JVS Soares - Polímeros e Fármacos

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Tecnologia em Materiais

ESTUDO DE POLÍMEROS COMO SISTEMAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS

Jessica Vendramini Soares

Orientadora Profª. Drª. Lilian Satomi Hanamoto

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FACULDADE DE TECNOLOGIA DE SÃO PAULO Tecnologia em Materiais

Jessica Vendramini Soares

ESTUDO DE POLÍMEROS COMO SISTEMAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS

Monografia apresentada no curso de Tecnologia em Materiais da FATEC-SP como requerido parcial para obter o título de Tecnólogo em Materiais.

Orientadora do trabalho de conclusão de curso: Profª. Drª. Lilian Satomi Hanamoto.

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Agradecimentos

Primeiramente agradeço a Deus, por sempre estar comigo, mesmo nos momentos mais difíceis.

Agradeço a minha mãe Andréa, a minha vó Inez, ao meu namorado Victor e ao meu padrasto Antonio, por toda paciência, companheirismo e suporte nestes três anos.

Agradeço a professora Lilian, por ser minha professora nestes anos, minha orientadora paciente e companheira, ajudando sempre com as dificuldades.

Agradeço aos meus amigos de faculdade: Thiago, Camila, Aline, Gleicy, Raphael, Rodolfo, Andreia, Marcela, Suelen e Elias, pelo companheirismo, pelas risadas, pelo incentivo em todos os semestres e pela paciência.

Agradeço aos professores Eduardo Tada e Vanessa Del Cacho por terem sido meus professores e por contribuir com seus conhecimentos.

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“Happiness can be found even in the darkest of times, if one only remembers to turn on the light.” Albus Dumbledore

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RESUMO

Os polímeros biocompatíveis e biodegradáveis são materiais amplamente utilizados na engenharia biomédica para a fabricação de Sistema de Liberação Controlada de Fármacos (DDS – Drug Delivery System), que é uma prescrição médica ou um dispositivo, capaz de introduzir um fármaco no organismo e aumentar a eficiência e a segurança da ação do medicamento no local machucado de um ser humano ou animal.

Os materiais poliméricos tem uma função importante com relação ao controle da taxa e do local da liberação de fármacos, bem como a manutenção da sua concentração plasmática e do tempo de liberação do medicamento no organismo em seu ponto de maior absorção.

Existem diversos tipos de DDS com relação a sua configuração, por exemplo: cápsulas, filmes adesivos, scaffolds e stents farmacológicos, entre outros. Nesses tipos de DDS, os polímeros encontram-se na forma de membranas, ou hidrogéis, ou recobrimentos. A liberação controlada de fármacos está relacionada às propriedades de permeação, de intumescimento, e de protonação e do mecanismo e velocidade de degradação do polímero in vivo. Na degradação dos polímeros in vivo os produtos de degradação não podem ser tóxicos ao organismo, como, por exemplo, clorados e aromáticos. Os poliésteres, poliálcoois e polímeros naturais são classes de polímeros utilizados em vários tipos de DDS comerciais.

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Índice

1. Objetivo ... 1

2. Justificativa ... 1

3. Introdução ... 1

4. Biocompatibilidade ... 10

5. Polímeros aplicados em Drug Delivery Systems (DDS) ... 15

5.1. Policaprolactona ... 15 5.2. Poli(álcool vinílico) ... 16 5.3. Poli(orto éster) ... 17 5.4. Quitosana ... 18 6. Conclusão ... 19 7. Bibliografia ... 20

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1. Objetivo

O objetivo deste trabalho é o estudo do biocompatibilidade de polímeros e da estrutura química e propriedades de um poliéster, poliálcool, poli (orto éster) e de um polímero natural empregados na fabricação de Sistema de Liberação Controlada de Fármacos.

2. Justificativa

O tema deste trabalho surgiu a partir de uma palestra apresentada no 14º Congresso de Tecnologia da Fatec - SP pelo prof. Dr. Sidney José Lima Ribeiro, da Unesp de Araraquara. O tema me chamou a atenção devido a sua interdisciplinaridade e a sua aplicação. O assunto abordado neste trabalho de graduação é de extrema complexidade e fascínio. A produção deste trabalho exigiu aquém dos conhecimentos abordados nas disciplinas durante a graduação no curso de Tecnologia em Materiais, pois exigiram um estudo mais específico nos fundamentos da química orgânica, físico-química e bioquímica. Porém este curso desenvolve a capacidade do estudo de polímeros aplicados em sistemas de liberação controlada de fármacos, exposto neste trabalho. Entretanto, apesar do grande conhecimento adquirido, há muito do que ser compreendido e estudado, já que a área médica é de extrema complexidade.

3. Introdução

Sistema de Liberação Controlada de Fármacos (DDS – Drug Delivery System) é um procedimento terapêutico constituído por uma prescrição médica ou um dispositivo, capaz de introduzir um fármaco num corpo e aumentar a eficiência e a segurança da ação de uma substância terapêutica através do controle da ação do medicamento no local machucado de um ser humano ou de um animal (1). Os fármacos podem ser administrados em uma única dose diretamente no órgão afetado por uma doença ou ministrado sistematicamente no local afetado. Nos procedimentos incluem-se as vias anatômicas de administração e do transporte através dos tecidos biológicos até um local específico para a ação do DDS (1). A escolha da via anatômica de administração do fármaco depende do tipo de doença, dos efeitos desejados e da avaliação da ação do DDS. A classificação dos diversos tipos de métodos de liberação controlada de drogas em função da via anatômica está apresentada da Tabela 1.

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Estudo de polímeros como sistemas de liberação controlada de fármacos | 2

Tabela 1. Classificação dos tipos de vias anatômicas para um sistema de liberação controlada de fármacos (DDS – Drug Delivery System) (1).

Sistema Gastrointestinal (via digestiva)

Oral Retal Sistema Transdérmico

(via tópica) Cutâneo

Sistema Parenteral (via não digestiva)

Injeção subcutânea Injeção intramuscular Injeção intravenosa Injeção intra-arterial Sistema transmucusal Mucosa bucal

Mucosa do trato gastrointestinal Sistema transnasal

Sistema Pulmonar _{Por inalação}

Infusão intra-óssea

Uma patente publicada em 1974 nos Estados Unidos (2) descreve um sistema de liberação controlada de fármacos na forma de uma cápsula formada por pequenas partículas sólidas de fármacos dispersas numa matriz polimérica sólida revestida por uma membrana polimérica, como apresentada na Figura 1. Neste sistema as partículas de fármacos dispersa na matriz são solúveis em fluido corpóreo e a matriz e a membrana polimérica são insolúveis, porém apresentam permeabilidade ao fármaco dissolvido no fluido (2). O tipo de polímero que forma a matriz é diferente do tipo de polímero que forma a membrana e a taxa de difusão do fármaco dissolvido é mais rápida na matriz e mais lenta através da membrana (2). Desta forma, a liberação do fármaco pelo sistema dentro de um organismo vivo ocorre através da permeação do fármaco pela membrana e pela diferença de pressão osmótica, sendo que a taxa de liberação é modulada pela membrana polimérica que atua como uma interface ativa no controle da diferença de concentração interna/externa do fármaco na cápsula, que pode ser administrada pela via digestiva.

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Figura 1. Desenho esquemático do corte transversal de um sistema de liberação controlada de fármacos (DDS – Drug Delivery Sistem) publicado em 1974 (2).

Com as inovações tecnológicas no decorrer destes 40 anos, surgiram novos tipos de DDS, tanto com relação à configuração quanto aos biomateriais empregados na sua fabricação. Os suportes temporários, também conhecidos como scaffolds, que são utilizados na regeneração de tecidos, também foram aperfeiçoados com a utilização de polímeros que carregam agentes que auxiliam na formação do novo tecido (3). As vantagens do uso dos scaffolds poliméricos são o aumento na velocidade de formação do tecido e suas propriedades mecânicas do tecido e seu tempo de degradação é de acordo com o organismo, já que este será implantado no organismo e o crescimento total do tecido será in vivo (dentro do corpo humano).

A figura 2 mostra o processo de produção simplificado de um scaffold polimérico, fabricado principalmente a partir da hidroxiapatita, que é um material biocerâmico constituído basicamente de fosfato de cálcio, sendo que a estrutura óssea humana é constituída de aproximadamente 80% deste material. A primeira etapa deste processo de produção é a fabricação de um molde de cera vermelha utilizando uma fôrma. Em seguida, o molde é submerso em uma emulsão de hidroxiapatita (HA), com o objetivo de fabricar um molde cerâmico por deposição. Este molde cerâmico é submerso em uma solução de pré-polímero, onde este se polimerizará em contato com a superfície de hidroxiapatita. Após a cura do polímero, o molde de HA é dissolvido, ficando somente o scaffold de polímero reticulado. O uso da hidroxiapatita como molde é importante devido a sua morfologia. Quando o polímero adere o molde de HA, este se conforma de acordo com molde, e quando o scaffold é implantado no organismo ele reconhece a morfologia do tecido ósseo. O mecanismo de ação deste tipo de scaffold polimérico é utilizado para a reparação de tecido ósseo danificado, como mostra a figura 3.

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Figura 2. Processo de produção de scaffolds poliméricos (3).

Figura 3. Regeneração do tecido ósseo estimulado pela inserção do scaffold no local danificado (3).

Outro material aprimorado tecnologicamente foram os stents, dispositivos de metal que funcionam como uma mola utilizada para abrir as artérias e vasos entupidos. Este recebeu um recobrimento de fármacos que auxiliam no desentupimento dos vasos e impedem o fechamento deste (4) (Figura 4). Este recobrimento, constituído de fármacos dispersos em

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microemulsões poliméricas, tem como função de um sistema de liberação de fármacos (DDS), onde os medicamentos são liberados controladamente nos primeiros 12 meses de implante.

Figura 4. Microscopia óptica de um Stent farmacológico – material metálico recoberto uma camada polimérica com fármacos dispersos dentro de microemulsões poliméricas (22).

Uma classe de sistemas de liberação controlada possuem os fármacos inseridos dentro de micropartículas, que podem estar aderidas na superfície do dispositivo ou adsorvidas em seus poros, como por exemplo, sua utilização em scaffolds, como mostra a figura 5.

Figura 5. Scaffolds com micropartículas. (A) Adsorvidas nos poros e (B) Aderidas na superfície (5).

As microesferas são uma classe de micropartículas compactas caracterizadas pela dispersão do princípio ativo em uma matriz polimérica. A outra classe de micropartículas são as microcápsulas, que são constituídas por um aglomerado de princípio ativo recoberto por uma membrana polimérica, como mostrado na figura 6. (5)

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Figura 6. Micropartículas: (A) microesfera (B) microcápsula. (5)

Apesar das micropartículas serem estudadas desde a década de 50, seu uso em DDS é mais recente e utilizado por apresentar um mecanismo eficiente de liberação de fármacos de uma maneira controlada, no local alvo e de maneira gradativa. (5) O método de produção das micropartículas depende do princípio ativo que será encapsulado, da aplicação das micropartículas e da velocidade desejada de liberação do fármaco.

A técnica de microencapsulação mais antiga é a separação de fases por coacervação. Este termo foi introduzido em 1929 por Bungerberg de Jong e Kryunt para descrever o fenômeno de agregação macromolecular, formando um sistema coloidal de duas fases líquidas: uma rica e outra pobre em coloides (sistemas heterogêneos, que apresentam conglomerados entre 1 nm e 1 µm). A técnica de coacervação, representada na figura 7, consiste na deposição do polímero ao redor dos princípios ativos em meio aquoso ou orgânico por alteração nas características físico-químicas do meio, como por exemplo, a polaridade, o pH ou a temperatura. (5)

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Figura 7. Representação esquemática das etapas do processo de microencapsulação por coacervação. (5)

Outro método empregado para a preparação de micropartículas é a emulsificação seguida de evaporação do solvente. A denominação emulsificação-evaporação do solvente é normalmente usada para designar um conjunto de procedimentos nos quais ocorre a formação de uma emulsão (coloides formadas por fases líquidas). (5) A fase chamada interna, onde o polímero se encontra dissolvido, é um solvente orgânico que apresenta uma solubilidade limitada na fase externa da emulsão, que pode ser água, formando uma emulsão óleo/água, ou óleo, formando uma emulsão óleo/óleo.

Na microencapsulação por emulsificação-solvente, primeiramente o fármaco é disperso e dissolvido na fase interna, onde o polímero está dissolvido. Em seguida, a fase interna é emulsificada na fase externa, que contém um emulsificante (estabilizantes de emulsões, também conhecidos como tensoativos) para prevenir a coalescência. O solvente então é removido por evaporação sob agitação, favorecendo a formação de glóbulos poliméricos compactos, onde o fármaco se encontra encapsulado. (5) Estas micropartículas passam posteriormente por operações secundárias, como lavagem, filtração e centrifugação. A figura 8 apresenta o fluxograma deste processo para uma emulsão óleo/água.

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Figura 8. Fluxograma do processo de microencapsulação por emulsificação-solvente em óleo/água (5).

Outro método bastante tecnológico que vem sendo estudado para a produção de polímeros para DDS é a polimerização por impressão molecular. A impressão molecular surge como uma nova tecnologia para produzir polímeros que agem como fármacos, conhecidos como drug/drug delivery system. Os Polímeros de Impressão Molecular (MIP - Molecular Imprinted Polymers) contém sítios específicos de reconhecimento, que são moldados estereoquimicamente de acordo com uma molécula modelo (MM) (6), ou seja, um monômero funcional (MF) é adicionado à molécula modelo durante o processo de síntese. Os primeiros MIPs foram estudados e propostos por Pauling em 1940, numa teoria de formação de anticorpos. Pauling imaginou que os antígenos se comportavam como uma MM, e os anticorpos como o MF, se arranjando de forma intensamente estereosseletiva em torno do antígeno (6). Existem diversos processos de síntese de MIP, e podemos citar os principais como sendo: Polimerização em Bulk, polimerização por suspensão, por enxerto e por precipitação (6). Abaixo estão listados, juntamente com uma breve explicação, os processos de síntese dos MIPs.

Polimerização em Bulk (PB): caracteriza- se como sendo um processo no qual a MM e o MF se ligam estrategicamente em posições específicas e complementares, exemplificado na figura 9. Posteriormente é utilizado um agente de ligação cruzada (ALC) para que ligações

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entre os MF ocorram, e também é adicionado um Iniciador Radicalar (IR) para fornecer radicais e tentar assegurar a continuidade da reação. Cabe citar uma das características físicas dos MIP sintetizados por PB: acentuada rigidez. Deve-se peneirar e moer antes do uso, seguido de uma cuidadosa lavagem para remover reagentes e MM remanescentes (6).

Figura 9. Esquema genérico da síntese do MIP (6).

Polimerização por suspensão (PS): Tem como principal objetivo a obtenção de microesferas com homogeneidade de tamanho, para isso os reagentes, os mesmos utilizados na PB, são misturados em um solvente orgânico, que deve ser totalmente removido da mistura posteriormente para que não cause danos possíveis danos aos tecidos ou as células do receptor (6)

. Após a mistura no solvente orgânico, adiciona-se uma fase dispersiva (frequentemente polar) de modo a formar uma emulsão, cuja a fase apolar está no interior da micela. O uso de um tensoativo é comum para estabilizar a mistura. O sistema é agitado e colocado em banho-maria com temperatura de aproximadamente 50ºC para que a polimerização ocorra. A literatura cita que se deve manter a mistura por 50ºC durante 6h, e depois por 15h em temperatura ambiente. Pode-se utilizar água como fase dispersiva, mas seu uso é desaconselhado, pois ocorrências de má formação de sítios foram encontradas (6).

Polimerização por enxerto (PE): Nessa técnica de síntese de um suporte polimérico com poros esféricos é empregado como base para a síntese do MIP. Os reagentes são colocados de modo a preencher os poros. Uma desgaseificação ocorre, e a síntese é conduzida por 4h a 60ºC. Adiciona-se água ao suporte, agitando-o fortemente em seguida. Após isso, o sobrenadante, que se trata do MIP é recolhido (6). A polimerização por enxerto apresenta uma homogeneidade maior de tamanho de esferas quando comparada a polimerização anterior (6).

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Polimerização por precipitação: Utiliza-se uma quantidade muito superior de solvente em relação aos reagentes, cerca de cinco vezes e assemelha-se muito a polimerização por bulk. A mistura passa por um banho-maria a 60ºC por 24h. A polimerização ocorre de maneira pontual e se dá pela captura de oligômeros, que se juntam até que a microesfera tenha uma densidade maior que a da solução, nesse momento ela precipita. As microesferas sintetizadas apresentam um alto grau de homogeneidade, e não necessitam de emulsões que frequentemente são incompatíveis com as MM e não necessitam de tensoativos para manter a estabilidade (6).

A vantagem de se construir um polímero por MIP, além de produzir um polímero que age como o fármaco e não somente como revestimento para o controle da liberação deste, este permite criar um sistema inteligente que permite a variação da velocidade de liberação do fármaco em resposta ao ambiente ao qual o dispositivo se encontra ou as mudanças na estrutura tridimensional do polímero (6).

4. Biocompatibilidade

A biocompatibilidade é a capacidade de um material desempenhar uma resposta apropriada numa determinada aplicação com o mínimo de reações alérgicas, tóxicas ou inflamatórias quando em contato com o organismo. Estas considerações devem ser levadas antes de aplicarmos um polímero em DDS, pois este será aplicado no corpo humano, não podendo haver rejeição e intoxicação. Um exemplo de material biocompatível já existente no mercado é o aparelho ortodôntico. Apresentando as versões metálicas, cerâmicas e de policarbonatos, estes materiais precisam ser inertes ou com uma taxa de corrosão baixíssima em longo prazo, e o produto da corrosão não pode causar reações adversas ao corpo humano.

A biodegradação é um processo natural, caracterizado pela ação do organismo que transformam as moléculas orgânicas em moléculas inorgânicas através de seus processos metabólicos. Quando os polímeros são inseridos no corpo humano, há a possibilidade deste reagir com o meio através da ação do pH, quantidade de água, temperatura, assim como enzimas, micro-organismos e células. (7, 8). Este também poderá ser inerte, não interagindo com as reações metabólicas do organismo, e também não causando nenhuma reação adversa (8)

. Polímeros biocompatíveis inertes são utilizados como próteses de áreas de movimento, como por exemplo, a superfície de polietileno utilizada na base tibial e a prótese na patela do joelho (Figura 10).

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Figura 10. Esquematização de uma prótese de substituição do joelho (23).

Apesar dos polímeros, de um modo geral, serem inertes e atóxicos ao corpo humano, seus monômeros, aditivos e seus produtos de degradação geralmente são ofensivos, o que dificulta a seleção de polímeros biocompatíveis. Por exemplo, polímeros clorados e aromáticos podem ser tóxicos ao organismo se inseridos e degradados. Os polímeros normalmente escolhidos para serem aplicados em DDS são polímeros com grupos funcionais nitrogenados e oxigenados, pois estes têm uma compatibilidade com as macromoléculas presentes no corpo humano. Por exemplo, o colágeno é uma proteína presente nos tecidos, e sua cadeia é formada por policondensação de três tipos de aminoácidos diferentes com a formação de água e de um polímero formado por uma sequência de tríade, como descrito na Figura 11. As tríades de aminoácidos podem estar ordenadas de maneira diferentes ou formadas com apenas um dos tipos de aminoácidos. (9) A cadeia do colágeno é formada por átomos de carbono, oxigênio e nitrogênio em grupos amidas e ciclos, que permitem interações de hidrogênio, causam tensão nas ligações químicas e tornam o colágeno biodegradável, cujos produtos são facilmente metabolizáveis pelo organismo.

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Estudo de polímeros como sistemas de liberação controlada de fármacos | 12 N CH H H C O OH H N CH H OH C O OH C O OH N CH₂ H H + +

glicina prolina hidroxiprolina

N CH H C O N CH H OH C O C O N CH₂ H n colágeno policondensação + xH2O

Figura 11. Reação de policondensação entre os três tipos de aminoácidos que formam o colágeno (9).

A degradação de um polímero no organismo é descrita pelo mecanismo de quebra de suas cadeias macromoleculares, a redução da massa molar e o aumento da solubilidade deste (7)

. Um polímero aplicado no corpo humano necessita, por exemplo, que durante a sua degradação as substâncias liberadas sejam atóxicos ao organismo, por exemplo, os biopolímeros que apresentam como produto de degradação dióxido de carbono (CO2), compostos nitrogenados e água, que são facilmente metabolizados pelo organismo e secretados pela urina (7).

Outro fator que pode influenciar a biodegradação do polímero é a morfologia do polímero sintético ou natural (8). Os polímeros sintéticos são produzidos na intenção de obter estereorregularidades das cadeias poliméricas similares aos naturais, porém a reação sintética de polimerização só pode ser parcialmente controlada, fazendo com que a estrutura apresente trechos diferentes do esperado. Por exemplo, a borracha natural tem quase toda a configuração de sua estrutura cis, já a borracha sintética apresenta uma mistura de configuração cis e trans, como apresentado na figura 12 (10). A propriedade elastomérica das borrachas está ligada a sua estrutura, ou seja, a estrutura cis garante a elasticidade do material, portanto se há uma variação recorrente de estruturas cis e trans, o polímero não apresentará esta propriedade como o desejado.

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Figura 12. (a) Estrutura química da borracha sintética; (b) Estrutura química da borracha natural (10).

Também há processos de biodegradação que englobam os processos naturais (físicos e químicos) também conhecidos como bioerosão. Normalmente a bioerosão ocorre em polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos, e é dependente dos processos de difusão e dissolução entre os fluidos e o polímero (8). Nos polímeros hidrofílicos, quando a taxa de penetração de fluidos é maior que a taxa de degradação, ou seja, quando a taxa de difusão de fluidos supera a taxa de degradação dos polímeros, há formação rápida de trincas e vazios no polímero. De outra forma, nos polímeros hidrofóbicos, quando a taxa penetração de fluidos é menor que a taxa de degradação, ou seja, quando a taxa de difusão de fluidos é menor que a taxa de degradação do polímero, há redução de espessura do polímero com o tempo. Como exemplo podemos citar o poli(vinil álcool), que está no tópico a seguir.

Outro processo de biodegradação é a hidrólise dos polímeros. A hidrólise é um processo químico, onde a cadeia polimérica se quebra através da interação com moléculas de água. Um dos grupos de polímeros mais hidrolisáveis são os poliésteres (8), polímeros derivados de ácidos carboxílicos e dióis, formados através das reações de condensação (11). Um exemplo de poliéster hidrolisável é o poli(orto éster), também apresentado no tópico a seguir.

Outra propriedade importante de biocompatibilidade é a bioadesão. O conceito de bioadesão de polímeros foi introduzido na literatura farmacêutica há mais de 40 anos e é aceito como uma das mais importantes características para DDS. A bioadesão é a capacidade

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de polímeros naturais ou sintéticos se unirem a superfície de mucosas (12), prolongando o tempo de residência do fármaco no organismo. Além dos medicamentos orais e retais, também há os medicamentos transdérmicos como bioadesivos. Os sistemas terapêuticos transdérmicos (Figura 13) são dispositivos que liberam o fármaco na superfície da pele, o qual atravessa as várias camadas até atingir a circulação sistêmica. (13) Os sistemas transdérmicos facilitam a passagem de quantidades terapêuticas de fármacos através da pele, com o objetivo de atingir a circulação sanguínea, para exercer os efeitos do princípio ativo e superar problemas associados com as demais formas de administração de medicamentos. (13) Estes sistemas consistem em multicamadas de polímeros que controlam a difusão do fármaco, que muitas vezes está em uma camada de microcápsulas poliméricas, de maneira prolongada, sem a necessidade de injeção na circulação. Por meio deste sistema, os fármacos são difundidos até a corrente sanguínea por meio dos folículos, glândulas sudoríparas e sebáceas, onde este é dissolvido, difundido passando pela mesoderme e endoderme e a entrada do fármaco na corrente sanguínea através dos capilares. (13) Sistemas transdérmicos de nicotina, nitroglicerina, escopolamina e testosterona são alguns exemplos de adesivos encontrados no mercado. A bioadesão é importante nos sistemas transdérmicos para manter o adesivo no local de aplicação por um longo período, com a mesma velocidade de difusão do fármaco, mesmo com a ação de suor, água e etc.

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5. Polímeros aplicados em Drug Delivery Systems (DDS)

5.1. Policaprolactona

A policaprolactona (PCL) é um poliéster biodegradável, obtido pela polimerização por abertura de anel da -caprolactona, mostrada na Figura 14. O precursor primário deste monômero é o benzeno, obtido do petróleo, que passa por várias reações, como demonstrado na Figura 15 (14). Devido à região de alta eletronegatividade da -caprolactona (região do COOR), os hidrogênios dos carbonos próximos ao grupo funcional tendem a ficar eletropositivos (hidrogênio α), assim, na presença de ânions, este se desprenderá da cadeia, deixando o anel com uma carga negativa, que por ressonância distribui a carga ocorrendo a abertura do anel e a sua polimerização. (11) Este polímero é utilizado na composição de implantes temporários (Scaffolds), barreiras de adesão, e para sistema de liberação de drogas em um alvo. Este polímero apresenta regiões amorfas e cristalinas em sua estrutura (8), (15) e a sua semicristalinidade vem das poucas ramificações do polímero, que o permitem a organizar parte de sua estrutura em seu resfriamento. Porém devido à repulsão dos oxigênios ramificados, este mantém parte de sua estrutura amorfa. Fazendo-se um teste de degradação com enzimas (catalisadores biológicos com a mesma ação dos catalisadores químicos; elas abaixam a energia de ativação induzindo um aumento na taxa de reação em ambientes onde estas seriam desfavoráveis (8)) podemos notar que as regiões amorfas, por serem menos ordenadas, são degradadas com mais facilidade que as regiões cristalinas.

catalisador calor O O O O n-2 O O

caprolactona poli(caprolactona)

Figura 14. Polimerização por abertura de anel da -caprolactona para a formação da policaprolactona (14).

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O Petróleo

benzeno cicloexeno cicloexanona

oxidação _O

O

caprolactona oxidação

hidrogenação

Figura 15. Rota sintética de produção da -caprolactona a partir do petróleo (14).

5.2. Poli(álcool vinílico)

O poli(álcool vinílico) (PVA) é um polímero semicristalino e hidrofílico, obtido indiretamente a partir do etanal. Este é formado a partir do etanal devido à instabilidade termodinâmica do seu isômero etenol, onde seu equilíbrio se desloca para a forma termodinamicamente mais estável, formando o etanal (Figura 16). Este fenômeno pode ser também chamado de tautomerização.

H₃C C H O

H₂C C H OH

etanal etenol

(mais estável) (instável)

Figura 16. Equilíbrio entre os isômeros etanal (um aldeído) e etenol (um álcool) (11).

A partir de um etanal radicalar, há a ligação deste com um etenol radicalar, formando o acetato de vinila. A partir deste iniciador, há a formação do poli(acetato de vinila) pelo mecanismo de polimerização radicalar. O poli(acetato de vinila) sofre hidrolise básica, protonando o OH em sua estrutura e eliminando ácido acético, assim formando o poli(álcool vinilico), como demonstrado na figura 17 (17).

H2C C O C CH3 O H acetato de vinila O CH3 O O CH3 O O CH3 O radical livre n poli(acetato de vinila) OH OH OH OH- OH O CH3 O + n poli(álcool vinilico) H3C C OH O ácido acético

Figura 17. Síntese do poli(álcool vinílico) a partir da polimerização radicalar do acetato de vinila e posterior hidrólise básica do poli(acetato de vinila) (24).

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O Poli(álcool vinílico) é solúvel em solventes altamente polares, sendo a água o melhor solvente (16). As principais características do PVA para uso como biomateriais são sua biocompatibilidade, a biodegradabilidade e a sua facilidade em fazer dispersões. O poliálcool vinílico (PVA) é um exemplo de polímero degradado por bioerosão. Hidrogéis de PVA são esterilizáveis, biocompatíveis, macios, com alta capacidade de absorção de água, intumescem em água e em fluidos biológicos, apresentam características elásticas e são capazes de simular tecidos orgânicos. Algumas aplicações desse biopolímero são: substituto de cartilagem, lentes de contato, confecção de micropartículas em DDS, entre outros (17).

5.3. Poli(orto éster)

Um exemplo de poliéster tradicionalmente utilizado em DDS é o poli(orto éster). A sua formação é dada pela copolimerização de um diol e um acetal vinílico (figura 18). Os monômeros podem ser dissolvidos em tetrahidrofurano e um catalisador ácido ocorrendo uma polimerização exotérmica. Quando a polimerização foi concluída, a mistura de reação é lentamente vertida num excesso de um não-solvente, tal como metanol, e o polímero é isolado por filtração. Entretanto, também é possível considerar a reação de condensação, sem um catalisador por simples aquecimento da solução dos monômeros em tetrahidrofurano e, em seguida, removendo o solvente por evaporação. Neste último processo, não existem resíduos de catalisador que precisam ser removidos (18). A sua degradação se dá pela hidrólise ácida (figura 19). Devido as suas cadeias poliméricas apresentarem muitas regiões eletronegativas, o polímero tem tendência a protonar. Com a protonação do oxigênio, a cadeia fica instável, ocorrendo a sua quebra. Este polímero é utilizado para o desenvolvimento de um sistema onde a droga contida na matriz polimérica se difunde pelo polímero após a implantação no corpo humano (8). Isto ocorre devido à relaxação das cadeias poliméricas, e com isso há a difusão do fármaco pela matriz. Porém, quando a molécula do ativo tem um tamanho considerável, como, por exemplo, proteínas, a erosão ou dissolução da matriz polimérica ajudará no mecanismo de liberação da droga (8).

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n HO-CH₂-CH₂-CH₂-OH H₃C-C=C-O-CH₂-C-CH₂-O-C=C-CH₃

O CH2 O CH₂ H H n + ---O-C-O-CH₂-C-CH₂-O-C-O-CH₂-CH₂-CH₂ ---O CH₂ O CH₂ CH2 CH₃ CH2 CH₃ n diol acetal poli(orto éster)

Figura 18. Síntese do poli(orto éster) pela copolimerização de um diol e um acetal vinilico (18).

---O-C-O-CH2-C-CH2-O-C-O-CH2-CH2-CH2 ---O CH2 O CH2 CH2 CH₃ CH2 CH3 H+ H2O ---O-C-O-CH2-C-CH2-O-C-O-CH2-CH2-CH2 ---O CH2 CH2 CH3 CH2 CH₃ H-O CH2

Figura 19. Protonação do poli(orto éster) em meio ácido (18).

5.4. Quitosana

A quitosana é um exemplo de polímero bioadesivo, demonstrada na Figura 20. Esta é obtida através da quitina, que é um polímero, biodegradável, atóxico, biocompatível, que vem sendo explorado em inúmeras aplicações tecnológicas e industriais. Este polímero é derivado do exoesqueleto dos crustáceos e insetos, portanto é produzido por fontes renováveis naturais. A quitina é separada de outros componentes da carapaça doa moluscos e insetos por um processo químico que envolve etapas de desmineralização e desproteinização das carapaças com soluções diluídas de ácido clorídrico (HCl) e hidróxido de sódio (NaOH) seguida de descoloração com permanganato de potássio (KMnO4) e ácido oxálico (H2C2O4). A quitina obtida, o biopolímero contendo grupos acetil (NHCOCH3) é desacetilada com solução concentrada de NaOH, produzindo a quitosana que é um biopolímero muito parecido estruturalmente com a celulose, diferenciando-se apenas nos grupos funcionais. Este biopolímero pode facilmente se dissolver em soluções de ácidos fracos diluídos, devido à protonação de seus grupos amino. (19)

(25)

A alta hidrofilicidade da quitosana, devida ao grande número de grupos hidroxila e grupos amino presentes na cadeia polimérica, permite sua utilização como biomaterial na forma de micropartículas, gel e membrana. Uma de suas possíveis aplicações é como revestimento gastrorretensivos, mas há inúmeras aplicações como: implantes cartilaginosos e em alimentos funcionais(20)

.

6. Conclusão

O surgimento de novos dispositivos avançados na área de engenharia médica e farmacológica estimula o estudo e desenvolvimento de novas tecnologias de materiais poliméricos.

Os polímeros utilizados em DDS não podem ser tóxicos ao organismo, ou seja, estes não podem possuir grupos clorados e aromáticos em suas cadeias. Polímeros sintéticos aplicados em DDS apresentam similaridade com os grupos funcionais das proteínas, como os grupos nitrogenados, carbonilas, carboxilas e hidroxilas, pois os produtos da degradação destes são metabolizados pelo organismo.

(26)

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