado no XVIII Simpósio da Sociedade Portuguesa de Suicidologia, realizado entre 12 e 13 de abril de 2019, em Beja. Consumo de Antidepressivos vs Suicídio: Causa ou Consequência?
5 anos em estudo no Norte de Portugal
Muriela Madureira1,2, Sónia Tarelho1, André Castro1,2, Corália Vicente2,3, João
Miguel Franco1
1 INMLCF - Delegação do Norte - Serviço de Química e Toxicologia Forenses
2 Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
3 CINTESIS – Centro de Investigação em Tecnologias e Serviços de Saúde
Introdução: Nas últimas décadas, o consumo de antidepressivos (ADs) aumentou exponencialmente
na Europa, com diversas publicações a evidenciar controvérsia em torno da utilização destas substâncias. Enquanto alguns autores afirmam que o tratamento da depressão com ADs diminui o risco de suicídio, existem outros que sugerem um possível agravamento do risco de suicídio no início do tratamento, o que desencadeou alertas por parte da FDA e da EMA sobre este contexto. Esta investigação visa avaliar a casuística interna do Serviço de Química e Toxicologia Forenses da Delegação do Norte do INMLCF, I.P., relativamente à prevalência de ADs, de acordo com a etiologia médico-legal.
Metodologia: O presente estudo analítico, observacional, transversal e retrospetivo inclui 9213 casos
post-mortem autopsiados no Norte de Portugal com pedido de análise toxicológica entre junho de 2013 e junho de 2018. A análise estatística foi efetuada com recurso ao software IBM SPSS, versão 25.
Resultados: Do número total de casos post-mortem analisados, 1420 casos (15,4%) correspondem a
suicídio. Destes, 30,4% (n=426) reportam a presença de ADs- isoladamente (n=301; ≈71%) ou em conjunto com outros ADs (n=125; ≈29%) - com maior representatividade no sexo feminino (≈52%) e na faixa etária dos 65 ou mais anos de idade (≈34%). Os cinco principais ADs encontrados foram a Mirtazapina (n=107), a Trazodona (n=98), a Sertralina (n=86), a Venlafaxina (n=77) e o Citalopram (n=60). Considerando o ato suicida isoladamente, apenas 3% (n=12) do nº total de suicídios com a presença de ADs indicam a suspeita de intoxicação medicamentosa, apresentando os restantes casos outro mecanismo de morte. Existe uma associação estatisticamente significativa entre a presença de ADs e o suicídio (p<0.05), sendo que o suicídio é duas vezes mais frequente nos consumidores de ADs.
Discussão/Conclusão: Os dados obtidos sugerem uma associação entre os ADs e suicídio, alertando
para a necessidade de novas medidas preventivas na saúde mental.
VI
ÍNDICE GERAL
AGRADECIMENTOS ... I RESUMO ... II ABSTRACT... III DIVULGAÇÃO CIENTÍFICA ... IV ÍNDICE GERAL ... VI ÍNDICE DE FIGURAS ... IX ÍNDICE DE TABELAS ... X ÍNDICE DE ESQUEMAS... XII LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ... XIIICAPÍTULO I ... 1
I. INTRODUÇÃO ... 2
1. Tratamento Farmacológico da Depressão ... 3
1.1. História e evolução dos antidepressivos ... 4
1.2. Classificação dos Antidepressivos ... 5
1.2.1. Antidepressivos de primeira geração ... 7
1.2.1.1. Antidepressivos Heterocíclicos ... 7
1.2.2. Antidepressivos de segunda geração ... 12
1.2.2.1. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs) ... 13
1.2.2.2. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (ISRSNs) ... 16
1.2.3. Outros antidepressivos ... 17
1.3. Considerações clínicas sobre a prescrição de antidepressivos ... 19
1.4. Consumo de Antidepressivos na Europa e em Portugal ... 22
1.5. Antidepressivos e o Suicídio ... 25
1.6. Investigação toxicológica de Antidepressivos em amostras post-mortem ... 31
VII
CAPÍTULO II ... 35
II. OBJETIVOS ... 36
CAPÍTULO III ... 37
III. MATERIAL E MÉTODOS ... 38
3.1. Tipo de estudo ... 38
3.2. Caraterização da fonte dos dados e da respetiva amostra ... 38
3.3. Método de seleção da amostra em estudo ... 40
3.4. Variáveis em estudo e análise dos dados ... 41
3.5. Considerações éticas ... 44 CAPÍTULO IV ... 45 IV. RESULTADOS ... 46 4.1. Caracterização da amostra ... 46 4.1.1. Ano em estudo... 46 4.1.2. Género ... 46 4.1.3. Idade ... 47
4.1.4. Diagnóstico Diferencial Médico-Legal ... 48
4.1.5. Análises Toxicológicas de substâncias medicamentosas ... 49
4.1.5.1. Ausência ou Presença de Antidepressivos em casos post-mortem ... 49
4.1.5.2. Principais substâncias antidepressivas encontradas... 51
4.1.5.3. Ausência ou Presença de Antidepressivos entre o grupo Suicídio e Não Suicídio .. 51
4.1.5.4. Gamas de concentração dos Antidepressivos ... 53
4.1.5.5. Principais substâncias antidepressivas encontradas no Não Suicídio ... 55
4.2. Suicídio ... 56
4.2.1. Ano em estudo... 56
4.2.2. Género ... 56
4.2.3. Idade ... 57
VIII
4.2.5. Análises Toxicológicas de substâncias medicamentosas ... 59
4.2.5.1. Ausência ou Presença de Antidepressivos em Suicídio ... 60
4.2.5.1.1. Associação entre os Antidepressivos e o Suicídio ... 62
4.2.5.1.2. Associação entre os Antidepressivos e o Género em casos de Suicídio ... 63
4.2.5.1.3. Associação entre os Antidepressivos e a Faixa etária em casos de Suicídio ... 64
4.2.5.1.4. Principais Antidepressivos encontrados no Suicídio ... 65
4.2.5.2. Mecanismo de morte em caso de suicídio com presença de ADs... 69
4.2.5.2.1. Suspeita de intoxicação medicamentosa... 70
4.2.5.2.2. Suspeita de intoxicação vs outros atos suicidas alternativos ... 72
4.2.6. Presença/Ausência de outras substâncias ... 74
CAPÍTULO V ... 76
V. DISCUSSÃO ... 77
CAPÍTULO VI ... 91
VI. CONCLUSÃO E PERSPETIVAS FUTURAS ... 92
CAPÍTULO VII ... 94
VII. BIBLIOGRAFIA ... 95
IX ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1- Classificação dos antidepressivos... 6 Figura 2- Representação esquemática de uma sinapse nervosa num indivíduo normal, em
caso de depressão e em tratamento com antidepressivos. ... 7
Figura 3- Representação esquemática do mecanismo de ação dos IMAO. ... 12 Figura 4- Consumo de Antidepressivos em países da OCDE, expresso através da Dose Diária
Definida por 1000 habitantes/Dia (DHD)……….. 23
Figura 5- Exemplo ilustrativo de um Black Box Warnings. ... 27 Figura 6- Distribuição do número de casos post-mortem relativamente ao ano em estudo. . 46 Figura 7- Distribuição da amostra de acordo com o género. ... 47 Figura 8- Distribuição da amostra de acordo com a faixa etária. ... 48 Figura 9- Percentagem de casos post-mortem com presença de ADs isoladamente ou em
conjunto com outros antidepressivos. ... 50
Figura 10- Número de casos post-mortem com presença de ADs de acordo com o ano em
estudo. ... 50
Figura 11- Número de casos positivos por substância antidepressiva nos 5 anos em análise.
... 51
Figura 12- Percentagem da casuística interna do SQTF-N com presença e ausência de ADs
de acordo com a etiologia médico-legal. ... 52
Figura 13- Distribuição da frequência de Antidepressivos por etiologia médico-legal do grupo
Não Suicídio. ... 55
Figura 14- Distribuição do número de casos de suicídio com pedido de análises toxicológicas
relativamente ao ano em estudo. ... 56
Figura 15- Distribuição dos casos de suicídio de acordo com o género. ... 57 Figura 16- Distribuição do número total de casos de suicídio de acordo com a idade. ... 58 Figura 17- Distribuição do número total de casos de suicídio de acordo com a faixa etária. 58 Figura 18- Distribuição do número total de suicídios em função do ato suicida. ... 59 Figura 19- Percentagem de casos de suicídio com presença de ADs isoladamente ou em
conjunto com outros ADs. ... 61
Figura 20- Distribuição do número de casos de suicídio com presença de ADs em relação ao
ano em estudo. ... 61
Figura 21- Distribuição da frequência de casos de suicídio com ausência ou presença de ADs.
X
Figura 22- Percentagem de casos de suicídio com presença ou ausência de ADs de acordo
com o género. ... 63
Figura 23- Percentagem de casos de suicídio com presença ou ausência de ADs de acordo
com a faixa etária... 65
Figura 24- Distribuição da frequência dos 5 ADs mais encontrados em função do género no
suicídio. ... 67
Figura 25- Distribuição da frequência dos 5 ADs mais encontrados de acordo com a faixa
etária no suicídio. ... 68
Figura 26- Gamas de ocorrência de suicídios sob o efeito dos 5 principais antidepressivos.
... 69
Figura 27- Distribuição da frequência da presença de ADs em casos de suicídio de acordo
com o ato suicida identificado. ... 69
Figura 28- Distribuição dos casos de suicídio com suspeita de intoxicação medicamentosa de
acordo com a ausência ou a presença de ADs. ... 70
Figura 29- Percentagem dos casos de suspeita de intoxicação medicamentosa com ausência
ou presença de ADs de acordo com o género. ... 71
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1- Principais indicações terapêuticas dos TCAs, grupo-alvo e observações gerais. ... 8 Tabela 2- Efeitos adversos dos TCAs por bloqueio dos recetores muscarínicos, histamínicos
H1, adrenérgicos α1, entre outros. ... 8
Tabela 3- Parâmetros farmacocinéticos dos diferentes tipos de TCAs……….... 9
Tabela 4- Principais indicações terapêuticas dos ISRSs, grupo-alvo e observações gerais. 13
Tabela 5- Diferenças farmacodinâmicas entre os diferentes ISRS………. 14
Tabela 6- Parâmetros farmacocinéticos dos diferentes tipos de antidepressivos ISRS…… . 15 Tabela 7- Nº de embalagens vendidas de antidepressivos, por substância ativa, entre junho
de 2013 e maio de 2018, em Portugal Continental……… 24
Tabela 8- Evidências, pontos fortes e limitações associadas a cada tipo de estudo
epidemiológico……….. 26
Tabela 9- Painel de substâncias medicamentosas pesquisadas no SQTF-N do INMLCF, I.P,
com exceção do grupo das benzodiazepinas... 42
XI
Tabela 11- Distribuição da casuística interna do SQTF-N de acordo com a etiologia
médico-legal. ... 48
Tabela 12- Rastreio e confirmação qualitativa/quantificação de substâncias medicamentosas
em sangue total. ... 49
Tabela 13- Ausência ou Presença de ADs nos casos post-mortem em estudo. ... 49 Tabela 14- Distribuição da casuística interna do SQTF-N com presença ou ausência de ADs
relativamente à etiologia médico-legal. ... 52
Tabela 15- Distribuição dos casos post-mortem por antidepressivo de acordo com os valores
de referência. ... 53
Tabela 16- Caraterização estatística relativamente à idade dos casos de suicídio. ... 57 Tabela 17- Rastreio e confirmação qualitativa/quantificação de substâncias medicamentosas
nos casos de suicídio. ... 60
Tabela 18- Ausência ou Presença de ADs nos casos post-mortem de suicídio. ... 60 Tabela 19- Distribuição da frequência de Antidepressivos por etiologia Suicídio. ... 62 Tabela 20- Distribuição da frequência de Antidepressivos em função do género em casos de
suicídio. ... 63
Tabela 21- Distribuição da frequência dos casos de suicídio com presença de ADs por idade
e género. ... 64
Tabela 22- Distribuição da frequência de Antidepressivos em função da faixa etária em casos
de suicídio. ... 64
Tabela 23- Distribuição da frequência de casos de suicídio por Antidepressivos e a respetiva
proporção em suicídio. ... 66
Tabela 24- Diferenças de idade entre os casos de suicídio em geral versus os positivos para
os cinco principais antidepressivos detetados na casuística interna do SQTF-N do INMLCF, I.P. ... 67
Tabela 25- Distribuição dos casos de suspeita de intoxicação medicamentosa com presença
ou ausência de ADs de acordo com o género. ... 70
Tabela 26- Distribuição da frequência de Antidepressivos em casos de suspeita de intoxicação
medicamentosa de acordo com a faixa etária. ... 71
Tabela 27- Distribuição dos atos suicidas por substância antidepressiva e de acordo com os
valores de referência. ... 73
Tabela 28- Distribuição dos casos de suicídio com presença ou ausência de ADs e outras
substâncias medicamentosas que não ADs. ... 74
XII
Tabela 30- Distribuição dos casos de suicídio com presença ou ausência de ADs e drogas de
abuso. ... 75
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1- Principais diferenças e semelhanças entre a monoamina-oxidase do tipo A e do
tipo B. ... 11
Esquema 2- Representação esquemática das fases do tratamento do episódio
depressivo………. 21
Esquema 3- Representação esquemática da controvérsia em torno dos antidepressivos ao
longo do tempo. ... 28
Esquema 4- Representação esquemática da importância médico-legal das intoxicações.... 33 Esquema 5- Marcha analítica. ... 40 Esquema 6- Representação esquemática das variáveis em estudo. ... 41
XIII LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AD Antidepressivo
ACD Acidente Doméstico
APA Associação de Psiquiatria Americana AT Acidente de Trabalho
ATC Classificação Anatómica, Química e Terapêutica AV Acidente de Viação
CID 10 International Classification of diseases 10th edition
CF Confira CYP Citocromo
DHD Dose Diária Definida por 1000 habitantes/dia DDD Dose Diária Definida de um fármaco
DA Dopamina
DGS Direção Geral da Saúde
DP Desvio padrão de uma amostra de dados
DSM-V Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders EDDP Metabolito da metadona
EIA Ensaio imuno-enzimático
EMA European Medicines Agency EME Ecgoninametilester
Etiologia ML Etiologia Médico-Legal
EUA Estados Unidos da América
FDA Food and Drug Administration GC Cromatografia Gasosa
GC-FID Cromatografia gasosa com Headspace e deteção por ionização de chama GC-MS Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massa
GHB Ácido gamahidroxibutírico GL ou gl Graus de liberdade
H Horas
HOM Homicídio H0 Hipótese nula
XIV H1 Hipótese alternativa
IC Intervalo de confiança
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P IMAO Inibidores da Monoamina-Oxidase
IND/SI Morte Indeterminada/Sem Informação
INMLCF, I.P. Instituto Nacional de Medicina Legal e Ciências Forenses, I.P. ISRS Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina
ISRSN Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina l/kg Litro por kilograma
LimInf Limite inferior LimSup Limite superior MAO Monoamina-Oxidase MAO-A Monoamina-Oxidase A MAO-B Monoamina-Oxidase B m-CPP Meta-clorofenilpiperazina Máx Máximo Min Mínimo MDA 3,4-metilenodioxianfetamina MDMA 3,4-metilenodioximetanfetamina mL Mililitro MS Espectrometria de Massa NA Noradrenalina ou Norepinefrina N Tamanho da amostra Ng Nanograma
OCDE Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Económico OMS Organização Mundial de Saúde
p Nível crítico amostral; “significância” estatística de um teste PCP Fenciclidina
pKa Constante de ionização ou dissociação PM Metabolizador Pobre
XV
PNPS Plano Nacional de Prevenção do Suicídio QT Intervalo QT
SIM/SCAN Monitorização de iões selecionados/Análise de varrimento total de iões SQTF-N Serviço de Química e Toxicologia Forenses da Delegação do Norte
SNS Sistema Nacional de Saúde SNC Sistema Nervoso Central SPE Extração em fase sólida
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
SUIC Suicídio
TCAs Antidepressivos tricíclicos
Tcal Símbolo da estatística do Teste de Student
Tcrit Valor crítico do Teste de Student
THC Tetrahidrocanabinol THC-COOH Ácido Carboxílico do THC UE União Europeia
UM Metabolizador Ultra-Rápido
UPLC-MS-MS Cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada a espectrometria de massas X2 ou ET Símbolo da estatística qui-quadrado
X2GL(α) Valor crítico da distribuição qui-quadrado
3-MeO-PCP 3-metoxifenciclidina
5-HT 5-hidroxitriptamina=Serotonina 11-OH-THC 11-hidroxi-Δ9-tetrahidrocanabinol
α Nível de significância; probabilidade de erro do tipo I µ Média aritmética de uma população de dados
𝑿̅ Média aritmética de uma amostra de dados 𝑿̃ Mediana
1
CAPÍTULO I
INTRODUÇÃO
2
I. INTRODUÇÃO
A Depressão Major é, atualmente, um grave problema de saúde pública, dada a notável difusão desta doença na população e as possíveis consequências em termos de incapacidade (Gualano et al., 2014). Sendo uma das patologias psiquiátricas mais comuns na nossa sociedade, caracteriza-se, entre outros sintomas, pela redução da autoconfiança, pensamentos culposos, pessimismo, distúrbios do sono e ideias de auto-mutilação ou suicídio (World Health Organization, 2017). A depressão pode apresentarse sob diferentes formas -episódicas ou crónicas - causando um grande impacto social, económico e familiar (Direção-Geral da Saúde, 2017).
Segundo dados da Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Económico (OCDE), Portugal, em 2014, encontrava-se em 3.º lugar no que diz respeito à prevalência da depressão (11,9%), sendo o país da UE com maior diferença de prevalência entre homens (5.9%) e mulheres (17.2%) (OECD, 2017). Em 2015, o total de indivíduos com depressão a nível mundial foi estimado em 350 milhões (Marcus M, Yasami MT, van Ommeren M, Chisholm D, & Saxena S., 2012), com maior prevalência em mulheres, sendo particularmente elevada na meia-idade (Van de Velde, Huijts, Bracke, & Bambra, 2013). Em 2016, esta patologia ocupava o 2º. lugar no que diz respeito à doença mental mais comum nos países da União Europeia (UE), precedendo as perturbações de ansiedade (OECD/EU, 2018).
De acordo com a revisão do estudo Global Burden of Disease, em 2010, as perturbações depressivas constituíam a terceira causa de carga global de doença (primeira nos países desenvolvidos), estimando-se que, em 2030, passem a ser a primeira causa a nível mundial, com o agravamento plausível das taxas de suicídio e para-suicídio (Programa Nacional para a Saúde Mental e Direção de Serviços de Informação e Análise, 2013).
De acordo com diversos estudos realizados, as perturbações mentais, nomeadamente a depressão, constituem um fator de risco importante para o suicídio na Europa (Programa Nacional para a Saúde Mental, 2013). Neste sentido, a depressão, na sua forma mais grave, pode ter como consequência a ideação suicida resultando, eventualmente, em suicídio (Programa Nacional para a Saúde Mental, 2017).
A depressão é uma doença de etiologia multifatorial, destacando-se principalmente fatores biológicos, psicológicos e sociais. Ao nível fisiopatológico, a depressão caracteriza-se pela diminuição da biodisponibilidade de monoaminas - noradrenalina (NA), dopamina (DA) e a serotonina (5-HT) - nas sinapses nervosas do Sistema Nervoso Central (SNC) (Moret & Briley, 2011).
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Assim, o diagnóstico preciso e adequado da depressão deve ser efetuado de acordo com os critérios de um dos dois sistemas de classificação internacionais atualmente disponíveis, nomeadamente a International Classification of diseases 10th edition (CID 10),
proposta pela OMS e o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V), proposto pela Associação de Psiquiatria Americana (APA) (Soares da Silva, 2014).
Relativamente ao tratamento da Depressão, existem várias opções terapêuticas disponíveis, quer farmacológicas quer não farmacológicas (Wells, Dipiro, Schwinghammer, & Dipiro, 2009). O tratamento farmacológico (tratamento de 1ª linha) consiste essencialmente na prescrição de antidepressivos (ADs), sendo este recomendado em casos de depressão moderada a grave e completamente desaconselhado em pacientes com depressão ligeira (Direção-Geral da Saúde, 2012). Além do tratamento de 1ª linha, existem outras vias de tratamento não farmacológicas, nomeadamente a Psicoterapia e a Electroconvulsoterapia, extremamente úteis em pacientes com depressão ligeira e/ou com ideação suicida. No caso da Psicoterapia, esta pode ser combinada com o tratamento farmacológico para otimização dos resultados terapêuticos (Garrido, Andrade, & Braz Saraiva, 2014). Porém, a Eletroconvulsoterapia é geralmente utilizada como último recurso em depressões resistentes a outras formas de terapia ou intolerantes a estas, tais como a terapia farmacológica (Greene & Harris, 2008). A escolha da opção terapêutica a utilizar no tratamento da depressão varia de indivíduo para indivíduo e depende das necessidades do mesmo, isto é, das características e da gravidade da depressão e das circunstâncias sociais (p.ex. uma depressão ligeira, como consequência de uma perda familiar resolve-se facilmente, na maioria dos casos, com uma psicoterapia de suporte, não sendo necessário recorrer aos psicofármacos) (Soares da Silva, 2014).
1. Tratamento Farmacológico da Depressão
O tratamento farmacológico constitui uma das ferramentas mais utilizadas no tratamento da Depressão Major, pelo que se torna relevante o estudo dos antidepressivos através do seu mecanismo de ação e efeitos adversos. Posto isto, e dado que existem inúmeros antidepressivos à venda em Portugal, será feita uma referência detalhada aos principais ADs analisados/pesquisados no serviço de Química e Toxicologia Forenses da Delegação do Norte (SQTF-N) do Instituto Nacional de Medicina Legal e Ciências Forenses I.P. relativamente à sua classificação, às suas farmacodinâmicas e farmacocinéticas, assim como à interação com outros fármacos e os seus possíveis efeitos adversos e toxicidade. O painel de ADs pesquisados no SQTF-N do Instituto Nacional de Medicina Legal e Ciências Forenses I.P.
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prevê os seguintes: Amitriptilina, Citalopram, Clomipramina, Dotiepina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Imipramina, Maprotilina, Mianserina, Mirtazapina, Nortriptilina, Paroxetina, Sertralina, Trazodona, Trimipramina e Venlafaxina. Deste modo, abrange todas as classes de ADs, com exceção dos IMAO (Inibidores da Monoamina-Oxidase), cujo consumo tem vindo a diminuir ao longo do tempo a nível nacional. Este painel corresponde aos ADs mais consumidos em Portugal Continental.
1.1.
História e evolução dos antidepressivos
Os antidepressivos são agentes psicotrópicos, psicofármacos ou fármacos psicoativos, pertencentes ao grupo de substâncias químicas que atuam sobre o SNC, afetando os processos mentais e alterando a perceção, as emoções e/ou os comportamentos de quem os consome (Fernandes, Affonso, De Sousa, & De Medeiros, 2012; Korolkovas & Burckhalter, 2008).
A Organização Mundial de Saúde, em 1976, propôs dois critérios de classificação de psicofármacos: a classificação farmacológica e a classificação terapêutica. Segundo a primeira classificação, podem ser divididos em sedativos ansiolíticos, antipsicóticos, antidepressivos, libertadores indiretos de catecolaminas, psicodislépticos (alucinogénios), metabolitos do SNC e antagonistas da serotonina. Contudo, de acordo com a segunda classificação, os psicofármacos dividem-se nos seguintes grupos: sedativos ansiolíticos, antipsicóticos, antidepressivos, alucinogénios e substâncias para sintomatologia neurovegetativa (Korolkovas & Burckhalter, 2008).
O termo “psicofármaco” tem sido amplamente utilizado ao longo dos anos, embora somente no final da década de 1950 a Psicofarmacologia tenha tido o devido reconhecimento, com a introdução de moléculas com fins terapêuticos (acidentalmente descobertas), como a Iproniazida e a Imipramina, o que permitiu que a depressão passasse a ser encarada como uma patologia passível de tratamento (Lopez-Munoz & Alamo, 2009). De facto, a partir desta data, verificou-se um avanço científico na abordagem e no tratamento de patologias mentais (Remísio, Aguiar, & Vaz, 2002).
A partir dos anos 80, foram sintetizados numerosos fármacos, com estruturas químicas e mecanismos de ação distintos e posteriormente introduzidos na prática clínica, em consequência dos efeitos secundários, interações medicamentosas e toxicidade dos ADs mencionados anteriormente. Porém, todos influenciam a concentração de neurotransmissores na fenda sináptica, determinando alterações adaptativas dos recetores pré e pós-sinápticos que explicam o tratamento da depressão (Soares da Silva, 2014). Contudo, torna-se pertinente
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referir que existem também outras patologias do foro psíquico cujo tratamento implica a administração de fármacos antidepressivos, tais como as Perturbações de Ansiedade (Perturbações de Pânico com ou sem Agorafobia, Ansiedade Generalizada, Obsessivo-Compulsiva, Stress Pós-traumático e Ansiedade Social), Dor neuropática, Fibromialgia, Obesidade, Abandono do Tabagismo e Distúrbio de Atenção com Hiperatividade (Direção-Geral da Saúde, 2011).
1.2. Classificação dos Antidepressivos
Segundo diversos estudos, os antidepressivos são mais eficazes que o placebo no que diz respeito ao tratamento da Depressão moderada a grave em adultos, principalmente a médio e a longo prazo (Direção-Geral da Saúde, 2011; Remísio et al., 2002). Em terapias longas, a taxa de remissão com utilização dos ADs pode ser baixa, atingindo apenas os 30%. No entanto, é de salientar que, enquanto alguns pacientes recuperam espontaneamente com este tipo de psicofármacos, 30 a 40% dos pacientes não apresentam melhorias com o tratamento farmacológico (Rang, Flower, Henderson, & Ritter, 2011a).
No que diz respeito à eficácia clínica dos antidepressivos (quando considerados de forma individual ou por classes), parece não existirem diferenças significativas entre eles, embora varie entre indivíduos. De um modo geral, as diferentes classes de antidepressivos apresentam eficiência semelhante, possuindo, no entanto, efeitos adversos distintos (Rang et al., 2011a). Posto isto, escolher o antidepressivo mais adequado depende de alguns fatores, tais como, a tolerabilidade e o perfil de segurança do mesmo, a idade do paciente, o custo, a história individual do paciente, os antecedentes de resposta a tratamentos anteriormente realizados, a presença de co-morbilidade física, entre outros (Direção-Geral da Saúde, 2011). Além disso, cada paciente pode responder melhor a um fármaco do que a outro (Potter & Hollister, 2007).
Apesar da classificação dos antidepressivos não ser consensual, os ADs podem ser classificados segundo a sua estrutura química ou de acordo com o neurotransmissor/recetor envolvido na ação farmacológica (Aguiar et al., 2011). A primeira classificação mencionada assenta no número de anéis de benzeno, dividindo-se assim nos seguintes tipos: monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos e tetracíclicos (Rojas, 2007). Atualmente, a classificação mais adequada ao nível da prática clínica tem-se baseado na função do neurotransmissor/recetor envolvido no seu mecanismo de ação, dividindo-se assim os ADs em 3 categorias principais: antidepressivos de primeira geração, antidepressivos de segunda geração e antidepressivos atípicos (O’Donnell & Shelton, 2012), como é possível constatar na
6 Figura 1 - Classificação dos antidepressivos.
De um modo geral, todos os ADs comercialmente disponíveis, embora por mecanismos de ação diferentes, levam ao aumento da NA e da 5-HT e, em menor quantidade, da DA na fenda sináptica. Deste aumento resultam alterações adaptativas dos recetores no sentido da diminuição do número e da dessensibilização (down-regulation) dos recetores pós-sinápticos, os quais estariam aumentados durante a depressão como consequência de um défice daqueles neurotransmissores provocados por uma causa desconhecida, stress ou fármacos (up-regulation) (Soares da Silva, 2014). Na Figura 2 é possível observar uma sinapse nervosa num indivíduo normal, em caso de depressão e em tratamento com antidepressivos.
Paralelamente, devido à down-regulation dos recetores pós-sinápticos, tem emergido um empirismo quanto à ação farmacológica dos antidepressivos: se por um lado, o efeito do aumento dos neurotransmissores ocorre imediatamente após o início da terapêutica pela ação de um AD, por outro lado, o processo que permite o reequilíbrio do sistema (down-regulation) implica, geralmente, um período de latência farmacológico de 3 a 4 semanas, dependendo da geração de ADs em questão, o que explica o atraso entre o início da terapêutica e os efeitos dos ADs observados. Deste modo, compreende-se que durante este período de latência alguns pacientes possam abandonar a terapêutica antidepressiva ou até mesmo cometer suicídio, por não se observarem melhorias imediatas no seu estado depressivo (Potter & Hollister, 2007; Soares da Silva, 2014).
TCAs- Antidepressivos Heterociclícos; IMAOs- Inibidores da Monoamina-Oxidase; ISRSs- Inibidores
Seletivos da Recaptação de Serotonina; ISRSNs- Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina.
7 Figura 2- Representação esquemática de uma sinapse nervosa num indivíduo normal, em caso de depressão e
em tratamento com antidepressivos.
1.2.1. Antidepressivos de primeira geração
Os antidepressivos de primeira geração foram os primeiros a surgir na década de 50 e englobam os Antidepressivos Heterocíclicos (TCAs) e os Inibidores da Monoamina-Oxidase (IMAO). Habitualmente, os ADs de primeira geração não são utilizados como fármacos de primeira linha no tratamento da depressão pois possuem efeitos colaterais indesejáveis e efeitos tóxicos em doses mais elevadas, limitando a sua aplicação (O’Donnell & Shelton, 2012; Penn & Tracy, 2012).
1.2.1.1. Antidepressivos Heterocíclicos
Este grupo de ADs compreende os antidepressivos tricíclicos, os tetracíclicos e afins. Os ADs tricíclicos são assim denominados por apresentarem na sua estrutura química três anéis de benzeno. No entanto, é preferível designá-los por heterocíclicos, uma vez que alguns destes apresentam mais do que três anéis, como por exemplo a Maprotilina (Félix da Costa & Maltez, 2002).
Após a introdução da Imipramina, em 1958, muitos outros compostos heterocíclicos têm sido descobertos e utilizados como opção farmacológica na depressão, nomeadamente a Amitriptilina e os seus derivados (Desipramina e Nortriptilina), a Trimipramina, a Clomipramina, a Doxepina, a Dosulepina/Dotiepina, a Imipramina, a Maprotilina, entre outros (Soares da Silva, 2014). Todavia, existem poucas diferenças farmacológicas entre estes fármacos, residindo estas sobretudo ao nível dos efeitos secundários (Rang et al., 2011a; Soares da Silva, 2014).
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Os TCAs são utilizados no tratamento farmacológico de várias patologias mentais, incluindo a depressão (INFARMED, 2016), resumidas na Tabela 1.
Tabela 1- Principais indicações terapêuticas dos TCAs, grupo-alvo e observações gerais.
• Farmacodinâmica/ Mecanismo de ação
O mecanismo de ação desta classe de ADs consiste no aumento da biodisponibilidade de NA e da 5-HT (e em menor quantidade de DA) nas sinapses nervosas centrais, por bloqueio da captação neuronal dos neurotransmissores, tendo como consequência a diminuição do número e a dessensibilização dos recetores pós-sinápticos. Adicionalmente à inibição dos sistemas de recaptação neuronal da NA e da 5-HT (responsáveis pela ação terapêutica), a maioria destes fármacos bloqueiam os recetores muscarínicos, serotoninérgicos, histamínicos H1, adrenérgicos α1, entre outros, que não contribuem para a ação terapêutica sendo, porém,
responsáveis pelos efeitos secundários. Os efeitos adversos dos TCAs por bloqueio dos recetores muscarínicos, histamínicos H1, adrenérgicos α1, entre outros, encontram-se resumidos na Tabela 2 (Aguiar et al., 2011; Rang et al., 2011a; Soares da Silva, 2014). Tabela 2- Efeitos adversos dos TCAs por bloqueio dos recetores muscarínicos, histamínicos H1, adrenérgicos α1, entre outros.
Fármaco Indicação terapêutica (grupo-alvo) Observações gerais
Amitriptilina Depressão (adultos), Enurese (crianças)
Não são indicados em 2 situações:
1) no tratamento da
depressão em crianças e jovens com idade <18 anos;
2) no tratamento da
enurese em crianças com idade <6 anos.
Clomipramina
Depressão, Perturbações obsessivas-compulsivas, Estados de pânico e fobias, Estados dolorosos crónicos
(adultos) e Enurese (crianças)
Dosulepina/Dotiepina Depressão (adultos)
Imipramina
Depressão, Alterações de Personalidade, Crises de alcoolismo crónico, Crises de pânico, Estados dolorosos
crónicos, Terrores noturnos (adultos) e Enurese (crianças)
Maprotilina Depressão e Alterações de humor (adultos)
Nortriptilina Vários tipos de depressão (adultos)
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O perfil de efeitos secundários é ligeiramente diferente entre os diversos ADs desta classe. Porém, as afinidades para estes recetores também são diferentes (Félix da Costa & Maltez, 2002). Assim sendo, a Amitriptilina, a Trimipramina e a Doxepina são as que possuem maior efeito sedativo; a Amitriptilina é a que possui maior efeito hipotensor e o potencial epileptogénio é maior no caso da Clomipramina, Maprotilina, Imipramina e Amitriptilina. De igual modo, alguns ADs possuem apenas predominância da atividade noradrenérgica (p. ex: Maprotilina, Nortriptilina e Desipramina) e outros apresentam predominância da atividade serotoninérgica e noradrenérgica (p. ex: Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina, Imipramina e Trimipramina) (O’Donnell & Shelton, 2012).
• Aspetos farmacocinéticos
De um modo geral, os TCAs são absorvidos rapidamente quando administrados por via oral e estão sujeitos a um considerável metabolismo de primeira passagem (≈50%) (Greene & Harris, 2008). Além disso, possuem alta ligação às proteínas plasmáticas (≈90%), metabolismo hepático via CYP3A3/4, 2D6, 1A2 e 2C19 e tempo de semi-vida de eliminação de
24 horas, o que permite uma única administração diária, de preferência à noite, devido aos seus efeitos anticolinérgicos (BRATS, 2012). De igual modo, ligam-se aos tecidos extravasculares, o que explica os volumes de distribuição geralmente elevados e as taxas de eliminação baixas (Olson, 2012). Nesta classe, a maioria dos metabolitos são ativos e lipofílicos, armazenando-se no organismo e contribuindo, assim, para a toxicidade (BRATS, 2012; Olson, 2012). A Tabela 3 resume os principais parâmetros farmacocinéticos dos TCAs. Tabela 3- Parâmetros farmacocinéticos dos diferentes tipos de TCAs. Fonte: Potter & Hollister, 2007 e O’Donnell
& Shelton, 2012.
1nd= nenhum dado encontrado.
Fármaco Biodispo nibilidade (%) Ligação às proteínas (%) T1/2 plasmática (h) Volume de distribuição (l/kg) Metabolitos ativos Citocromos envolvidos no metabolismo Amitriptilina 31 a 61 82 a 96 31 a 46 5 a 10 Nortriptilina CYP3A3/4, 2D6, 1A2 e 2C19 Clomipramina nd1 nd1 22 a 84 7 a 20 Desmetil Desipramina 60 a 70 73 a 90 14 a 62 22 a 59 Hidroxi Doxepina 13 a 45 nd1 8 a 24 9 a 33 Desmetil Imipramina 29 a 77 76 a 95 9 a 24 15 a 30 Desipramina Maprotilina 66 a 75 88 21 a 52 15 a 28 Desmetil Nortriptilina 32 a 79 93 a 95 18 a 93 21 a 57 10-hidroxi Trimipramina nd1 nd1 16 nd1 -
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• Interação com outros fármacos
Os TCAs têm particular probabilidade de causar efeitos adversos quando administrados juntamente com outros fármacos. Os TCAs potencializam os efeitos do álcool e dos anestésicos, resultando em algumas mortes por depressão respiratória grave após o consumo excessivo de bebidas alcoólicas. Além disso, interferem na ação de vários hipotensores, com consequências potencialmente perigosas, exigindo monitorização constante aquando da sua utilização em hipertensos (Rang et al., 2011a). De igual modo, não devem ser administrados concomitantemente com IMAOs ou num período de 14 dias após a suspensão dos mesmos (O’Donnell & Shelton, 2012). Esta classe de fármacos depende do metabolismo hepático por enzimas CYP microssómicas para eliminação, e por isso podem ser inibidos por fármacos que entrem em competição (p.ex. antipsicóticos e anti-inflamatórios não esteroides) (Rang et al., 2011a).
• Efeitos adversos e toxicidade
Os efeitos adversos dos TCAs são particularmente frequentes, com uma prevalência de ≈5% (Soares da Silva, 2014), encontrando-se a maioria desses efeitos resumidos na
Tabela 2. Os principais efeitos adversos incidem sobre o Sistema Nervoso Central e o coração.
Ao nível do SNC, a sobredosagem dos TCAs pode causar excitação e delírio, acompanhada de convulsões, seguindo-se coma e depressão respiratória. Ao nível cardíaco, são comuns arritmias cardíacas (associadas ao prolongamento do intervalo QT) e em casos raros, pode levar a morte súbita por fibrilação ventricular (Rang et al., 2011a). Esta classe de ADs está contraindicada, ou deve ser usada com precaução, em idosos, crianças e em pessoas com problemas cardíacos ou com epilepsia, que podem manifestar reações paradoxais e requerem reduções significativas da dose (Aronson, 2016).
Deste modo, as intoxicações agudas com TCAs são potencialmente fatais, sendo uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em doses excessivas, intencionais ou acidentais (Aronson, 2016; Soares da Silva, 2014). Como resultado da sua grande utilização em tentativas de suicídio e da constante preocupação com os seus efeitos adversos (principalmente os cardiovasculares) surgiram, então, a partir dos anos 80, novos ADs com vantagens significativas relativamente à segurança (Aronson, 2016; Rang et al., 2011a).
1.2.1.2. Inibidores da Monoamina-Oxidase
A primeira classe de fármacos que surgiu com efeitos antidepressivos relativamente específicos foram os Inibidores da Monoamina-Oxidase, os denominados IMAOs. Assim, em 1956, descobriu-se que a Iproniazida, desenvolvida inicialmente para o tratamento da
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tuberculose, possuía uma ação sob a melhoria do humor e da euforia. Deste modo, a Iproniazida passou a ser utilizada no tratamento da depressão. Contudo, devido à sua hepatoxicidade, foi retirada do mercado pela frequência de lesões hepáticas que provocava, por vezes fatais (Aguiar et al., 2011; O’Donnell & Shelton, 2012; Soares da Silva, 2014).
Para além da Iproniazida, foram utilizados outros fármacos com ação antidepressiva, como por exemplo a Fenelzina, a Isocarboxazida, a Tranilcipromina e a Nialamida. No entanto, tal como a Iproniazida, nunca foram comercializados no mercado português, devido ao seu difícil manuseamento e utilização na prática clínica (INFARMED, 2016; Soares da Silva, 2014). Recentemente foram desenvolvidos IMAO que, por serem inibidores reversíveis e seletivos para um dos subtipos de monoamina-oxidase (MAO), apresentam menos riscos de causarem crises hipertensivas (Remísio et al., 2002). Deste grupo destaca-se a Moclobemida, o único IMAO atualmente disponível em Portugal (Remísio et al., 2002; Soares da Silva, 2014). A Moclobemida tem como principal indicação terapêutica a depressão. Porém, também é útil em certos tipos de estados fóbicos, na bulimia, no stress pós-traumático e em neuroses obsessivo-compulsivas (Soares da Silva, 2014).
Em relação à Monoamina-Oxidase, esta é encontrada em quase todos os tecidos e existe sob duas formas moleculares (isoformas) semelhantes, codificadas por genes separados: a MAO do tipo A (MAO-A) e a MAO do tipo B (MAO-B) (Rang et al., 2011a). A MAO-A tem preferência de substrato pela NA, 5-HT e tiramina, sendo o principal alvo para os IMAOs enquanto que, a MAO-B é mais seletiva para a dopamina. No Esquema 1 encontram-se as principais diferenças e encontram-semelhanças entre as duas isoformas (Potter & Hollister, 2007; Rang et al., 2011a).
Esquema 1- Principais diferenças e semelhanças entre a monoamina-oxidase do tipo A e do tipo B.
Substratos favoritos: NA e 5-HT Substratos inespecíficos: Tiramina Inibidores específicos: Moclobemida Inibidores inespecíficos: Pargilina, Tranilcipromina e Isocarboxazida
Tipo
A
Substratos favoritos: Feniletilamina e Benzilamina Substratos inespecíficos: DA e Tiramina Inibidores específicos: SelegilinaTipo
B
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• Farmacodinâmica/ Mecanismo de ação
O mecanismo de ação dos IMAOs reside na inibição da enzima monoamina-oxidase, responsável por degradar as monoaminas 5-HT, NA e DA, originando assim, o aumento da biodisponibilidade destes neurotransmissores na fenda sináptica, sendo a 5-HT a mais afetada e a DA menos, representado na Figura 3 (Rang et al., 2011a; Soares da Silva, 2014).
Figura 3- Representação esquemática do mecanismo de ação dos IMAO. • Interação com outros fármacos, efeitos adversos e toxicidade
De um modo geral, a crise hipertensiva resultante de interações medicamentosas ou alimentares é um dos efeitos tóxicos potencialmente fatais associados ao consumo de IMAOs, assim como, o consumo de alimentos que contêm tiramina (ex: queijo, favas, chocolate). Dado que os IMAOs produzem mais efeitos adversos e são menos eficazes que os TCAs, somente são utilizados como tratamento de 2ª linha na depressão e quando os TCAs não se mostram eficazes (Korolkovas & Burckhalter, 2008).
Em virtude da especificidade e da seletividade da Moclobemida, os riscos de interação com outros fármacos ou alimentos ricos em tiramina são quase inexistentes, devido à Moclobemida inibir, preferencialmente, a MOA-A, deixando a MAO-B funcional para metabolizar a tiramina. Além disso, se existir um excesso de tiramina no organismo do indivíduo, a Moclobemida é capaz de se deslocar da MOA-A, permitindo à enzima metabolizar esse excesso. Assim, os riscos da utilização deste AD são atenuados e raramente fatais. Como principais efeitos adversos, destacam-se a secura da boca, a sensação de vertigem, o cansaço, sudorese, taquicardia e náuseas (Soares da Silva, 2014).
1.2.2. Antidepressivos de segunda geração
Devido aos problemas associados aos TCAs e IMAOs referidos anteriormente, surgiu a necessidade de desenvolver novos antidepressivos que respondessem e ultrapassassem os
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problemas associados aos mesmos, designadamente fármacos mais eficazes, com um início de ação mais rápido (um período de latência mais curto), com um melhor perfil de segurança e tolerabilidade e que apresentassem um mecanismo de ação mais seletivo (Soares da Silva, 2014). Assim, emergiram novas classes de antidepressivos, os ADs de 2ª geração, nomeadamente os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs) e os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (ISRSNs).
Os ADs de 2ª geração são os mais utilizados na prática clínica e dadas as suas inúmeras vantagens são utilizados como o tratamento de 1ª linha na depressão (Penn & Tracy, 2012; Soares da Silva, 2014).
1.2.2.1. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs)
Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina foram introduzidos entre 1984 e 1997, sendo a Fluoxetina o primeiro AD desta classe a surgir. Desta classe de ADs fazem parte o Citalopram, o Escitalopram, a Fluoxetina, a Fluvoxamina, a Paroxetina, a Vortioxetina e a Sertralina (O’Donnell & Shelton, 2012), sendo estes ADs os mais frequentemente prescritos a nível nacional e internacional (Rang et al., 2011a; Telles-Correia, Guerreiro, Oliveira, & Figueira, 2007).
Apesar de possuírem o mesmo mecanismo de ação principal, perfis terapêuticos e tolerabilidade semelhantes, estes compostos estruturalmente distintos, apresentam diferenças ao nível da farmacodinâmica e da farmacocinética (Telles-Correia et al., 2007). Além disso, todos estes fármacos são utilizados no tratamento da depressão, assim como no tratamento de inúmeras doenças do foro psíquico, resumidas na Tabela 4 (INFARMED, 2016).
Tabela 4-Principais indicações terapêuticas dos ISRSs, grupo-alvo e observações gerais.
1FDA- Food and Drug Administration.
Fármaco Indicação terapêutica (grupo-alvo) Observações gerais
Citalopram Depressão (adultos), Crises de pânico (adultos)
Não são indicados no tratamento da depressão
em crianças e jovens com idade <18 anos,
com exceção da
Fluoxetina que é o único
AD aprovado pela FDA1
para o tratamento da depressão em crianças e
jovens dos 6 aos 18 anos.
Escitalopram Depressão, Ansiedade generalizada, Perturbação do Pânico
(adultos)
Fluoxetina Depressão (adultos e crianças/jovens), Bulimia Nervosa (adultos),
Perturbação Obsessiva-Compulsiva (adultos)
Fluvoxamina Depressão (adultos) e Perturbação Obsessiva-Compulsiva (adultos
e crianças/jovens)
Paroxetina Depressão, Perturbação Obsessiva-Compulsiva, Ansiedade
generalizada, Perturbações de Pânico (adultos) Sertralina
Depressão, Perturbações de Ansiedade generalizada, Ansiedade Social, Perturbações de Pânico (adultos), Perturbação
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• Farmacodinâmica/ Mecanismo de ação
O mecanismo de ação principal deste grupo de ADs consiste na capacidade de inibir seletivamente a recaptação de serotonina na fenda sináptica, resultando assim no aumento da biodisponibilidade de 5-HT, isto é, esta fica disponível durante mais tempo no processo de comunicação entre neurónios, é absorvida em maior quantidade e exerce a sua ação máxima. Por serem seletivos, não exercem ação sobre as catecolaminas (NA e DA). Contudo, possuem atividades anti-colinérgicas, adrenérgicas (α1) e histamínicas, responsáveis pelos efeitos
secundários associados ao consumo deste grupo de ADs. Paralelamente, além do mecanismo da inibição da recaptação de serotonina, cada ISRS tem outras ações paralelas específicas, resumidas na tabela a seguir (Telles-Correia et al., 2007).
Tabela 5- Diferenças farmacodinâmicas entre os diferentes ISRS. Fonte: Telles-Correia et al., 2007.
1 ligeira/reduzida.
• Aspetos farmacocinéticos
Apesar de todos os ISRSs possuírem o mesmo mecanismo de ação, eles apresentam diferenças ao nível da farmacocinética. Estas diferenças têm significado clínico, especialmente as diferenças associadas ao tempo de semi-vida plasmática, diferenças que devem ser consideradas no critério de escolha (p.ex. adesão terapêutica) ou na duração de potenciais efeitos adversos (Soares da Silva, 2014). De um modo geral, todos os ISRSs são ativos oralmente e possuem tempo de semi-vida de eliminação compatíveis com uma dose única diária. Além disso, o sistema citocromo P450 (CYP450) desempenha um papel importante na metabolização hepática e intestinal, existindo mais de 30 sistemas de CYP450. Destes, destacam-se o CYP450 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 e 3A4, sendo que a CYP2D6 está envolvida no metabolismo da maioria dos ADs desta classe (Rang et al., 2011a; Soares da Silva, 2014; Telles-Correia et al., 2007). Na Tabela 6 encontram-se resumidas as principais diferenças ao nível da farmacocinética de cada ISRS.
Inibição da recaptação de Actividade anti-colinérgica Actividade sigma Actividade anti-histamínica 5-HT NA DA Citalopram x x1 Escitalopram x Fluoxetina x x Fluvoxamina x x Paroxetina x x Sertralina x x x1 Ação Tipo de ISRS
15 Tabela 6- Parâmetros farmacocinéticos dos diferentes tipos de antidepressivos ISRS. Fonte: Potter & Hollister,
2007 e O’Donnell & Shelton, 2012.
• Interação com outros fármacos
A maioria dos ADs, incluindo os ISRSs, apresentam interações medicamentosas com base nas vias de metabolismo CYP450. Por exemplo, a Paroxetina e a Fluoxetina são potentes inibidores da CYP2D6. Assim, esta inibição pode resultar em aumentos desproporcionais nas concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados pelo CYP2D6 quando as doses desses fármacos são aumentadas (O’Donnell & Shelton, 2012; Telles-Correia et al., 2007). A Fluoxetina, a Fluvoxamina e a Paroxetina apresentam um maior número de interações medicamentosas em comparação com os outros ISRSs (Direção-Geral da Saúde, 2011). Em termos práticos, deste grupo, a Sertralina é a que apresenta um perfil de interações medicamentosas mais favorável (Félix da Costa & Maltez, 2002). Adicionalmente, uma interação importante é o aumento da exposição de TCAs que pode ser observada durante a co-administração de TCAs e ISRSs (O’Donnell & Shelton, 2012; Telles-Correia et al., 2007).
Outra interação medicamentosa notória ocorre através de um mecanismo farmacodinâmico quando administrados juntamente com os IMAOs que potencializam os efeitos dos ISRSs devido à inibição do metabolismo de serotonina (O’Donnell & Shelton, 2012). A administração concomitante destes fármacos pode produzir aumento da serotonina nas sinapses, levando à síndrome serotoninérgica. Esta síndrome carateriza-se por tremores, hipertermia, colapso cardiovascular, entre outros, podendo evoluir para coma e levar mesmo à morte (O’Donnell & Shelton, 2012; Rang et al., 2011a). Deste modo, como os IMAOs atualmente disponíveis, ligam-se de forma irreversível a MAO e bloqueiam o metabolismo enzimático de neurotransmissores monoaminérgicos, os ISRSs não devem ser iniciados pelo menos até 14 dias após a descontinuação do tratamento de um IMAO possibilitando, assim, a síntese de MAO nova (O’Donnell & Shelton, 2012).
Fármaco Biodispon ibilidade (%) Ligação às proteínas (%) T1/2 plasmática (h) Volume de distribuição (l/kg) Metabolitos ativos Citocromos envolvidos no metabolismo Citalopram 51 a 93 70 a 80 23 a 75 12 a 16 Desmetil 3A4, 2C19 Escitalopram 80 56 27 a 59 12 Desmetil Fluoxetina 70 94 24 a 96 12 a 97 Norfluoxetina 2D6, 2C9
Fluvoxamina >90 77 7 a 63 >5 Nenhum 2D6, 1A2, 3A4,
2C9
Paroxetina 50 95 24 28 a 31 Nenhum
2D6
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• Efeitos adversos e toxicidade
Os ISRSs, ao contrário dos TCAs, não causam efeitos colaterais cardiovasculares. Além disso, normalmente são livres de efeitos adversos anti-muscarínicos tais como boca seca, retenção urinária e confusão; não bloqueiam a histamina ou os recetores α-adrenérgicos e não tem efeitos sedativos. Contudo, existem alguns efeitos adversos associados ao ISRSs nomeadamente náuseas, insónias, disfunção sexual, diarreia, cefaleias, agitação, perda de peso e anorexia (Aguiar et al., 2011; O’Donnell & Shelton, 2012; Rang et al., 2011a). É devido a esta agitação que se julga estar associado o aumento do risco de suicídio e comportamentos suicidários descritos em adolescentes e jovens que recebem tratamento com qualquer um dos ISRSs (Rang et al., 2011a).
Assim, e devido à ausência de ações cardiotóxicas ou convulsivas graves em sobredosagem, este grupo torna-se mais seguro que os TCAs (Greene & Harris, 2008). Pelo exposto, esta classe de ISRSs possui uma toxicidade aguda inferior aos TCAs e aos IMAOs, pelo que o risco associado às doses excessivas é reduzido (Soares da Silva, 2014). Paralelamente, os ISRSs raramente causam síndrome serotoninérgica. No entanto, esta pode ser fatal (Greene & Harris, 2008; Potter & Hollister, 2007).
Note-se que os ISRSs e a Venlafaxina (um ISRSN) aumentam o risco de suicídio e dos comportamentos suicidas no início do tratamento farmacológico, principalmente em crianças e jovens com menos de 18 anos, em que a sua utilização é contra-indicada. A Fluoxetina é a exceção à regra, sendo indicada em certas circunstâncias nesta faixa etária, como é o caso da depressão (Greene & Harris, 2008).
1.2.2.2. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina
(ISRSNs)
Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina distinguem-se dos TCAs pela ausência de ações anti-colinérgicas, anti-histamínicas e anti-adrenérgicas. Deste grupo de antidepressivos fazem parte a Venlafaxina, a Duloxetina e o Milnaciprano (Soares da Silva, 2014). Assim, estes ADs são muito utilizados devido à sua maior eficiência terapêutica e baixos perfis terapêuticos, sendo mais seguros em doses mais elevadas que os TCAs (Rang et al., 2011a). De um modo geral, o mecanismo de ação destes ADs consiste em inibir a recaptação de 5-HT e NA, tendo como consequência o aumento da neurotransmissão serotoninérgica e/ou noradrenérgica (O’Donnell & Shelton, 2012). Dado que a Venlafaxina é o único AD desta classe pesquisado atualmente no SQTF-N do Instituto de Medicina Legal e
