bastante potente, reservando-se o seu uso para infecções fúngicas da mucosa oral e esófago em bastante potente, reservando-se o seu uso para infecções fúngicas da mucosa oral e esófago em doentes imunodeprimidos. [3] O anel triazol possuí três átomos de azoto num total de cinco átomos doentes imunodeprimidos. [3] O anel triazol possuí três átomos de azoto num total de cinco átomos presentes no anel azólico. Isto representa uma inovação relativamente aos derivados imidazólicos de presentes no anel azólico. Isto representa uma inovação relativamente aos derivados imidazólicos de 1ª e 2ª gerações, o que culminou num alargamento do espectro de acção e favoreceu a selectividade 1ª e 2ª gerações, o que culminou num alargamento do espectro de acção e favoreceu a selectividade para o citocromo P-450 da célula fúngica.
para o citocromo P-450 da célula fúngica.
O itraconazol foi sintetizado em 1980 e começou a ganhar importância devido aos vários estudos O itraconazol foi sintetizado em 1980 e começou a ganhar importância devido aos vários estudos feitos desde então, que comprovaram a sua eficácia. [4]
feitos desde então, que comprovaram a sua eficácia. [4]
Características Físico-Químicas Características Físico-Químicas
De acordo com a Farmacopeia Portuguesa VII, o itraconazol apresenta um aspecto de pó branco ou De acordo com a Farmacopeia Portuguesa VII, o itraconazol apresenta um aspecto de pó branco ou quase branco.
quase branco.
O itraconazol possui as seguintes características: [1, 5] O itraconazol possui as seguintes características: [1, 5]
Fórmula Fórmula química: química: CC3535HH3838CICI22NN88OO44
Peso Peso molecular: molecular: 705,63g/mol705,63g/mol
Massa Massa volúmica: volúmica: 1,4 1,4 g/cmg/cm33
Ponto Ponto de de fusão: fusão: 166ºC 166ºC a a 170ºC170ºC
Solubilidade: Solubilidade: Muito Muito pouco pouco solúvel solúvel em em águaágua LogP: LogP: 5,665,66 pKa pKa 3,73,7 Classificação Classificação
O itraconazol é um anti-fúngico, ou seja, é um medicamento utilizado para tratar infecções causadas O itraconazol é um anti-fúngico, ou seja, é um medicamento utilizado para tratar infecções causadas por fungos. [6]
por fungos. [6]
Métodos de Obtenção Métodos de Obtenção A
A síntese síntese do do itraconazol itraconazol (Figura (Figura 2), 2), proposta proposta por por Heeres Heeres e e Backx, Backx, começa começa pela pela cetalisação cetalisação da da 2,4- 2,4-dicloroacetofenona com glicerina sobre condições acídicas em refluxo com benzeno.
dicloroacetofenona com glicerina sobre condições acídicas em refluxo com benzeno.
O produto formado é depois brominado a 40ºC. O álcool primário sofre protecção, transformando-se O produto formado é depois brominado a 40ºC. O álcool primário sofre protecção, transformando-se em benzoato através do uso de cloreto de benzoilo em piridina. A molécula formada é transformada em benzoato através do uso de cloreto de benzoilo em piridina. A molécula formada é transformada
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em sal e sofre posterior tratamento com brometo de sódio em DMSO a 130ºC, formando-se uma em sal e sofre posterior tratamento com brometo de sódio em DMSO a 130ºC, formando-se uma mistura regioisomérica, a qual é saponificada usando-se uma mistura aquosa de hidróxido de sódio e mistura regioisomérica, a qual é saponificada usando-se uma mistura aquosa de hidróxido de sódio e dioxano. Os isómeros são então separados por cromatografia, em que o produto principal dioxano. Os isómeros são então separados por cromatografia, em que o produto principal (aproximadamente 10:1) é o produto desejado, ou seja, o isómero substituído na posição 1.
(aproximadamente 10:1) é o produto desejado, ou seja, o isómero substituído na posição 1.
Segue-se a activação do álcool, através da reacção com cloreto de metanosulfunilo (mesyl chloride) Segue-se a activação do álcool, através da reacção com cloreto de metanosulfunilo (mesyl chloride) em piridina (rendimento de 87%), dando-se também um segundo ataque nucleofílico com o sal sódico em piridina (rendimento de 87%), dando-se também um segundo ataque nucleofílico com o sal sódico de N-acetil-4-hidroxifenilpiperazina a 80ºC, originando um análogo triazólico do cetoconazol. de N-acetil-4-hidroxifenilpiperazina a 80ºC, originando um análogo triazólico do cetoconazol. Posteriormente, procede-se a uma diacetilação finalizada com a introdução do anel fenólico por Posteriormente, procede-se a uma diacetilação finalizada com a introdução do anel fenólico por substituição aromática nucleofílica usando 4-cloronitrobenzeno em meio básico em DMSO a 120ºC. A substituição aromática nucleofílica usando 4-cloronitrobenzeno em meio básico em DMSO a 120ºC. A reacção seguinte é uma hidrogenação, catalisada por platina, a 50ºC, originando derivados de anilina reacção seguinte é uma hidrogenação, catalisada por platina, a 50ºC, originando derivados de anilina pouco solúveis, o que exige o aquecimento da mistura para evitar a retenção de produto por filtração. pouco solúveis, o que exige o aquecimento da mistura para evitar a retenção de produto por filtração. O derivado da anilina reage com fenilcloroformato numa mistura de clorofórmio e piridina, originando O derivado da anilina reage com fenilcloroformato numa mistura de clorofórmio e piridina, originando um carbamato activado, que é tratado com hidrazina. Já numa fase final da produção do composto, um carbamato activado, que é tratado com hidrazina. Já numa fase final da produção do composto, ocorre uma condensação da semicarbazida com acetato de formamidina em DMF a 130ºC durante 3h ocorre uma condensação da semicarbazida com acetato de formamidina em DMF a 130ºC durante 3h originando uma triazolona cíclica. A última reacção desta série sintética é uma alquilação com originando uma triazolona cíclica. A última reacção desta série sintética é uma alquilação com 2-bromobutano, originando-se itraconazol na forma de sólido cristalino. [7]
bromobutano, originando-se itraconazol na forma de sólido cristalino. [7]
Mecanismos de Acção Mecanismos de Acção
O itraconazol, um triazol, tem um mecanismo de acção idêntico ao dos imidazois. O azoto não O itraconazol, um triazol, tem um mecanismo de acção idêntico ao dos imidazois. O azoto não envolvido na aromaticidade do anel azólico compete com o oxigénio pela ligação ao ferro hémico envolvido na aromaticidade do anel azólico compete com o oxigénio pela ligação ao ferro hémico catalítico do citocromo P-450. A inibição desta enzima impede a síntese de ergosterol na membrana catalítico do citocromo P-450. A inibição desta enzima impede a síntese de ergosterol na membrana celular dos fungos, através da limitação da desmetilação em C14 do lanosterol, que é um precursor celular dos fungos, através da limitação da desmetilação em C14 do lanosterol, que é um precursor do ergosterol (Figura 3). O défice de ergosterol provoca alterações na fluidez da membrana, nas do ergosterol (Figura 3). O défice de ergosterol provoca alterações na fluidez da membrana, nas relações estéricas de outras enzimas associadas à membrana e resulta também numa acumulação relações estéricas de outras enzimas associadas à membrana e resulta também numa acumulação de fosfolípidos e ácidos gordos insaturados no interior das células fúngicas. O itraconazol liga-se de fosfolípidos e ácidos gordos insaturados no interior das células fúngicas. O itraconazol liga-se muito fracamente ao citocromo P-450 dos mamíferos, sendo a sua afinidade muito mais elevada para muito fracamente ao citocromo P-450 dos mamíferos, sendo a sua afinidade muito mais elevada para o citocromo P-450 dos fungos. [10]
o citocromo P-450 dos fungos. [10]
Relação Estrutura-Actividade Relação Estrutura-Actividade
O itraconazol só foi sintetizado cerca de 30 anos após a descoberta do cetoconazol. Estávamos na O itraconazol só foi sintetizado cerca de 30 anos após a descoberta do cetoconazol. Estávamos na década de 80 e o desenvolvimento do primeiro antifúngico de largo espectro e de administração oral década de 80 e o desenvolvimento do primeiro antifúngico de largo espectro e de administração oral foi uma revolução.
foi uma revolução.
Estudos de relação estrutura actividade com análogos do itraconazol não demonstraram resultados Estudos de relação estrutura actividade com análogos do itraconazol não demonstraram resultados muito concordantes entre as experiências
muito concordantes entre as experiências in vitro in vitro ee in vivo in vivo , o que se pode ficar a dever à fraca, o que se pode ficar a dever à fraca solubilidade destes compostos no meio escolhido para os testes. No entanto e apesar do referido solubilidade destes compostos no meio escolhido para os testes. No entanto e apesar do referido anteriormente, o itraconazol (composto
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Entretanto já passaram mais 30 anos desde a descoberta do itraconazol e muitos estudos de relação Entretanto já passaram mais 30 anos desde a descoberta do itraconazol e muitos estudos de relação estrutura-actividade (SAR) foram desenvolvidos com vista à descoberta de novos fármacos. Os estrutura-actividade (SAR) foram desenvolvidos com vista à descoberta de novos fármacos. Os principais aspectos que se pretendem ver melhorados são: maior eficácia, menor toxicidade, menor principais aspectos que se pretendem ver melhorados são: maior eficácia, menor toxicidade, menor resistência, melhor farmacocinética e menor ocorrência de interacções com outros fármacos. Para se resistência, melhor farmacocinética e menor ocorrência de interacções com outros fármacos. Para se atingir todos estes objectivos, equaciona-se o desenvolvimento de novos antifúngicos com atingir todos estes objectivos, equaciona-se o desenvolvimento de novos antifúngicos com mecanismos de acção diferentes do referido acima [9]
mecanismos de acção diferentes do referido acima [9]
Os estudos mais recentes foram então direccionados para novos alvos, nomeadamente para a Os estudos mais recentes foram então direccionados para novos alvos, nomeadamente para a N-myristoyltransferase (Nmt), uma enzima citoplasmática envolvida em processos de transdução de myristoyltransferase (Nmt), uma enzima citoplasmática envolvida em processos de transdução de sinal e apoptose, que se demonstrou ser essencial para a viabilidade de alguns dos mais importantes sinal e apoptose, que se demonstrou ser essencial para a viabilidade de alguns dos mais importantes agentes patogénicos.
agentes patogénicos.
Perfil Farmacocinético Perfil Farmacocinético
O fármaco deve ser administrado às refeições.[11] O fármaco deve ser administrado às refeições.[11] Os antiácidos, antagonistas H
Os antiácidos, antagonistas H22, inibidores da bomba de protões e, inibidores da bomba de protões e sucralfatosucralfato bem como abem como a didanosinadidanosina
reduzem a absorção de itraconazol em cerca de 50%.
reduzem a absorção de itraconazol em cerca de 50%. A A toma toma do do fármaco fármaco com com bebidas bebidas ácidasácidas recupera os valores normais de absorção.[12, 13] Itraconazol potencia o efeito anticoagulante da recupera os valores normais de absorção.[12, 13] Itraconazol potencia o efeito anticoagulante da varfarina
varfarina e de outros cumarínicos bem como os efeitos de muitos outros fármacos que sãoe de outros cumarínicos bem como os efeitos de muitos outros fármacos que são metabolizados pelo CYP3A4, com potencial desenvolvimento de toxicidade. São, neste contexto, metabolizados pelo CYP3A4, com potencial desenvolvimento de toxicidade. São, neste contexto, clinicamente relevantes as interacções com:
clinicamente relevantes as interacções com: alprazolam,alprazolam, midazolammidazolam ee triazolam;triazolam; digoxina;digoxina; sulfonilureias (com risco importante de ocorrência de hipoglicemia); estatinas, nomeadamente a sulfonilureias (com risco importante de ocorrência de hipoglicemia); estatinas, nomeadamente a lovastatina
lovastatina ee sinvastatina;sinvastatina; felodipina;felodipina; ciclosporinaciclosporina e tacrolímus. O itraconazol, também por inibição doe tacrolímus. O itraconazol, também por inibição do seu metabolismo, aumenta significativamente as concentrações plasmáticas da terfenadina e do seu metabolismo, aumenta significativamente as concentrações plasmáticas da terfenadina e do astemizol, com risco de prolongar o intervalo QT e de causar arritmias graves. A co-administração do astemizol, com risco de prolongar o intervalo QT e de causar arritmias graves. A co-administração do itraconazol com os inibidores da protease,
itraconazol com os inibidores da protease, indinavir indinavir ouou ritonavir,ritonavir, afecta as concentrações plasmáticasafecta as concentrações plasmáticas de ambos os fármacos.
de ambos os fármacos. A
A carbamazepina,carbamazepina, fenitoína efenitoína e fenobarbital,fenobarbital, e e aa rifampicinarifampicina ee isoniazidaisoniazida induzem o metabolismo doinduzem o metabolismo do itraconazol podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. [14]
itraconazol podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. [14]
Usos Terapêuticos Usos Terapêuticos
O itraconazol pode ser administrado por via oral ou parentérica, e está indicado para o tratamento de O itraconazol pode ser administrado por via oral ou parentérica, e está indicado para o tratamento de Candidíase vulvovaginal, Candidíase oral, Dermatomicoses (ex.: tinha corporal, tinha nas pernas, Candidíase vulvovaginal, Candidíase oral, Dermatomicoses (ex.: tinha corporal, tinha nas pernas, tinha nos pés, tinha nas mãos), Onicomicoses (micoses das unhas), Pitiríase versicolor, tinha nos pés, tinha nas mãos), Onicomicoses (micoses das unhas), Pitiríase versicolor, Esporotricose linfocutânea, paracoccidioidomicose, blastomicose (em doentes com imunidade) e Esporotricose linfocutânea, paracoccidioidomicose, blastomicose (em doentes com imunidade) e Histoplasmose.
Histoplasmose.
O Itraconazol pode ser usado em doentes que sofram de aspergilose invasiva, refractários ou O Itraconazol pode ser usado em doentes que sofram de aspergilose invasiva, refractários ou intolerantes à Anfotericina B.[5]
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Métodos de Controlo (Farmacopeia Portuguesa VII) Métodos de Controlo (Farmacopeia Portuguesa VII) [16][16] Definição:
Definição: [4-[4-[4-[4-[[
[4-[4-[4-[4-[[cis cis -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H H -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1- -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2-[(1
piperazinil]-fenil]-2-[(1RS RS )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3)-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3H H -1,2,4-triazol-3-ona.-1,2,4-triazol-3-ona. Teor: 98,5 por cento a 101,5 por cento (substância seca).
Teor: 98,5 por cento a 101,5 por cento (substância seca). Identificação:
Identificação: Primeira série: B Primeira série: B Segunda Série:
Segunda Série: A, C e D. A, C e D. A.
A. Ponto de fusão: 166ºC a 170ºCPonto de fusão: 166ºC a 170ºC B.
B. Espectrofotometria Espectrofotometria de de absorção absorção no no infravermelhoinfravermelho Preparação: discos.
Preparação: discos.
Comparação: itraconazol SQR. Comparação: itraconazol SQR. C.
C. Cromatografia Cromatografia em em camada camada finafina
Solução problema. Dissolva 30mg da amostra numa mistura de volumes iguais de cloreto de Solução problema. Dissolva 30mg da amostra numa mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.
metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.
Solução padrão (a). Dissolva 30mg de itraconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto Solução padrão (a). Dissolva 30mg de itraconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.
de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.
Solução padrão (b). Dissolva 30mg de itraconazol SQR e 30mg de cetoconazol SQR mistura Solução padrão (b). Dissolva 30mg de itraconazol SQR e 30mg de cetoconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes.
mistura de solventes.
Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada apropriada. Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada apropriada.
Fase móvel: solução de acetato de amónio R, dioxano R, metanol R (20:40:40 V/V/V). Fase móvel: solução de acetato de amónio R, dioxano R, metanol R (20:40:40 V/V/V). Aplicação: 5 µl
Aplicação: 5 µl
Desenvolvimento: percurso de 10 cm, numa câmara não saturada. Desenvolvimento: percurso de 10 cm, numa câmara não saturada. Secagem: corrente de ar quente durante 15 min..
Secagem: corrente de ar quente durante 15 min.. Detecção: vapores de iodo. Examine à luz do dia. Detecção: vapores de iodo. Examine à luz do dia.
Conformidade do sistema: o ensaio só é válido se o cromatograma obtido com a solução Conformidade do sistema: o ensaio só é válido se o cromatograma obtido com a solução padrão (b) apresentar 2 manchas nitidamente separadas.
padrão (b) apresentar 2 manchas nitidamente separadas.
Resultado: a mancha principal do cromotograma obtido com solução problema é semelhante, Resultado: a mancha principal do cromotograma obtido com solução problema é semelhante, quanto à posição, coloração e dimensões, à mancha principal do cromotograma obtido com a quanto à posição, coloração e dimensões, à mancha principal do cromotograma obtido com a solução padrão (a).
solução padrão (a). D.
D. Num cadinho de Num cadinho de porcelana introduza cerca de porcelana introduza cerca de 30 mg da amostra 30 mg da amostra e junte 0,3 e junte 0,3 g de carbonatog de carbonato de sódio anidro R. Aqueça a fogo directo durante 10 min. Deixe arrefecer. Tome o resíduo de sódio anidro R. Aqueça a fogo directo durante 10 min. Deixe arrefecer. Tome o resíduo com 5 ml de ácido nítrico diluído R e filtre. A 1 ml do filtrado junte 1 ml de água R. A solução com 5 ml de ácido nítrico diluído R e filtre. A 1 ml do filtrado junte 1 ml de água R. A solução dá a reacção (a) dos cloretos.
dá a reacção (a) dos cloretos. Ensaio
Ensaio Solução S.
Solução S. Dissolva 2,0 g da amostra em cloreto de metileno R e complete 20,0 ml com o mesmoDissolva 2,0 g da amostra em cloreto de metileno R e complete 20,0 ml com o mesmo solvente.
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Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de itraconazol SQR e5,0 mg de miconazol SQR numa mistura Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de itraconazol SQR e5,0 mg de miconazol SQR numa mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R e complete 100,0 ml com a mesma mistura de de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R e complete 100,0 ml com a mesma mistura de solventes.
solventes.
Solução Padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema e complete 100,0ml com uma mistura de Solução Padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema e complete 100,0ml com uma mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Tome 5,0 ml da solução e complete 10,0 ml com a volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Tome 5,0 ml da solução e complete 10,0 ml com a mesma mistura de solventes.
mesma mistura de solventes.
Branco: Mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Branco: Mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Coluna:
Coluna:
Dimensões: l= 0,1 m; Ø=4,0 mm, Dimensões: l= 0,1 m; Ø=4,0 mm,
Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada para cromatografia, desactivada por tratamento Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada para cromatografia, desactivada por tratamento básico R (3µm).
básico R (3µm).
Fase móvel: gradiente seguinte:(Tabela 3) Fase móvel: gradiente seguinte:(Tabela 3)
Fase móvel A. Solução de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio R a 27,2 g/l, Fase móvel A. Solução de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio R a 27,2 g/l, Fase móvel B. Acetonitrilo R.
Fase móvel B. Acetonitrilo R. Débito: 1,5 ml/min. Débito: 1,5 ml/min. Detecção: espectrofotómetro em 225nm. Detecção: espectrofotómetro em 225nm. Injecção: 10µl. Injecção: 10µl.
Sensibilidade: solução padrão (b). Sensibilidade: solução padrão (b). Conformidade do sistema:
Conformidade do sistema:
- resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes ao miconazol e ao itraconazol. - resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes ao miconazol e ao itraconazol.
- tempos de retenção: miconazol = 10,5 min, itraconazol = 11 min, no cromatograma obtido com a - tempos de retenção: miconazol = 10,5 min, itraconazol = 11 min, no cromatograma obtido com a solução padrão (a).
solução padrão (a). Limites:
Limites:
- qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução - qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento),
padrão (b) (0,5 por cento),
- total: no máximo, 2,5 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão - total: no máximo, 2,5 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b) (1,25 por cento).
(b) (1,25 por cento).
- limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão - limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b). Não considere o pico devido ao «branco».
(b). Não considere o pico devido ao «branco». Perda por secagem
Perda por secagem: no máximo, 0,5 por cento, determinada em 1,000 g da amostra na estufa a 100-: no máximo, 0,5 por cento, determinada em 1,000 g da amostra na estufa a 100-105ºC, durante 4 h.
105ºC, durante 4 h. Cinzas Sulfúricas
Cinzas Sulfúricas: no máximo, 0,1 por cento, em 1,00 g amostra.: no máximo, 0,1 por cento, em 1,00 g amostra. Doseamento
Doseamento
Titulação potenciométrica. Titulação potenciométrica.
Dissolva 0,300 g da amostra em 70 ml de uma mistura de 1 volume de ácido acético glacial R e 7 Dissolva 0,300 g da amostra em 70 ml de uma mistura de 1 volume de ácido acético glacial R e 7 volumes de metiletilcetona R. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência volumes de metiletilcetona R. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência no segundo ponto de inflexão.
no segundo ponto de inflexão.
1ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 35,3 mg de C
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presence of H2 blockers”,”, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ,, 1994, P39, 34th
1994, P39, 34th
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[15] Korashy, H. M., Brocks, D. R., et al. ““Induction of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 byInduction of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 by ketoconazole and itraconazole: A mechanism of cancer
ketoconazole and itraconazole: A mechanism of cancer chemoprotection.”chemoprotection.” Cancer Letters Cancer Letters 20072007 258(1): 135-143.
258(1): 135-143.
[16] Farmacopeia Portuguesa VII, Infarmed e Ministério da Saúde [16] Farmacopeia Portuguesa VII, Infarmed e Ministério da Saúde
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Anexos Anexos
Figura 1
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Figura 3
Figura 3 – – Esquema do mecanismo de acção do itraconazol na inibição da síntese de ergosterol, na célulaEsquema do mecanismo de acção do itraconazol na inibição da síntese de ergosterol, na célula fúngica. Dada a selectividade do
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Tabela 1
Tabela 1 – – Vários análogos do itraconazol usados num estudo de relação estrutura actividade. O composto 68Vários análogos do itraconazol usados num estudo de relação estrutura actividade. O composto 68 corresponde ao itraconazol.
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Tabela 2
Tabela 2 – – ResultadosResultados in vitro in vitro para diferentes espécies de fungos e resultadospara diferentes espécies de fungos e resultados in vivo in vivo relacionando-se com arelacionando-se com a dose mínima necessária.
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Tabela 3
Tabela 3 – –Esquema da mistura de eluentes usada no ensaio de substâncias aparentadas. São apresentados osEsquema da mistura de eluentes usada no ensaio de substâncias aparentadas. São apresentados os intervalos e as proporções de cada uma das fases móveis.
