R E S U M O
Introdução:A doença de Anderson-Fabry (DF) é uma alteração rara, recessiva ligada ao cromossoma X, causada por uma deficiência enzimática que impede a catabolização de certos glicoesfingolípidos, provocando a sua acumulação intracelular progressiva em vários órgãos. O envolvimento cardíaco é frequente e é a causa mais importante de morte nestes doentes, quer nos homens hemozigóticos quer nas mulheres heterozigóticas portadoras. As alterações a nível cardíaco podem ser estudadas por ecocardiografia/Doppler convencional, mas recentemente a utilização do Doppler Tecidular e dos seus novos desenvolvimentos, vieram permitir analisar de forma mais objectiva e reproductível a função sistólica e diastólica ventriculares. Objectivos:Identificar por ecocardiograma/Doppler convencional e pelas novas metodologias de Doppler Tecidular (Tissue tracking, Strain e Strain rate), índices de envolvimento cardíaco, em doentes (dts) com doença de Fabry sem sintomas cardíacos. Métodos:Estudaram-se quatro dts (três mulheres; 47 ± 17 anos) com diagnóstico de DF sem sintomas cardíacos e sem evidência de disfunção sistólica por critérios ecocardiográficos convencionais. Foi definido um grupo controlo composto por 29 indivíduos saudáveis (10 homens; 35,7 ± 14 anos). Utilizou-se um ecocardiógrafo Vivid 7 e registaram-se os seguintes parâmetros: dimensões ventriculares, volumes e fracção de ejecção ventricular (método de Simpson), velocidades sistólicas e diastólicas do anel
Detecção de Disfunção Ventricular Esquerda
Pré-Clínica na Doença de Fabry –
Qual o Contributo do Doppler Tecidular?
[53]
MANUELA FIUZA, LUÍS BRITO AVÓ, EDUARDO I. OLIVEIRA, SUSANA GONÇALVES, MÁRIO G. LOPES
Centro de Cardiologia da Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina e Hospital de Santa Maria, Lisboa, Portugal
613
A B S T R A C T
Detection of Preclinical Left Ventricular Dysfunction in Fabry Disease:
The Contribution of Tissue Doppler
Introduction:Fabry disease is a rare X-linked lysosomal storage disorder caused by a deficiency of a-galactosidase, which results in progressive intracellular accumulation of glycosphingolipids in various tissues. Cardiac involvement is frequent, with left ventricular (LV) hypertrophy (concentric, apical or asymmetric septal) as the most common finding. Evaluating LV systolic dysfunction with conventional echocardiography is not sufficiently sensitive to detect impaired myocardial function early in the course of the disease. Doppler myocardial imaging can quantify changes in global and regional longitudinal myocardial function with great precision.
Aim:To identify parameters of cardiac dysfunction in patients with Fabry disease with no cardiac symptoms using conventional or Doppler echocardiography and tissue Doppler (including tissue tracking, strain and strain rate).
Methods:Four patients with Fabry disease (3 female; mean age 47 ± 17 years) and 29 healthy controls (19 female and 10 male; mean age 38 ± 14 years) were studied with conventional echocardiography and tissue Doppler imaging using a Vivid 7 scanner. The following parameters were measured: LV dimensions, ejection fraction (using Simpson s rule), systolic and diastolic velocities and tissue tracking of the mitral annulus at six sites (apical views). LV peak Recebido para publicação: Abril de 2005 Aceite para publicação: Abril de 2006
Received for publication: April 2005 Accepted for publication: April 2006
INTRODUÇÃO
A
doença de Anderson-Fabry é uma alteração rara, recessiva ligada ao cromossoma X, causada por alteração no gene que codifica o en- zima lisossómico alfa-galactosidase A (a-GAL), tendo sido identificadas mais de 300 mutações genéticas (1, 2) . Esta deficiência enzimática impede a catabolização de certos glicoesfingolípidos, principalmente a globotriosilceramida (GL-3) provocando a sua acumulação intracelular progressiva em vários 614INTRODUCTION
F
abry disease is a rare X-linked disorder caused by a change in the gene that codes for the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A (a-GAL), for which over 300 genetic mutations have been identified (1, 2) . This enzyme deficiency interferes with catabolism of certain glycosphingolipids, particularly globotriao- sylceramide (GL-3), which results in progressive intracellular accumulation in various tissues, including the skin, kidneys, cornea, ears, eyes,Rev Port Cardiol
Vol. 25 Junho 06 / June 06
mitral em seis pontos (vias apicais), a velocidade sistólica miocárdica de pico, strain estrain rate sistólicos em 12 segmentos
do ventrículo esquerdo (VE). Resultados:Os doentes estudados apresentam
todo o espectro de alterações, que se podem encontrar nesta doença. Identificaram-se dois dts com hipertrofia VE (um com padrão concêntrico e outro com padrão apical). As alterações da função diastólica foram detectadas, pela velocidade de propagação da onda E e pela relação E/Vp que estavam diminuídas em três dos quatro doentes. A análise das velocidades sistólicas de pico e do straine strain rate sistólicos, dos diferentes segmentos estudados, mostraram nos três doentes da primeira família, valores diminuídos, traduzindo perturbação na função sistólica miocárdica longitudinal. Os resultados obtidos nos 4 doentes estudados são apresentados individualmente.
Conclusões:Em doentes com doença de Fabry, sem sintomas cardíacos, a determinação da velocidade de propagação da onda E no VE foi determinante para o diagnóstico de disfunção diastólica, mesmo em indivíduos sem evidência de hipertrofia VE. O estudo com Doppler Tecidular, detectou alterações da função sistólica miocárdica longitudinal, que foram mais pronunciadas nos doentes com hipertrofia VE. Estas técnicas devem ser utilizadas no seguimento destes doentes, nomeadamente na avaliação do efeito da terapêutica de substituição enzimática.
systolic strain and strain rate were obtained in 12 segments from apical views.
Results:Two patients had LV hypertrophy (one concentric and one apical). Diastolic impairment was detected in three patients by reduced flow propagation velocity of early transmitral flow (Vp) and E/Vp ratio. Mitral annulus systolic velocities were lower in Fabry disease than in the controls. Peak systolic strain and strain rate were
diminished in all segments in three patients, showing impaired myocardial systolic
function. The results are presented for each of the four patients.
Conclusions:In patients with Fabry disease, with no cardiac symptoms and normal LV systolic function on conventional
echocardiography, diastolic dysfunction was detected by Vp and E/Vp ratio regardless of LV hypertrophy. However, tissue Doppler imaging was able to detect impaired myocardial systolic function, particularly in patients with LV hypertrophy.
Palavras-Chave Função ventricular esquerda; Doppler tecidular;
Strain estrain rate; Doença de Fabry
Key words
Left ventricular function; Tissue Doppler; Strain and strain rate; Fabry disease
órgãos, nomeadamente na pele, rins, córnea, ouvidos, olhos, endotélio vascular, sistema nervoso periférico e no coração. As manifestações clínicas incluem acroparestesias, hipohidrose, angioqueratomas, opacidade da córnea, lesões cerebro-vasculares, episódios febris, intolerância ao frio e calor, insuficiência renal e alterações cardíacas.
Embora a doença de Fabry seja uma doença ligada ao cromossoma X, a doença também tem sido identificada no sexo feminino, com manifestações clínicas que podem ser semelhantes às encontradas no sexo masculino, aparecendo na infância e adolescência, ou podem ter uma evolução relativamente assintomática (3) .
O envolvimento cardíaco é frequente e é a causa mais importante de morte nestes doentes, não apenas nos homens homozigóticos mas também nas mulheres heterozigóticas portadoras, com deficiência de a-Gal A, traduzindo-se em redução da esperança de vida em 20 e 15 anos respectivamente (4) . A acumulação de glicoesfingolípidos no coração, envolve os miocitos, células epiteliais e o músculo liso como se demonstrou em estudos anátomo-patológicos cardíacos (5, 6) . As válvulas, o tecido de condução e os vasos intramiocárdicos também podem estar envolvidos. A doença é progressiva e os sintomas aparecem com o avançar da idade.
As alterações electrocardiográficas para além de sinais de hipertrofia ventricular esquerda e alterações do segmento ST e da onda T, pode também mostrar encurtamento do intervalo PQ e alterações da condução auriculo- ventricular e intraventricular (7) .
Por ecocardiografia os doentes podem apresentar hipertrofia ventricular esquerda concêntrica, apical e hipertrofia assimétrica septal, de tal forma que a doença pode ser confundida com miocardiopatia hipertrófica obstructiva e não-obstructiva (8, 9) , situação em que o diagnóstico diferencial é particularmente importante, uma vez que na doença de Fabry, a terapêutica de substituição enzimática se tem mostrado eficaz na remoção dos depósitos de GL-3 do endotélio vascular e é actualmente mandatória nesta doença (10, 11) .
As alterações a nível cardíaco podem ser estudadas por ecocardiografia/Doppler conven- cional, mas recentemente a utilização do Doppler Tecidular veio permitir quantificar as
velocidades de contracção e relaxamento 615
vascular endothelium, peripheral nervous system and heart. Clinical findings include acroparesthesia, hypohidrosis, angiokeratomas, corneal opacity, cerebrovascular lesions, febrile episodes, heat and cold intolerance, renal insufficiency and cardiac alterations.
Although Fabry disease is an X-linked dis- order, it has also been identified in females, with similar clinical findings to those in males appearing in childhood or adolescence, or its evolution may be relatively asymptomatic (3) .
Cardiac involvement is frequent and is the main cause of death in these patients, not only in homozygous males but also in heterozygous carrier females with a-Gal deficiency, leading to a reduction in life expectancy of 20 and 15 years respectively (4) . Anatomopathological stud- ies show accumulation of glycosphingolipids in the heart in myocytes, epithelial cells and smooth muscle (5, 6) . Valves, conduction tissue and intramyocardial vessels can also be affect- ed. The disease is progressive and symptoms appear with advancing age.
Besides signs of left ventricular (LV) hypertrophy and ST-segment and T-wave alterations, electrocardiographic abnormalities
may also
include a shortened PQ interval and changes in atrioventricular and intraventricular conduction (7) .
On echocardiographic study, patients may present concentric, apical or asymmetric septal left ventricular hypertrophy, which may be confused with obstructive or nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy (8, 9) . Differential diagnosis is particularly important in Fabry disease and is currently mandatory, since enzyme replacement therapy has been shown to be effective in removing GL-3 deposits from vascular endothelium (10, 11) .
Cardiac abnormalities can be assessed by conventional or Doppler echocardiography, but recently tissue Doppler imaging has been used to quantify myocardial contraction and relaxation velocities, as have new tissue Doppler techniques such as tissue tracking, strain and strain rate, to provide a more objective and reproducible analysis of systolic and diastolic ventricular function (12-14) .
The aim of our study was to identify parameters of cardiac dysfunction in patients with Fabry disease with no cardiac symptoms, using conventional or Doppler echocardiogra-
miocárdicas, assim como os novos desenvolvimentos do Doppler tecidular, como o tissue tracking (TT), o strain e o strain rate (SR), vieram permitir analisar de forma mais objectiva e reproductível a função sistólica e diastólica ventriculares (12-14) .
Foi objectivo do nosso trabalho identificar por ecocardiograma/Doppler convencional e pelas novas metodologias de Doppler Tecidular, índices de envolvimento cardíaco, em doentes com doença de Fabry sem sintomas cardíacos.
MATERIAL E MÉTODOS População
O estudo incluiu quatro doentes com doença de Fabry. Uma família de três doentes (duas mulheres e um homem) e uma mulher de uma segunda família. O diagnóstico foi realizado com base no doseamento enzimático de a-GAL no sangue periférico. Nos três doentes da primeira família foi identificada uma mutação genética para o Glu48Lys.
Em todos estes doentes foi realizada uma extensa investigação para avaliar as manifestações multissistémicas da doença, incluindo avaliação neurológica, oftalmológica, audio-vestibular, dermatológica, renal e cardiológica que incluiu o ECG, ECG de Holter e Ecocardiograma/Doppler convencional.
Aquando da realização dos estudos ecocardiográficos, os três doentes da primeira família estavam sob terapêutica de substituição enzimática.
Foi também utilizada uma população de 29 indivíduos saudáveis (10 homens e 19 mulheres, com idade média de 35,7±14 anos) que serviu de grupo de controlo.
Todos os doentes deram o seu consentimento informado para a inclusão neste estudo.
Estudos ecocardiográficos
Todos os exames foram realizados num equipamento ecocardiográfico Vivid 7 (GE Medical System) com um transductor de 2,5 MHz e os estudos foram armazenados em formato raw data em suporte digital, para posterior análise off-line. A análise off-line foi realizada num software dedicado (Echopac, GE Vingmed Ultrasound).
As medições do ventrículo esquerdo (VE) foram realizadas por Modo-M, segundo as recomendações da Sociedade Americana de 616
phy and new tissue Doppler imaging techniques.
METHODS Population
The study included four patients with Fabry disease, three from one family (two women and one man) and one woman from a second family. Diagnosis was based on measurement of (a-GAL
in peripheral blood. A genetic mutation for Glu48Lys was identified in the three patients from the first family.
All the patients were investigated thoroughly to assess the multisystemic manifestations of the disease, including neurological,
ophthalmological, audiovestibular,
dermatological, renal and cardiological evaluation, the latter comprising ECG, Holter monitoring and conventional and Doppler echo- cardiography.
At the time of the echocardiographic stud- ies, the three patients from the first family were undergoing enzyme replacement therapy.
A population of 29 healthy individuals (10 men and 19 women, mean age 35.7 ± 14 years) was used as the control group.
All patients gave their informed consent for inclusion in the study.
Echocardiographic studies
All the exams were performed on a Vivid 7 scanner (GE Medical Systems) with a 2.5 MHz transducer and the studies stored digitally in raw data format for subsequent off-line analysis using specialized software (EchoPAC, GE Vingmed Ultrasound).
LV dimensions were measured in M-mode in accordance with American Society of Echo- cardiography recommendations (15) , with assessment of end-diastolic and end-systolic diameters and septal and posterior wall thicknesses. Left ventricular mass was calculated using the Devereux formula (16) .
LV volumes and ejection fraction (EF) were determined by Simpson s method (17) , with myocardial contours defined using the second harmonic to assess LV systolic function.
Diastolic function was assessed by pulsed color Doppler in 4-chamber apical view, with analysis of transmitral and pulmonary venous flow velocities. All patients were in sinus rhythm. The mean of three consecutive beats was calculated for each parameter. Transmitral flow was obtained with the ultrasound beam
Rev Port Cardiol
Ecocardiografia (15) , tendo sido analisados os seguintes parâmetros: diâmetros telediastólico (DD) e telessistólico (DS) do VE, espessuras do septo interventricular (SIV) e da parede posterior (PP). A massa ventricular esquerda (MVE) foi calculada pela fórmula de Devereux (16) .
Os volumes e a fracção de ejecção do VE foram avaliados pelo método de Simpson (17) , com os contornos do miocárdio definidos com segunda harmónica e foram utilizados para ava- liação da função sistólica do VE.
Os parâmetros de função diastólica foram avaliados por Doppler pulsado e codificado em cor pela via apical (4) câmaras (4C), tendo sido analisadas as velocidades dos fluxos transmitral e venoso pulmonar. Todos os
d o e n t e s
estavam em ritmo sinusal regular e em cada parâmetro foram medidos três batimentos consecutivos e calculadas as médias para cada medição. A obtenção do fluxo transmitral foi realizada com o feixe de ultrassons alinhado perpendicularmente com plano do anel mitral, com a amostra colocada entre a ponta dos fo- lhetos mitrais, e o fluxo venoso foi obtido com a amostra colocada na veia pulmonar direita, 1 cm abaixo do ostium. Para calcular o tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV), a amostra foi colocada na área do folheto anterior mitral de forma a registar simultaneamente o fluxo da câmara de saída do VE e o fluxo transmitral.
No fluxo transmitral foram calculadas as velocidades de pico das ondas E (telediastólica) e A (protodiastólica), a relação E/A, o tempo de desaceleração da onda E e a duração da onda A. No fluxo das veias pulmonares, foram calculadas as velocidades de pico sistólicas (onda S), diastólicas (onda D), contração auricular (onda A) e a duração da onda A. O TRIV foi determinado pelo intervalo de tempo entre o final do fluxo da câmara de saída do VE e o início do fluxo transmitral (18) .
A velocidade de propagação mitral foi analisada por modo M em cor, com o cursor alinhado paralelamente ao fluxo na câmara do VE, sendo avaliada a velocidade da pendente da primeira velocidade de aliasing, desde o anel mitral até 4 cm na cavidade ventricular esquerda (19) .
Doppler Tecidular 617
aligned perpendicularly to the plane of the mitral annulus, with the sample positioned be- tween the mitral leaflet tips; pulmonary venous flow was obtained with the sample positioned in the right pulmonary vein, 1 cm below the ostium. In order to calculate isovolumetric relaxation time (IVRT), the sample was placed at the anterior mitral leaflet so as to record LV outflow tract and transmitral flows simultaneously.
For transmitral flow, peak E-wave (end- diastolic) and A-wave (protodiastolic) velocities were calculated, together with the E/A ratio, E- wave deceleration time and A-wave duration. For pulmonary venous flow, peak systolic (S wave) and diastolic (D wave) velocities were calculated, together with atrial contraction (A wave) and A-wave duration. IVRT was determined by the time interval between the end of LV outflow and the beginning of transmitral flow (18) .
Mitral propagation velocity was analyzed by color M-mode, with the cursor aligned parallel to the LV outflow, with the slope of the first alias- ing velocity determined from the mitral annulus to 4 cm into the left ventricle (19) .
Tissue Doppler
The following parameters were analyzed by tissue Doppler study:
Mitral annulus: Velocities were recorded
in 4-, 2- and 3-chamber apical views respectively to assess the septal, lateral, anterior, inferior, anteroseptal and posterior components of the mitral annulus. Systolic, end-diastolic (Em) and protodiastolic (Am) velocities were measured, and the Em/Am ratio calculated (20) .
Tissue tracking: This is a new tissue
Doppler modality that provides rapid, semi- quantitative visual evaluation of base-apex systolic motion along the Doppler axis, by categorizing the distances involved in seven different color bands, which can then be plotted on a graph. In apical views, the shortest distance is at the apex and the longest at the mitral annulus. Analysis of mitral annular motion can then be used to assess LV systolic function (21) .
Mitral annular systolic motion was analyzed in 4-, 2- and 3-chamber apical views respectively to assess the septal, lateral,
No estudo com o Doppler tecidular foram analisados os seguintes parâmetros:
Anel mitral: As velocidades do anel mitral
foram registadas pelas vias apicais nas quatro, duas e três câmaras, para analisar respectivamente os componentes septal, lateral, anterior, inferior, antero-septal e posterior do anel mitral. Foram medidas as velocidades sistólica (Sm), a velocidade telediastólica (Em) e protodiastólica (Am) e as relações Em/Am (20) .
Tissue tracking (TT): constitui uma nova
modalidade baseada no Doppler tecidular.
Permite uma visualização rápida,
semiquantitativa, da distância do movimento sistólico baso-apical, ao longo do eixo do Doppler. As distâncias podem ser codificadas em diferentes graduações de sete bandas de cor, que representam as diferentes distâncias do movimento sistólico. Estas distâncias podem ser quantificadas em gráfico de curvas. Nas vias apicais, a distância mais pequena é ao nível do apex e a maior ao nível do anel mitral. A análise do deslocamento do anel mitral, permite avaliar a função sistólica do VE (21) .
O deslocamento sistólico do anel mitral foi analisado nas vias apicais quatro, duas e três câmaras, para analisar respectivamente os componentes septal, lateral, anterior, inferior, antero-septal e posterior do anel mitral. O valor médio destes seis pontos foi utilizado para avaliar a função sistólica global.
Strain (S) e Strain rate (SR): o strain pode ser definido como a modificação da forma de um tecido ou a sua deformação, quando sobre ele se aplica uma força. O strain avalia a intensidade da deformação que o miocárdio apresenta na sístole e diástole. Assim o strain é a relação entre a diferença da distância final entre dois pontos e a distância inicial, dividida pela distância inicial [(L-L0)/L0]. Como nas modalidades anteriores, o strain pode ser observado pelo mapeamento em cor ou quantificado em gráfico. O miocárdio deforma- se em sístole encurtando-se no sentido longitudinal e engrossa no sentido radial. Na diástole, alonga-se no sentido longitudinal e diminui a espessura radial. Assim quando se
mede a variação da
velocidade entre dois pontos, estamos a analisar
a contração e o relaxamento,
independentemente do movimento de 618
anterior, inferior, anteroseptal and posterior components. The mean value of these six sites was used to assess global systolic function.
Strain and strain rate imaging: Strain can
be defined as the deformation of tissues when subjected to a force. Strain echocardiography assesses the extent of myocardial deformation in systole and diastole, as measured by the difference between the initial and final distance between two points, divided by the initial distance [(L-L0)/L0]. As in the previous technique, strain can be visualized by color mapping or plotted on a graph. The myocardium becomes shorter longitudinally and wider radially in systole, with the opposite occurring in diastole. Thus, contraction and relaxation can be analyzed by measuring the change in velocity between two points, independently of cardiac motion. As the muscle fiber contracts in systole, the spectral curve is negative, indicating that the distance between two points is closing (coded yellow), and during diastole, the curve is positive as the distance between the points lengthens (coded blue). If there is no difference, or gradient, in velocity, the muscle segment does not change shape and is coded green. Strain represents the percentage of deformation of a segment in relation to its
initial dimen-
sions, while systolic strain rate represents the maximum rate of deformation in systole (22-23) .
To analyze systolic velocities, and hence strain and strain rate, images were acquired in 4- and 2-chamber apical views, and the basal, midventricular and apical segments of the septal, lateral, anterior and inferior walls were assessed. The samples were positioned in the inner half of the myocardium in order to maintain the Doppler angle and the longitudinal direction of the myocardium. The mean of the values of three consecutive cycles was calculated.
Saving the results as raw data enabled simultaneous processing of peak systolic velocities, systolic strain and strain rate in the various myocardial segments in the same cineloop. Peak systolic velocities and strain rate were obtained in the first 350 ms after the R-wave on the ECG. The frame rate was set for 140 to 160 frames/s.
For ease of analysis, the values for each wall were added together and the mean calculated for each segment.
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translação do coração. Quando há encurtamento da fibra em sístole a curva espectral é negativa, indicando a aproximação entre dois pontos (codificada em amarelo) e durante o alongamento em diástole, a curva é positiva devido ao afastamento entre os pontos (codificação em azul). Quando não há diferença (gradiente) entre as velocidades, o segmento muscular não se deforma e é codificado em verde. O strain rate sistólico representa a taxa máxima de deformação em sístole e o strain representa percentagem de deformação dum segmento em relação à sua dimensão inicial (22- 23) .
Para análise das velocidades sistólicas, do strain e strain rate, as imagens foram adquiridas pelas vias apicais em quatro e duas câmaras e foram avaliados os segmentos basais, mesoventriculares e apicais das paredes septal, lateral, anterior e inferior. As amostras foram colocadas na metade interna do miocárdio para manter o ângulo do sinal Doppler e a direcção longitudinal do miocárdio. Os valores foram calculados como uma média de três ciclos consecutivos.
A técnica do armanezamento em raw data, permitiu o processamento simultâneo das velocidades sistólicas máximas, do strain sistólico e SR dos diferentes segmentos do miocárdio no mesmo cineloop. As velocidades de pico sistólicas e o SR foram obtidas nos primeiros 350 ms a partir da onda R do ECG. O frame rate foi programado para velocidades entre 140 a 160 frames/s.
Para facilitar a análise, os valores de cada
619
Statistical analysis
The descriptive analysis of the data is presented as means ± standard deviation. The differences between the Fabry patients and the controls were analyzed using the unpaired Student s t test. Results with p < 0.05 were considered statistically significant.
RESULTS
The clinical and laboratory characteristics of the patients with Fabry disease are shown in Table I.
The patients presented the classic phenotype, and the Glu48Lys mutation in the a- GAL gene was identified in the three patients from the first family. Screening of this family is complete, and a fourth member, who has since died, was also a carrier of the disease.
The fourth patient included in this study is the first carrier identified from the second family, and screening of other family members is still in progress. All the patients presented signs and symptoms of multisystemic involvement, but none had cardiac symptoms or were under cardiovascular therapy.
The results of the various parameters asses- sed by conventional or Doppler echocardiogra- phy and tissue Doppler are presented in Tables IIand III respectively.
DESCRIPTION OF INDIVIDUAL CASES Case 1
This 22-year-old woman had had symptoms of acroparesthesia of the extremities for six Quadro I
Características clínicas e laboratoriais dos doentes Fabry
Doentes Família Idade/sexo Fenotipo Doseamento a-GAL Mutação Rastreio familiar
(nmol/h/mg)
Caso 1 1 22/F Clássico 18* Glu48Lys Completo
Caso 2 1 53/F Clássico 0,22* Glu48Lys Completo
Caso 3 1 51/M Clássico 0,5* Glu48Lys Completo
Caso 4 2 61/F Clássico 5,3** Em curso Em curso
F: Feminino: M: Masculino; a-GAL: Alfa-galactopeptidase; * Valor mínimo de referência: 36 nmol/h/mg; ** Valor mínimo de referência: 13,6 nmol/h/mg.
Table I
Clinical and laboratory characteristics of Fabry patients
Patient Family Age/Gender Phenotype a-GAL Mutation Family screening
(nmol/h/mg)
Case 1 1 22/F Classic 18* Glu48Lys Complete
Case 2 1 53/F Classic 0.22* Glu48Lys Complete
Case 3 1 51/M Classic 0.5** Glu48Lys Complete
Case 4 2 61/F Classic 5.3** In progress In progress
parede foram combinados e feita a média por cada segmento.
Análise estatística
A análise descritiva dos dados é apresentada como médias ± desvio padrão (m ± DP). As diferenças entre os doentes Fabry e o grupo de controlo foram analisadas pelo teste t de Student não emparelhado. Foi considerada diferença estatisticamente significativa quando p < 0,05.
RESULTADOS
As características clínicas e laboratoriais dos doentes com doença de Fabry estão descritas na Quadro I.
Os doentes apresentavam o fenotipo clássico e nos três doentes da Primeira Família foi identificada a mutação Glu48Lys no gene da a-
GAL. Foi realizado o rasteio completo desta família, em que um quarto elemento já falecido, era também portador desta doença.
O quarto doente incluído neste estudo é o primeiro de outra família, estando o rastreio familiar ainda em curso. Todos estes doentes apresentavam sinais e sintomas de envolvimento multissistémico da doença, mas nenhum apresentava sintomas cardíacos, nem 620
years, with temperature intolerance and hypohidrosis.
Physical examination revealed no abnormal- ities, with blood pressure (BP) of 110/60 mmHg and heart rate (HR) of 72 bpm. Laboratory tests showed 18 nmol/h/mg for a-galactosidase (min. 36 nmol/h/mg) and 11.8 (mg/ml for plasma GL-3 (max. 9 (mg/ml).
The RA test was positive, and 24 h proteinuria was 0.2 g, with preserved renal function.
The patient also underwent cranial magnetic resonance imaging (MRI), which was normal. 12-lead ECG showed no alterations (Fig. 1).
There were no abnormalities on echocardi- ography (Fig. 2), in particular no left ventricular hypertrophy, and systolic function was normal (EF 59 %).
On pulsed Doppler study, mitral valve flows showed no abnormalities, with an E/A ratio of 1.6 and E-wave deceleration time of 200 ms.
However, on assessment of pulmonary venous flow, the pulmonary diastolic wave (PD) was greater than the pulmonary systolic wave (PS), with a PS/PD ratio of <1, and E-wave propagation velocity was 37 ms (normal > 45 ms), with an E/Vp ratio of 2.5 (normal < 1.5).
Tissue Doppler study showed that at the
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Vol. 25 Junho 06 / June 06
Quadro II
Parâmetros Ecocardiográficos/Doppler
convencional nos doentes Fabry
Parâmetro Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4
Diâmetro diastólico VE (mm) 246 244 248 240 Diâmetro sistólico VE (mm) 230 225 225 221 Septo interventricular (mm) 227 212 223 210 Parede posterior (mm) 226 212 214 229 Massa VE indexada (g/m 2 ) 275 116 127 102 Volume diastólico VE (ml) 116 206 146 272 Volume sistólico VE (ml) 240 259 265 256 Fracção de ejecção (%) 259 257 256 273 Fluxo transmitral Onda E (cm/s) 291.6 100.6 120.6 100.6 Onda A (cm/s) 255.6 283.6 100.6 253.6 E/A 221,6 221,3 221,1 221,3 Tempo desaceleração onda E (ms) 200.6 180.6 327.6 349,99 Duração onda A (ms) 294.6 294.6 172.6 194,99 Vp (cm/s) 237.6 245.6 227.6 271,99 E/Vp 662,5 222,4 224,3 220,95 TRIV (ms) 283.6 211.6 112.6 294,99 Fluxo veias pulmonares Onda S (cm/s) 55,99 950,9 973,9 9983,9 Onda D (cm/s) 75,99 933,9 956,9 966,9 S/D 90,73 991,5 991,3 991,3 Onda A (cm/s) 23,99 928,9 925,9 932,9 Duração onda A (ms) 78,99 111,9 150,9 128,9
VE: ventrículo esquerdo; Vp: velocidade de propagação da onda E em Modo-M cor.
Table II
Conventional and Doppler echocardiographic parameters in Fabry patients
Parameter Case 1 Case 2 Case 3 Case 4
LV diastolic diameter (mm) 246 244 248 240 LV systolic diameter (mm) 230 225 225 221 Ventricular septum (mm) 227 212 223 210 Posterior wall (mm) 226 212 214 229 LV mass index (g/m 2 ) 275 116 127 102 LV diastolic volume (ml) 116 206 146 272 LV systolic volume (ml) 240 259 265 256 Ejection fraction (%) 259 257 256 273 Transmitral flow E wave (cm/s) 291.6 100.6 120.6 100.6 A wave (cm/s) 255.6 283.6 100.6 253.6 E/A 221.6 221.3 221.1 221.3
E-wave deceleration time (ms) 200.6 180.6 327.6 349,99
A-wave duration (ms) 294.6 294.6 172.6 194,99 Vp (cm/s) 237.6 245.6 227.6 271,99 E/Vp 662.5 222.4 224..3 220.95 IVRT (ms) 283.6 211.6 112.6 294,99 Pulmonary venous flow S wave (cm/s) 55,99 950,9 973,9 9983,9 D wave (cm/s) 75,99 933,9 956,9 966,9 S/D 90.73 991.5 991.3 991.3 A wave (cm/s) 23,99 928,9 925,9 932,9 A-wave duration (ms) 78,99 111,9 150,9 128,9
LV: Left ventricular; Vp: E-wave propagation velocity in color M-mode: IVRT: Isovolumetric relaxation time; S ware: peak systolic wave; D wave: peak diastolic wave.
estava medicado com terapêutica cardiovascular.
Os resultados dos vários parâmetros dos estudos com Ecocardiograma/Doppler conven- cional e com Doppler tecidular são apresentados respectivamente nos Quadros II e III.
DESCRIÇÃO INDIVIDUAL DOS CASOS ESTUDADOS Caso 1
Mulher de 22 anos. Desde há seis anos apresenta queixas de acroparestesias das extremidades, com intolerância às variações térmicas e hipohidrose.
A observação clínica não mostrava alterações. TA: 110/60 mmHg. FC: 72 bpm
O doseamento de a-galactosidase foi de 18 nmol/h/mg (mín 36 nmol/h/mg) e o doseamento do GL-3 no plasma de 11,8 (mg/ml (máx. 9 (mg/ml).
O RA teste era positivo e a pesquisa de proteinúria das 24 h foi de 0,2 g com provas de função renal conservadas.
A doente realizou também ressonância magnética cranioencefálica que foi normal.
O ECG de 12 derivações não mostrou 621
Quadro III
Parâmetros do Doppler Tecidular nos doentes de Fabry
Parâmetro Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4
Velocidade anel mitral (cm/s) Sistólica 6,1 ± 1,3 5,3 ± 0,9 4,5 ± 0,6 7 ± 1,3 Em 10,2 ± 2,5 5,54 ± 1,4 3,15 ± 1 7,9 ± 0,8 Am 4,9 ± 1,8 4,94 ± 0,6 4,26 ± 0,3 7 ± 0,5 Em/Am 2,4 ± 1,2 1,2 ± 1,1 0,7 ± 0,2 1,1 ± 0,1 Tissue Tracking anel mitral (mm) Média ± DP 12 ± 2,6 9,3 ± 1,1 8,6 ± 1,7 13 ± 0,9 Velocidades sistólicas (cm/s) Septo interventricular 3,64 ± 2 2,3 ± 1,8 3,1 ± 0,2 5,5 ± 1,2 Parede lateral 4,5 ± 0,4 5,4 ± 0,2 2 ± 0,9 5,7 ± 0,2 Parede anterior 4,2 ± 0,3 6,8 ± 1,7 2,6 ± 1,6 5,2 ± 0,2 Parede inferior 4,5 ± 0,2 3,2 ± 0,2 3,7 ± 0,2 5,9 ± 0,2 Média ± DP 4,2 ± 0,2 4,2 ± 0.,2 2,9 ± 1,6 5,6 ± 0,2 Strain (%) Septo interventricular 17,4 ± 4.,8 12,6 ± 3,6 12,5 ± 5,6 19 ± 4,9 Parede lateral 19,1 ± 5,5 19,4 ± 1,4 0,7 ± 0,3 17,5 ± 4,2 Parede anterior 20,5 ± 1,2 15,5 ± 6,8 18,9 ± 1,7 20,7 ± 5,5 Parede inferior 18,1 ± 3.6 16,9 ± 2,9 10,3 ± 5,5 19,1 ± 1,4 Média ± DP 18,8 ± 6,6 16,8 ± 7,5 12,2 ± 9,4 19,1 ± 3,8 Strain Rate (s-1) Septo interventricular 0,8 ± 0,5 1,4 ± 0,9 0,8 ± 0,4 0,9 ± 0,3 Parede lateral 1,2 ± 0,7 0,6 ± 0,8 0,3 ± 1,2 1,1 ± 0,3 Parede anterior 1,5 ± 0,9 1,4 ± 0,8 0,8 ± 0,2 1,3 ± 1,0 Parede inferior 1,1 ± 0,2 1,4 ± 1,0 1,2 ± 0,6 0,9 ± 0,2 Média ± DP 1,2 ± 0,6 1,2 ± 0,6 0,8 ± 0,4 1,3 ± 0,5 Table III Tissue Doppler parameters in Fabry patients
Parameter Case 1 Case 2 Case 3 Case 4
Mitral annulus velocity (cm/s) Systolic 6.1 ± 1.3 5.3 ± 0.9 4.5 ± 0.6 7 ± 1.3 Em 10.2 ± 2.5 5.54 ± 1.4 3.15 ± 1 7.9 ± 0.8 Am 4.9 ± 1.8 4.94 ± 0.6 4.26 ± 0.3 7 ± 0.5 Em/Am 2.4 ± 1.2 1.2 ± 1.1 0,7 ± 0.2 1.1 ± 0.1 Mitral annulus tissue tracking (mm) 12 ± 2.6 9.3 ± 1.1 8.6 ± 1.7 13 ± 0.9 Systolic velocities (cm/s) Ventricular septum 3.64 ± 2 2.3 ± 1.8 3.1 ± 0.2 5.5 ± 1.2 Lateral wall 4.5 ± 0.4 5.4 ± 0.2 2 ± 0.9 5.7 ± 0.2 Anterior wall 4,2 ± 0.3 6.8 ± 1.7 2.6 ± 1.6 5.2 ± 0.2 Inferior wall 4.5 ± 0.2 3.2 ± 0.2 3.7 ± 0.2 5.9 ± 0.2 Mean ± SD 4.2 ± 0.2 4.2 ± 0.2 2.9 ± 1.6 5.6 ± 0.2 Strain (%) Ventricular septum 17.4 ± 4.8 12.6 ± 3.6 12.5 ± 5.6 19 ± 4.9 Lateral wall 19.1 ± 5.5 19.4 ± 1.4 0.7 ± 0.3 17.5 ± 4.2 Anterior wall 20.5 ± 1.2 15.5 ± 6.8 18.9 ± 1.7 20.7 ± 5.5 Inferior wall 18.1 ± 3.6 16.9 ± 2.9 10.3 ± 5.5 19.1 ± 1.4 Mean ± SD 18.8 ± 6.6 16.8 ± 7.5 12.2 ± 9.4 19.1 ± 3.8 Strain Rate (s-1 ) Ventricular septum 0.8 ± 0.5 1.4 ± 0.9 0.8 ± 0.4 0.9 ± 0.3 Lateral wall 1.2 ± 0.7 0.6 ± 0.8 0.3 ± 1.2 1.1 ± 0.3 Anterior wall 1.5 ± 0.9 1.4 ± 0.8 0.8 ± 0.2 1.3 ± 1.0 Inferior wall 1.1 ± 0.2 1.4 ± 1.0 1.2 ± 0.6 0.9 ± 0.2 Mean ± SD 1.2 ± 0.6 1.2 ± 0.6 0.8 ± 0.4 1.3 ± 0.5
Fig. 1 ECG de 12 derivações.
alterações (Fig. 1).
O Ecocardiograma não mostrava alterações (Fig. 2), nomeadamente sem hipertrofia ventric- ular esquerda e com função sistólica normal (FE: 59 %).
No estudo com Doppler pulsado, os fluxos através da válvula mitral não mostraram alterações, com relação E/A de 1,6 e tempo de desaceleração da onda E de 200 ms.
Todavia, no registo do fluxo das veias pulmonares a onda D é maior que a onda S, com uma relação PS/PD < 1. Também a velocidade de propagação da onda E mostra uma velocidade de 37 ms (normal > 45 ms), com uma relação onda E/Vp de 2.5 (normal < 1.5). 622
mitral annulus (the mean of six sites), mean systolic velocity was normal (6.1 ± 1.3 cm/s). Mean diastolic velocities were also normal, with an Em/Am ratio of 2.4 ± 1.2. Mitral annular motion assessed by tissue tracking was also normal (12±2.6 mm) (Fig. 3).
Mean values of systolic velocities (4.2±0.2 cm/s), strain ( 18.8 ± 6.6 %) and strain rate ( 1.2 ± 0.6 s -1 ) were slightly low (Figs. 4A, 4B and4C).
Case 2
This 53-year-old woman had had episodes of peripheral acroparesthesia, anhidrosis, and temperature intolerance since adolescence. She also suffers episodes of purpura and marked
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Vol. 25 Junho 06 / June 06
Fig. 2 Estudo ecocardiográfico/ Doppler convencional.
A - Imagem do VE em Modo-M; B- imagem bidimensional em 4C; C - Doppler pulsado transmitral com relação E/A: 1.6
D - Doppler veias pulmonares com PS/PD: 0,73.
Fig. 2 Conventional and Doppler echocardiography.
A: LV in M-mode; B: 4-chamber two-dimen siona l m ode ; C: Transmitral pulsed Doppler with E/A ratio of 1.6; D: Pulmonary vein Doppler with PS/PD ratio of 0.73.
Fig. 3 Tissue tracking em 4C ao níve l do an el m itral sep ta l (am arelo) e lateral (a zul). A s curvas das distâncias sistólicas são sobrepon ív eis e h omo géne as, m ostrando distâ ncias de deslocam ento norm ais (m édia: 12 ± 2,6 mm).
Fig. 3 Tissue trac king in 4- chamber view of septal (yellow) and lat-eral (blue) mitral annulus. The curves for systolic distances are comparable and homogeneous, showing normal motion (mean: 12 ± 2.6 mm).
Os parâmetros do Doppler Tecidular mostraram que ao nível do anel mitral (média de seis pontos), a velocidade sistólica média era normal (6.1 ± 1.3 cm/s). As velocidades diastólicas médias eram também normais, com uma relação Em/Am de 2.4 ± 1.2.
O estudo das distâncias de deslocamento do anel mitral (TT) foi igualmente normal (12 ± 2.6 mm) (Fig. 3).
As velocidades sistólicas (4,2 ± 0,2cm/s), o strain sistólico ( 18,8 ± 6,6 %) e o strain rate sistólico ( 1,2 ± 0,6 s -1 ) mostravam valores médios ligeiramente baixos (Fig. 4A, B, C).
Caso 2
Mulher de 53 anos. Apresenta desde a adolescência, crises de acroparestesias periféricas, anidrose, e intolerância às variações térmicas. Episódios de «púrpura» e linfedema marcado dos membros inferiores. Desde há alguns anos episódios diarreicos frequentes e mais recentemente, crises depressivas e astenia frequentes.
Na observação clínica de referir a baixa estatura, e a existência de atrofias musculares periféricas, de angioqueratomas exuberantes nos intertrigos mamários, períneo e regiões glúteas e marcado linfedema bilateral.
TA: 135/80 mmHg. FC: 78 bpm.
A observação oftalmológica revelou espessamentos da córnea.
O doseamento da a-galactosidase foi de 0,22 nmol/h/mg no sangue periférico (mín. 36 nmol/h/mg) e fibroblastos da pele 0.8 nmol/ h/mg (mín 16). O doseamento do GL-3 no plasma foi de 12,1 mg/ml (máx. 9 mg/ml).
Laboratorialmente há também a referir a existência de anemia normocítica, normocrómica. RA Teste positivo. Doseamento de proteinúria das 24 h de 2,8 gr e a clearence de creatinina de 38,5 ml/min.
O clister opaco do cólon mostrou espasticidade cólica.
A ressonância magnética craneoencefálica mostrou envolvimento difuso da substância branca.
OECG mostrou intervalo PQ curto. Hipertrofia ventricular esquerda por critérios de voltagem com alterações difusas da repolarização ventri- cular. Sístoles precoces ventriculares (Fig. 5). O Ecocardiograma mostrou hipertrofia concêntrica do VE, com função sistólica normal (FE: 57 %).
No estudo com Doppler pulsado, os fluxos 623
lower limb lymphedema. For some years, she has also had frequent episodes of diarrhea and recently frequent bouts of depression and as- thenia.
The patient is of short stature and physical examination revealed peripheral muscle atrophy, profuse angiokeratomas in the region of the breasts, perineum and buttocks, and mark- ed bilateral lymphedema. BP was 135/80 mmHg and HR 78 bpm.
Ophthalmological examination revealed corneal opacity.
Laboratory tests showed 0.22 nmol/h/mg in peripheral blood for (-galactosidase (min. 36 nmol/h/mg), 0.8 nmol/h/mg for skin fibroblasts Fig. 4A, B, C 4A (Velocidades sistólicas), 4B (Strain) e 4C
(Strain rate) na via apical 4C ao nível do septo (basal-amarelo; mesoventricular-verde; apical-vermelho). Existe um gradiente normal nas velocidades, que vão diminuindo da base para o apex. No strain e strain rate, durante a sístole a deflexão é negativa e indica encurtamento longitudinal. Durante a diástole há expansão, que é representada como deflexão positiva.
Fig. 4A, B, C 4A (systolic velocities), 4B (strain) and 4C (strain rate) in 4-chamber apical view of the septum (basal - yellow; midventricular green; apical red). Velocities show a normal gradient, decreasing from the base to the apex. In strain and strain rate imaging, deflection is negative during systole, indicating longitudinal shortening. Expansion occurs during
diastole, sho wn by
através da válvula mitral mostraram uma relação E/A de 1,3 e tempo de desaceleração da onda E de 180 ms (normal > 200). A velocidade de propagação da onda E mostra uma velocidade de 45 ms (normal > 45ms), com uma relação onda E/Vp de 2.4. (normal < 1.5). O fluxo das veias pulmonares não mostrou
624
(min. 16), and 12.1 (g/ml for plasma GL-3 (max. 9 (g/ml). Tests also revealed normocytic normochromic anemia, positive RA test, 24 h proteinuria of 2.8 g and creatinine clearance of 38.5 ml/min.
Barium enema showed a spastic colon. Cranial MRI showed diffuse white matter le- sions.
The ECG showed a short PQ interval, left ventricular hypertrophy as assessed by voltage criteria, widespread alterations of ventricular repolarization and early ventricular systole (Fig. 5).
The echocardiogram showed concentric LV hypertrophy, with normal systolic function (EF 57 %).
On pulsed Doppler study, mitral valve flows showed an E/A ratio of 1.3, E-wave deceleration time of 180 ms (normal > 200), and E-wave propagation velocity of 45 ms (normal >45 ms), with an E/Vp ratio of 2.4 (normal < 1.5). Pulmonary venous flow was normal (Fig. 6).
Tissue Doppler study showed that at the mitral annulus (mean of six sites), mean systolic velocity was slightly diminished (5.3 ± 0.9 cm/s). Mean diastolic velocities were normal, with an Em/Am ratio of 1.2 ± 1.1.
Mitral annular motion was reduced (9.3±1.1 mm), indicating a degree of global systolic functional impairment (Fig. 7).
Mean values of systolic velocities (4.2 ± 0.2 cm/s), strain ( 16.1 ± 7.5 %) and strain rate ( 1.2 ± 0.6 s -1 ) were low (Figs. 8A, 8B and 8C), indicating impairment of longitudinal systolic contraction.
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Fig. 5 ECG de 12 derivações (ver texto)
Fig. 5 12-lead ECG (see text).
Fig. 6 Estudo ecocardiográfico/ Doppler convencional.
A : Imagem bidimensional eixo long o, com hipertrofia do ventrículo esquerdo; B: Doppler pulsado transmitral (E/A: 1,3); C: Velocidade de propagação da onda E em Modo M em 4C (Vp = 45
m s ) ;
D : D oppler v eias pulmo nares (PS/PD: 1,5).
Fig. 6 Conventional and Doppler echocardiography.
A : Lo ng-axis two-dimen siona l image, showing left ventricular hypertrophy; B: Transmitral pulsed D oppler (E/A=1.3); C: E-wave propagation velocity in M-mode in 4-chamber view (Vp=45 ms); D: Pulm onary ve in D op ple r
alterações. (Fig. 6).
Os valores dos parâmetros do Doppler Tecidular mostraram que ao nível do anel mitral (média de seis pontos), a velocidade sistólica média estava ligeiramente diminuída (5.3 ± 0.9 cm/s). As velocidades diastólicas médias eram normais, com uma relação Em/Am de 1.2 ± 1.1. As distâncias de deslocamento do anel mitral estavam diminuídas (9,3 ± 1,1 mm), mostrando algum compromisso da função sistólica global (Fig. 7).
As velocidades sistólicas (4,2 ± 0,2 cm/s), o strain sistólico ( 16.1 ± 7.5 %) e o strain rate sistólico ( 1.2 ± 0.6 s -1 ) mostravam valores médios baixos (Figs. 8A, B, C), indicando
compromisso da contracção sistólica 625
Case 3
A 51-year-old man, with a history of arthralgia and lower limb lymphedema from the age of 13, has since had frequent episodes of acroparesthesia and continuing lymphedema, as well as frequent bouts of diarrhea and asthenia, accompanied by palpitations.
The patient was of short stature and physical examination revealed angiokeratomas in the region of the perineum and buttocks. He also presented digital clubbing, limited flexibility in distal interphalangeal joints, peripheral muscle atrophy, and lower limb lymphedema. BP was 140/75 mmHg and HR 65 bpm. A grade II/VI aortic diastolic murmur was heard on cardiac auscultation.
Fig. 7 Tissue tracking em 4C ao nível do ane l mitral septal (ama re lo ) e lateral (azul). A s curvas das distâncias sistólicas mostram que a deslocamento do anel lateral é ligeiramente maior que o septal. O valor médio da distância dos seis pontos foi baixo (média: 9.3 ± 1.1 mm).
Fig. 7 Tissue tracking in 4- chamber view of septal (yellow)
a n d
lateral (blue) mitral annulus. The curves for systolic distances show that lateral annular m otion is slightly greater than septal. The mean value of the distances at the 6 sites was low (9.3 ± 1.1 mm).
Fig. 8 A (Velocidades sistólicas), B (Strain) e C (Strain rate) na via apical C ao nível do septo (basal- amarelo; mesoventricular-verde; apical-vermelho). As velocidades sistólicas, o strain e o strain rate
sistólicos mostram valores baixos. Mantém-se contudo o gradiente normal nas velocidades, que vão diminuindo da base para o apex e as deflexões negativas, indicando que há contracção longitudinal.
Fig. 8 A (systolic velocities), B (strain) and C (strain rate) in 4- chamber apical view of the septum (basal yellow; midventricular green; apical red). Systolic velo- cities, strain and strain rate show low values. However, the velocities reveal a normal gradient, decreasing from the base to the apex, with negative deflection, indicating longi- tudinal contraction.
longitudinal.
Caso 3
Homem de 51 anos. Desde os 13 anos história de artralgias e linfedema dos membros inferiores. Desde então, crises de acroparestesias frequentes e manutenção do linfedema. Episódios de diarreicos frequentes, e de astenia, acompanhados de palpitações.
A observação clínica revela um doente de baixa estatura, com angioqueratomas nas regiões perineal e glútea. Hipocratismo digital. Restrição da flexão das articulações interfalângicas distais e atrofias musculares periféricas. Linfedema nos membros inferiores.
TA: 140/75 mmHg. FC: 65 bpm.
Na auscultação cardíaca ouve-se um sopro diastólico aórtico grau 2/6.
A observação oftalmológica revelou espessamentos da córnea e catarata bilateral incipiente.
O doseamento da a-galactosidase foi 0,5 nmol/h/mg (mín. 36 nmol/h/mg).
Laboratorialmente há também a referir a existência de anemia normocítica, normocrómica. RA Teste positivo.
Função renal com ureia de 88 e clearence de creatinina de 41 ml/min, proteinúria de 1,1 gr/24 h.
A biópsia renal foi compatível com o diagnóstico de provável Doença de Fabry.
A ressonância magnética craneoencefálica mostrou envolvimento difuso da substância branca.
O ECG de Holter mostrou ritmo sinusal
constante com sístoles precoces
626
Ophthalmological examination revealed corneal opacity and incipient bilateral cataracts.
The level of a-galactosidase was 0.5 nmol/h/ mg (min. 36 nmol/h/mg). Laboratory tests also revealed normocytic normochromic anemia and positive RA test. Renal function tests showed urea of 88, creatinine clearance of 41 ml/min, and 24 h proteinuria of 1.1 g.
Renal biopsy was compatible with a diagnosis of Fabry disease.
Cranial MRI showed diffuse white matter le- sions.
Holter monitoring showed constant sinus rhythm with frequent early supraventricular systole.
The ECG showed a short PQ interval, left ventricular hypertrophy and marked alterations in ventricular repolarization, with deep negativeT waves in the anterior and inferior leads (Fig. 9). The echocardiogram showed marked LV hypertrophy, particularly of the apical segments (typical of apical hypertrophic cardiomyopathy), with normal systolic function (EF 56 %).
On pulsed Doppler study, mitral valve flows showed an E/A ratio of 1.3 and E-wave propagation velocity of 27 ms (normal > 45 ms), with an E-wave/Vp ratio of 4.3 (normal < 1.5). Pulmonary venous flow showed no alterations (Fig. 10).
Tissue Doppler study showed that at the mitral annulus (mean of six sites), mean systolic velocity was diminished (4.5 ± 0.6 cm/s). Mean diastolic velocities showed a reverse pattern, with Em < Am and an Em/Am ratio of 0.7 ± 0.2. Mitral annular motion was reduced (8.6 ±
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Fig. 9 ECG de 12 derivações (ver texto).
supraventriculares frequentes.
O ECG mostra PQ curto, hipertrofia ventri- cular esquerda e marcadas alterações da repola- rização ventricular com ondas T negativas e profundas nas derivações anteriores e inferiores (Fig. 9).
O Ecocardiograma mostrou marcada hipertrofia do VE sobretudo nos segmentos apicais (tipo miocardiopatia hipertrófica apical), com função sistólica normal (FE: 56 %). No estudo com Doppler pulsado, os fluxos através da válvula mitral mostraram uma relação E/A de 1,3. A velocidade de propagação da onda E mostra uma velocidade de 27 ms (normal > 45ms), com uma relação onda E/Vp de 4.3. (normal < 1,5). O fluxo das veias pulmonares não mostrou alterações (Fig. 10).
627 1.7 mm), indicating a degree of global systolic functional impairment (Fig. 11).
Mean systolic velocities (2.9 ± 1.6 cm/s), strain ( 12.2 ± 9.4 %) and strain rate ( 0.8 ± 0.4 s -1 ) were extremely low, indicating consid- erable impairment of longitudinal systolic contraction.
Figs. 12A and 12B show strain and strain rate curves for the three lateral wall segments. The apical segment shows positive deflection in systole, indicating expansion of this segment due to marked hypertrophy at this site. Longitudinal contraction in the other segments of this wall is maintained, although the strain rate in the midventricular segment is almost zero.
Fig. 10 Estudo ecocardiográfico/ Doppler convencional. A: Imagem bidimensional 4C, com hipertrofia mais marcada a nível apical; B: Doppler veias pulmonares (PS/PD: 1,3). C: D opp le r pulsa do tran sm itral (E/A : 1.1); D : Velocidade de propagação da onda E em Modo M (Vp = 27 ms).
Fig. 10 Conventional and Doppler echocardiography. A: 4-chamber two- dimensional image, showing more se vere apica l hyp ertrophy ; B: Pulmonary vein Doppler (PS/PD = 1.3); C: Transmitra l pulsed Doppler (E/A = 1.1); D: E-wave propagation velocity in M-mode (Vp = 27 ms).
Fig. 11 Tissue tracking em 4C ao nível do ane l mitral septal (ama re lo ) e lateral (azul). A s curvas das distâncias sistólicas mostram que a deslocamento do anel lateral é ligeiramente menor que o septal. O valor médio da distância dos seis pontos foi baixo (média: 8,6 ± 1,7 mm).
Fig . 11 Tissue trac king in 4- chamber view of septal (yellow) and lateral (blue) mitral annulus. The curves for systolic distances show that lateral annular motion is slightly less than septal. The mean value of the distances at the 6 sites was low (8.6 ± 1.7 mm).
O estudo com Doppler tecidular mostrou que ao nível do anel mitral (média de seis pontos), a velocidade sistólica média estava diminuída (4,5 ± 0,6 cm/s). As velocidades diastólicas médias mostravam inversão do padrão com Em < Am, com uma relação Em/Am de 0,7±0,2.
As distâncias de deslocamento do anel mitral estavam diminuídas (8,6 ± 1,7 mm), mostrando algum compromisso da função sistólica global (Fig. 11).
As velocidades sistólicas (2,9 ± 1,6 cm/s), o strain sistólico ( 12,2 ± 9,4 %) e o strain rate sistólico ( 0,8 ± 0,4s -1 ) mostravam valores médios muito baixos, indicando compromisso importante da contracção sistólica longitudi- nal.
Na Fig. 12A e B, mostram-se as curvas de strain e strain rate dos três segmentos da parede lateral. O segmento apical mostra que em sístole, as deflexões são positivas traduzindo expansão neste segmento em sístole, devido à marcada hipertrofia a este nível. Nos restantes segmentos desta parede mantém-se a compressão longitudinal, embora a taxa de deformação ao nível do segmento mesoventricular seja quase nula.
Caso 4
Mulher de 63 anos. Desde os nove anos, refere episódios febris acompanhados de cefaleias e acroparestesias das extremidades dos quatro membros.
Desde a adolescência, aparecimento progressiva de angioqueratomas nas regiões 628
Case 4
This 63-year-old woman reports febrile episodes accompanied by headaches and acroparesthesia of all four limbs since the age of nine.
Beginning in adolescence, there was progressive development of angiokeratomas in the region of the buttocks, perineum, breasts and upper limbs, confirmed by skin biopsy. She also reports frequent bouts of diarrhea.
Physical examination revealed
angiokeratomas in the region of the buttocks, perineum, breasts and upper limbs. BP was125/80 mmHg and HR 82 bpm.
Ophthalmological examination was compatible with cornea verticillata.
The a-galactosidase level was 5.3 nmol/h/ mg. Renal function tests showed creatinine clearance of 70 ml/min. Renal echography was normal.
Barium enema revealed a spastic colon. Respiratory function tests showed mild obstruction of small airways. Cranial MRI showed small alterations in white matter, typical of Fabry disease. MRI of the lumbar region reveal-ed thickening of the spinal roots, which is char-acteristic of Fabry disease.
Holter monitoring showed frequent early supraventricular systole. ECG revealed no significant alterations.
The echocardiogram showed no
abnormalities, with no left ventricular hypertrophy and normal systolic function (EF 73 %).
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Fig: 12 A (strain); e B (strain rate) por via apical 4C dos três segmentos da parede lateral: basal-amarelo; mesoventricular-verde; apical- vermelho. A nível apical a deflexão é positiva, indicando expansão sistólica e a nível mesoventricular o strain rate é nulo.
Fig. 12 A: (strain); and B: (strain rate) in 4-chamber apical view of the 3 lateral wall segments: basal yellow; midventricular - green; apical red. Deflection is positive at the apex, indicating systolic expansion, and midventricular strain rate is zero
glúteas, períneo, mamárias e membros superio- res (confirmados por biópsia cutânea). Refere também episódios frequentes de diarreia.
Na observação clínica, angioqueratomas nas regiões glúteas, períneo, mamárias e membros superiores.
TA: 125/80 mmHg. FC: 82 bpm.
A observação oftalmológica era compatível com cornea verticilata.
O doseamento da a-galactosidase era 5,3 nmol/h/mg. As provas de função renal mostraram clearance de creatinina de 70 ml/min.
Ecografia renal foi normal.
Clister opaco com espasticidade cólica. Provas de função repiratória com obstrução ligeira das pequenas vias aéreas.
Ressonância magnética nuclear craneo- encefálica mostrou pequenas alterações da substância branca, típicas de doença de Fabry. Ressonância magnética nuclear da coluna lombar com espessamentos das raízes raquidianas, sendo este aspecto característico da doen-ça de Fabry.
O ECG de Holter mostrou frequentes sístoles precoces supraventriculares.
O ECG não mostrava alterações
significativas.
O Ecocardiograma não mostrava alterações, nomeadamente sem hipertrofia ventricular esquerda e com função sistólica normal (FE: 73 %).
No estudo com Doppler pulsado, os fluxos através da válvula mitral não mostraram
629 On pulsed Doppler study, mitral valve flows showed no abnormalities, with an E/A ratio of 1.3. E-wave propagation velocity was normal (71 ms), with an E-wave/Vp ratio of 0.9. Pulmonary venous flow was normal, with a PS/PD ratio of 1.3 (Fig. 13).
Tissue Doppler study showed that at the mitral annulus, mean systolic velocity was normal (7 ± 1.3 cm/s). Mean diastolic velocities were also normal, with an Em/Am ratio of 1.1 ± 0.1.
Mitral annular motion was normal (13 ± 0.9 mm).
Mean systolic velocities (5.6 ± 0.2 cm/s), strain ( 19.1 ± 3.8 %) and strain rate ( 1.3 ± 0.5 s -1 ) were normal (Fig. 14).
The patients studied present the whole range of conventional echocardiographic find- ings characteristic of Fabry disease, including normal systolic and diastolic function (case 4); mild alterations in diastolic function, particularly pulmonary venous flow (case 1); concentric left ventricular hypertrophy, with changes in diastolic function resulting in reduced IVRT (case 2); and apical hypertrophic cardiomyopathy, without alterations on conventional Doppler study (case 3). On conventional pulsed Doppler study, changes in diastolic function were not significant.
Impaired diastolic function in these patients was detected by E-wave propagation velocity and E/Vp ratio, which were altered in three of the four patients, one of whom (case 1) had no left ventricular hypertrophy; none of the pa-
Fig. 13 Estudo ecocardiográfico/ Doppler convencional. A: Imagem do VE em Modo-M; B: Imagem bidimensional na via apical 4C; C: Doppler pulsado transmitral (E/A: 1,3).
Fig. 13 Conventional and Doppler echocardiography. A: LV image in M-mo de; B: Two-dimensional image in 4-chamber apical view; C: Tra nsm itral pulsed D oppler (E/A = 1.3).
alterações, com relação E/A de 1,3. A velocidade de propagação da onda E era normal (71 ms), com relação E/Vp de 0,9. O registo do fluxo das veias pulmonares era normal com uma
630
tients showed alterations in transmitral flow by pulsed Doppler. These two indices were also those showing statistical significance (Vp: 45 ± 18 vs. 55 ± 8.4, p < 0.03; E/Vp: 2.5 ± 1.3 vs.
Rev Port Cardiol
Vol. 25 Junho 06 / June 06
Fig. 14 Velocidades sistólicas na via apical 4C ao nível do septo (basal-amarelo; mesoventricular- ve rd e; a pical-v erme lho ). V elocidades são normais, com manutenção do gradiente baso- apical.
Fig. 14 Systolic velocities in 4- chamber apical view of the septum (basal - yellow; midventricular green; apical red). Velocities are normal, with preserved base-apex gradient.
Table IV
Conventionl M-mode, two-dimensional and pulsed Doppler measurements
Variable Fabry Controls p
(n=4) (n=29) Age 47 ± 17 35.7 ± 14 NS M/F 1/3 10/19 NS LA (cm) 35 ± 4.9 46 ± 3.5 NS LVDD (cm) 44.5 ± 3.4 46 ± 3.5 NS LVSD (cm) 25 ± 3.6 28 ± 3.5 NS Ventricular septum (cm) 10.5 ± 2.6 9 ± 1.3 NS Posterior wall (cm) 10 ± 3.3 9 ± 1.2 NS LVDV (ml) 135 ± 56 95.8 ± 26.6 < .002 LVSV (ml) 47.2 ± 27.6 46 ± 20 NS EF (%) 61 ± 7.9 59 ± 10.7 NS LV mass (g/m 2 ) 105 ± 22 87 ± 22 NS Transmitral flow IVRT (ms) 102.5 ± 17 108 ± 25 NS E (cm/s) 95 ± 21 84 ± 23 NS A (cm/s) 72 ± 22 61 ± 16 NS E/A 1.3 ± 0.2 1.3 ± 0.4 NS DT (ms) 264 ± 86 213 ± 50 NS A-wave duration (ms) 138 ± 52 130 ± 36 NS Vp (cm/s) 45 ± 18 55 ± 8,4 < 0.03 E/Vp 2.5 ± 1.3 1.5 ± 0.5 < 0.005 Pulmonary venous flow PS (cm/s) 65 ± 15 58 ± 12 NS PD (cm/s) 57 ± 18 50 ± 11 NS PS/PD 1.2 ± 0.3 1.2 ± 0.3 NS PED (cm/s) 27 ± 4 26 ± 5 NS PED duration (ms) 116 ± 30 128 ± 20 NS
LA: Left atrium; LVDD: Left ventricular diastolic dimension; LVSD: Left ventricular systolic dimension; LVDV: Left ventricular diastolic dimension; LVSD: Left ventricular systolic dimension; EF: Ejection fraction; IVRT: Isovolumetric relaxation time; DT: E-wave deceleration time; Vp: E-wave propagation velocity; PS: Pulmonary systolic wave; PD: Pulmonary diastolic wave; PED: Pulmonary end-diastolic wave.
Quaadro IV
Medições em Modo-M, bidimensional e Doppler pulsado convencional
Variável Fabry Normais p
(n = 4) (n = 29) Idade 47 ± 17 35,7 ± 14 NS H/M 1/3 10/19 NS AE (cm) 35 ± 4,9 46 ± 3,5 NS DDVE (cm) 44,5 ± 3,4 46 ± 3,5 NS DSVE (cm) 25 ± 3,6 28 ± 3,5 NS SIV (cm) 10,5 ± 2,6 9 ± 1,3 NS PP (cm) 10 ± 3,3 9 ± 1,2 NS VDVE (ml) 135 ± 56 95,8 ± 26,6 < ,02 VSVE (ml) 47,2 ± 27,6 46 ± 20 NS FE (%) 61 ± 7,9 59 ± 10,7 NS MVE (g/m 2 ) 105 ± 22 87 ± 22 NS Fluxo transmitral TRIV (ms) 102,5 ± 17 108 ± 25 NS E (cm/s) 95 ± 21 84 ± 23 NS A (cm/s) 72 ± 22 61 ± 16 NS E/A 1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,4 NS TD (ms) 264 ± 86 213 ± 50 NS A-dur (ms) 138 ± 52 130 ± 36 NS Vp (cm/s) 45 ± 18 55 ± 8,4 < ,03 E/Vp 2,5 ± 1,3 1,5 ± 0,5 < ,005 Fluxo veias pulmonares PS (cm/s) 65 ± 15 58 ± 12 NS PD (cm/s) 57 ± 18 50 ± 11 NS PS/PD 1,2 ± 0,3 1,2 ± 0,3 NS PA (cm/s) 27 ± 4 26 ± 5 NS PS-dur (ms) 116 ± 30 128 ± 20 NS
H: Homens; M: Mulheres; AE: Aurícula esquerda; DDVE: Dimensão diastólica ventrículo esquerdo;DSVE: Dimensão sistólica ventrículo esquerdo; SIV: Septo interventricular; PP: Parede Posterior; VDVE: Volume diastólico ventrículo esquerdo; VSVE: Volume sistólico ventrículo esquerdo; FE: Fracção ejecção; MVE: Massa ventricular esquerda; TRIV: Tempo relaxamento isovolumétrico; TD: Tempo de desaceleração da onda E; A-dur: Duração da onda AA; Vp: Velocidade de propagação da onda E; PS: Onda sistólica pulmonar; PD: Ondadiastólica pulmonar; PA: Onda telediastólic pulmonar; PA-dur: Duração onda telediastólica pulmonar.
