METABOLISMO LIPÍDICO

METABOLISMO LIPÍDICO

triacilgliceróis

lípidos de membrana ácidos gordos

síntese de ácidos gordos

β-oxidação NADPH

ATP

FADH2 NADH

colesterol acetil-CoA corpos cetónicos

ciclo de Krebs NADH FADH2 GTP ATP fosforilação oxidativa

Catabolismo de lípidos

1. Hidrólise de triacilgliceróis

2. Activação dos ácidos gordos

carnitina carnitina Acil-carnitina Acil-carnitina membrana mitocondrial interna Acil-CoA CoA Citosol Mitocôndria Acil-CoA CoA

Transporte dos ácidos gordos activados (acis-CoA) para o interior da mitocôndria

Resultados 1 - 10 de cerca de 448.000 para

carnitina. (0,15 segundos)

Vendida como “queimador de gorduras” …mas não há provas científicas que o apoiem

http://grupo11a-lcarnitina.blogspot.com/ … há até blogs dedicados á carnitina!!!!

Há uma doença de origem genética (autossómica recessiva), em que os transportadores de carnitina para as células não funcionam adequadamente → o doente não tem capacidade de utilizar os ácidos gordos (e portanto os lípidos) como fonte de energia.

Gene SLC22A5 Cromossoma 5

3. β-oxidação dos ácidos gordos

β-oxidação do ácido palmítico (16 átomos de C)

“contabilidade” da β-oxidação do ácido palmítico (16 átomos de C): ganho gasto 1 ATP (activação) 7 NADH (21ATP) 7 FADH2 (14ATP) 8x3NADH (72ATP) 8x1FADH2 (16ATP) 8x1GTP (8ATP) 131ATP β-oxidação ciclo de Krebs (acetil CoA) Global: 130 ATP

Glucose (6C) Ácido capróico (6C)

2 ATP (glicólise) 2 NADH (glicólise)

2 NADH (piruvato→Acetil-CoA) 6 NADH 2 FADH2 2 GTP ciclo de Krebs 36-38 ATP/molécula 2 NADH 6 ATP 2 FADH2 4 ATP 9 NADH 27 ATP 3 FADH₂ 6 ATP 3 GTP 3 ATP β-oxidação ciclo de Krebs 46 ATP -1 ATP (activação) 45 ATP/molécula M.M.glucose=180.16g/mole 1g glucose ⇔5.55 moles 210.19 mmoles ATP/g M.M.ác.capróico=116.16g/mole 1g ác. capróico ⇔8.61 moles 387.45 mmoles ATP/g 387.45 210.9 = 1.84!!!

∴Lípidos →modo mais eficiente de armazenar energia

-se houver excesso de Acetil-CoA

(lípidos como fonte principal de energia, p.ex. em jejum prolongado ou diabetes):

corpos cetónicos

no fígado (matriz mitocondial):

músculo cardíaco e esquelético cérebro, em jejum prolongado utilização de

corpos cetónicos como fonte de energia

Casos especiais na β-oxidação:

- ácidos gordos com nº ímpar de átomos de Carbono:

n CH3-C-S-CoA + CH-CH2-C-S-CoA O O acetil-CoA propionil-CoA succinil-CoA ciclo de Krebs

- ácidos gordos insaturados (igual, excepto):

CH3(CH2)7 C=C H H CH2(CH2)6C O = S CoA oleoil-CoA 3 CH₃-C-S-CoA O acetil-CoA 3 ciclos da β-oxidação CH₃(CH₂)₇ C=C H H CH₂C O = S CoA ∆3_{-cis-dodecenoil-CoA} CH₃(CH₂)₇CH₂ C=C H H CH₂C O = S CoA ∆3_{-trans-dodecenoil-CoA} enoil-CoA isomerase H₂O CH₃(CH₂)₇CH₂ C H CH₂C O = S CoA OH 6 CH₃-C-S-CoA O continuação da β-oxidação intermediário da β-oxidação!!!

-degradação de lípidos sujeita a sinais hormonais: Adipócito interacção hormona-receptor: adrenalina, glicagina membrana plasmática Adipócito adenilato ciclase Proteína cinase (inactiva) Proteína cinase (activa) Triacilglicerol Diacilglicerol Monoacilglicerol Glicerol Ác. gordo Ác. go rdo Ác. gord o Triacilglicerol

lipase (inactiva) Triacilglicerollipase (activa)

- Ácidos gordos livres: exportados para a corrente sanguínea, complexados com albumina -nos outros tecidos (fígado, músculo), β−oxidaçãoestimulada pelo aumento da concentraçãode ácidos gordos

Síntese de ácidos gordos

(fígado, tecido adiposo e glândula mamária) * Processo eminentemente CITOSSÓLICO ( até ácido palmítico)

. Alongamento da cadeia MIT (AG cadeia média e curta) e RE

. Dessaturação RE

* Precursor acetil-CoA (formado sobretudo na mitocôndria) * Processo redutor NADPH = agente redutor

Passagem para o citossol

Fontes de NADPH

. Via das pentoses . Acção do enzima málico

ll Enzima-biotina HCO3 -+ ATP ADP + Pi Enzima-biotina-CO2 -O CH3-C-SCoA acetil-CoA O -O2C-CH2-C-SCoA malonil -CoA ll Enzima-biotina

1

2

•a primeira reacção, de carboxilação do acetil-CoA, é catalisada pela acetil CoA carboxilase, que tem como cofactor a biotina:

•à carboxilação da biotina (1), dependente de ATP, segue-se a transferência do carboxilo para o Acetil-CoA (2)

Reacção global:

HCO

+ ATP + acetil-CoA

_

ADP + P

+

malonil-CoA

ll Enzima-biotina HCO3 -+ ATP ADP + Pi Enzima-biotina-CO2 -O CH3-C-SCoA acetil-CoA O -O2C-CH2-C-SCoA malonil -CoA ll Enzima-biotina

1

2

• o malonil-CoA, este liga-se ao enzima ACP, “Acyl Carrier Protein”

• o acetil-ACP e o malonil-ACP reagem para formar o acetoacetil-ACP, numa reacção catalisada por uma enzima condensadora, acetil-malonil-ACP •o acetoacetil-ACP, numa sequência de 3 reacções (idênticas às da β-oxidação mas em sentido inverso), origina butiril-ACP

• o butiril-ACP reage com uma nova molécula de malonil-ACP

• depois de mais uma sequência como antes, já são 6 átomos de C

• o alongamento dá-se repetindo esta sequência de reacções, em geral até ao palmitoil-CoA, com 16 átomos de C

• este é libertado sob a forma de ácido palmítico

•o ácido palmítico pode ser modificado no retículo endoplásmico

•nos mamíferos, estes enzimas estão todos englobados num complexo chamado Ácido gordo sintetase

A Acetil-CoA Carboxilase

, é o passo mais importante

na regulação da síntese de ácidos gordos.

Nos mamíferos, o enzima é regulado por



fosforilação

Alterações conformacionais associadas à

regulação:



na conformação activa, a Acetil-CoA

carboxilase associa-se em complexos

multiméricos



a transição para a forma inactiva

envolve

uma

dissociação

dos

monómeros

Protómero fosforilado da Acetil-CoA Carboxilase (- inactiva)

Citrato Palmitoil-CoA .

Regulação da Acetil-CoA Carboxilase

• palmitoil-CoA

(produto final da Ácido gordo sintetase): inibe

Protómero desfosforilado da Acetil-CoA Carboxilase (activa)

Regulaçãoda Acetil-CoA Carboxilase por metabolitos (regulação alostérica):

• citrato (nível elevado indica que há acetil-CoA suficiente a entrar no ciclo de Krebs): activa • o excesso de citrato, via malonil-CoA, é convertido em ácidos gordos para armazenar oxaloacetato Gluconeogénese citrato Glucose Ácidos gordos Corpos cetónicos Glicólise Acetil CoA Acetil CoA Piruvato Colesterol Ciclo de Krebs Glucose-6-P Adipócito inibição activação sujeito a regulação a longo prazo Hepatócito (fígado) Mitocôndria Acetil-CoA Acil-CoA Acil-CoA Ácido gordo Complexo ácido gordo/albumina citrato corpos cetónicos ciclo de Krebs corpos cetónicos citrato Acetil-CoA Malonil-CoA Palmitato R .E .l is o _Palmitato outros A.G. Triacilglicerol acetil-CoA carboxilase ácido gordo sintetase inibida por fosforilação dependente de AMPc activada por desfosforilação dependente de insulina

Biossíntese de Ácidos Gordos Oxidação de Ácidos Gordos

Lipoproteínas de baixa densidade (VLDL) Transporte de Ácidos Gordos Transporte de Triacilgliceróis Lipo prot eína lipas e Ácidos gordos livres Triacilgliceróis lipase sensível às hormonas activada por fosforilação dependente de AMPc Armazenamento de gorduras Libertação de Ácidos Gordos para o sangue Regulação do metabolismo dos Ácidos Gordos inibida pela insulina

Insulina + Insulina + Insulina + Insulina + Insulina - + Adrenalina + Noradrenalina ?+ Glicagina Armazenamento de lípidos Mobilização de lípidos

éster de colesterol triacilglicerol colesterol livre fosfolípido apolipoproteína

Lipoproteínas do plasma: transporte de lípidos entre os tecidos

QM VLDL LDL HDL VHDL Proteína Fosfoacilgliceróis Colesterol Ésteres do colesterol Triacilgliceróis Ácidos gordos 2 9 21 33 57 7 18 Composição (%) Tipo 22 29 21 2 7 8 7 3 6 15 38 23 14 83 50 10 1 1

QM: QuiloMicra; VLDL: Very Low Density Lipoprotein;

LDL: Low Density Lipoprotein; HDL: High Density Lipoprotein;

- e o colesterol? dieta alimentar (ex: ovos) síntese de novo no organismo (fígado e intestino) reserva de colesterol do organismo membranas celulares síntese de hormonas (estrogénios, testosterona) sais biliares excreção vitamina D

-num indivíduo saudável, o nível de colesterol está bem regulado:

↑↑ ↑↑ ↑↑

↑↑colesterol na dieta ⇒↓↓↓↓↓↓↓↓síntese de colesterol ↓↓

↓↓ ↓↓

Acetil-CoA Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA

HMG-CoA Ác.mevalónico + CoA

colesterol 2 NADPH + 2H+ 2 NADP+ HMG-CoA redutase - síntese de colesterol: HMG-CoA: hidroximetilglutaril-CoA síntese de colesterol (fígado,

mucosa intestinal) tecidos do organismo LDL HDL colesterol da dieta alimentar QM reciclagem no fígado QM acumulação/ utilização excreção na bílis (colesterol livre, ácidos biliares)

- problemas no metabolismo do colesterol:

⇒ ⇒ ⇒ ⇒ excesso de colesterol nas LDL (“mau” colesterol)

acumulação de ésteres de colesterol na parede das artérias (aterosclerose)

⇒⇒⇒⇒

estreitamento dos vasos sanguíneos ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ tromboses, infartos de miocárdio, acidentes vasculares cerebrais

Progressão e Repercussões da

Doença Cardiovascular

Progressão e Repercussões da

Doença Cardiovascular

METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS

E PROTEÍNAS

Proteínas/aminoácidos a longo prazo, podem ser reserva de glucose e energia componentes estruturais das células músculo (animais) enzimas

Utilização dos aminoácidos

síntese proteica sínteses várias (aminas, carnitina, purinas, pirimidinas, porfirinas, etc) excedente grupo α-amina ureia esqueleto carbonado

Plantas→→→→sintetizam todos os aminoácidos

Microorganismos →→→→variável

→ → →

→ só sintetizam cerca de 50% dos aminoácidos (os outros têm de vir da alimentação) Vertebrados - nos humanos: Não essenciais alanina asparagina ácido aspártico cisteína* ácido glutâmico glutamina glicina prolina serina tirosina# Essenciais arginina+ histidina isoleucina leucina lisina metionina fenilalanina treonina triptofano valina

*cisteína produzida só a partir do aminoácido essencial metionina;

#_{tirosina produzida só a partir do}

aminoácido essencial fenilalanina;

+_{arginina só necessária nas fases}

de crescimento

•

Valor biológico duma proteína alimentar:

medida da capacidade que essa proteína tem de fornecer os aminoácidos essenciais

necessários para a manutenmanutenmanutenmanutençççção dos tecidosão dos tecidosão dos tecidosão dos tecidos do

nosso organismo

Fonte Fonte Fonte

Fonte _{biolbiolóóóógicobiolbiol}Valor Valor Valor Valor _gicogicogico

Prote Prote Prote

Proteíííínas animaisnas animaisnas animaisnas animais

Ovos 100 Carne 100 Peixe 87 Leite 85 Prote Prote Prote

Proteíííínas vegetaisnas vegetaisnas vegetaisnas vegetais

Soja 67

Batatas 67

as proteínas de fontes vegetais têm geralmente um valor biológico mais baixo que as animais; mas podem-se combinar de modo a dar um resultado nutricional equivalente à proteína animal

- Outras boas combinaOutras boas combinaOutras boas combinaOutras boas combinaçççções de vegetais: ões de vegetais: ões de vegetais: ões de vegetais: feijão (rico em Lys, pobre em Met) feijão (rico em Lys, pobre em Met) feijão (rico em Lys, pobre em Met) feijão (rico em Lys, pobre em Met) + arroz (pobre em Lys, rico em Met) + arroz (pobre em Lys, rico em Met) + arroz (pobre em Lys, rico em Met) + arroz (pobre em Lys, rico em Met)

Chenopodium quinoa Willd. (“cereal mãe” no idioma

dos índios quechua)

- Foi o alimento básico dos Incas, unido à sua religião e cultura

- Com a chegada dos

conquistadores espanhóis, foi substituída pelo milho e batata e praticamente desapareceu.

AMINOÁCIDOS QUINOA TRIGO LEITE Histidina * 4.6 1.7 1.7 Isoleucina * 7.0 3.3 4.8 Leucina * 7.3 5.8 7.3 Lisina * 8.4 2.2 5.6 Metionina * 5.5 2.1 2.1 Fenilalanina * 5.3 4.2 3.7 Treonina * 5.7 2.7 3.1 Triptofano * 1.2 1.0 1.0 Valina * 7.6 3.6 4.7 Acido Aspártico 8.6 -- --Acido Glutâmico 16.2 -- --Cisteina 7.0 -- --Serina 4.8 -- --Tirosina 6.7 -- --Arginina * 7.4 3.6 2.8 Prolina 3.5 -- --Alanina 4.7 3.7 3.3 Glicina 5.2 3.9 2.0 *Aminoácidos essenciais

apesar de terem uma grande diversidade de vias anabólicas e catabólicas, algumas reacções de transferência ou de eliminação do grupo amina são comuns a muitos aminoácidos

permitem obter alguns aminoácidos a partir doutros

ou simplesmente eliminar o grupo NH₃+ _{e inserir o}

esqueleto carbonado do aminoácido noutras vias, como o catabolismo para se obter ATP ou, se houver em excesso, sintetizar lípidos para reserva

Proteínas na alimentação R-CH₂-NH₃+_-COO -aminoácidos Proteínas do corpo R-CO-COO -cetoácidos neurotransmissores, catecolaminas (ex: adrenalina, heme, componentes das membranas, bases dos nucleótidos, etc Amónia Ureia (Excreção na urina) Azoto do grupo amina Piruvato ou componentes do ciclo de Krebs aminoácidos glucogénicos Acetil-CoA aminoácidos cetogénicos Glucose (glicogénio) CO₂+ H₂O CO2+ H2O Lípidos

1. Transaminação + NH3+ R-CH-COO -aminoácido R-CH-COO -aminoácido C-COO -O -_OOC-CH 2-CH2 -α-cetoglutarato C-COO -O C-COO -O -_OOC-CH 2-CH2 -α-cetoglutarato R-C-COO -O α-cetoácido -_OOC-CH 2-CH2 -NH3+ CH-COO -glutamato NH3+ CH-COO -glutamato + Transaminase (há várias diferentes) 2. Desaminação NH4+ NH3+ C-COO --_OOC-CH 2-CH2 -glutamato H NAD(P)H + H+ NAD(P)+ NH2+ C-COO --_OOC-CH 2-CH2 -O C-COO --_OOC-CH 2-CH2 -α-iminoglutarato (intermediário) H₂O α-cetoglutarato Glutamato desidrogenase

- A transaminação pode ser uma maneira de converter uns aminoácidos noutros

(as principais incluem o par glutamato ↔α-cetoglutarato):

glutamato + oxaloacetato α-cetoglutarato + aspartato

glutamato: oxaloacetato transaminase

glutamato + piruvato α-cetoglutarato + alanina

glutamato: piruvato transaminase

glutamato + p-hidroxifenilpiruvato α-cetoglutarato + tirosina

glutamato: tirosina transaminase

glutamato + α-cetoisocaproato α-cetoglutarato + leucina

glutamato: leucina transaminase

glutamato + oxaloacetato α-cetoglutarato + aspartato

glutamato: oxaloacetato transaminase

glutamato + piruvato α-cetoglutarato + alanina

glutamato: piruvato transaminase

glutamato + p-hidroxifenilpiruvato α-cetoglutarato + tirosina

glutamato: tirosina transaminase

glutamato + α-cetoisocaproato α-cetoglutarato + leucina

glutamato: leucina transaminase

- correspondência entre ceto-ácidos e os

aminoácidos correspondentes: Piruvato Oxaloacetato α-cetoglutarato Alanina Aspartato Glutamato transaminação

glutamato desidrogenase (desaminação oxidativa)

ácido glutâmico _{ácido α-cetoglutárico} glutamina prolina arginina histidina

α-cetoácido

outros aminoácidos

ácido α-cetoglutárico transaminase

sequências de reacções diversas

O glutamato como “intermediário” das desaminações e transaminações:

Aminoácido

esqueleto carbonado

corpos cetónicos

Catabolismo de aminoácidos – fígado

ureia

- principal via de degradação de aminoácidos no fígado:

α-aminoácido α-cetoácido α-cetoglutarato glutamato NADH + NH4+ NAD+ _{+ H} 2O H2N-C-NH2 = O ureia α αα

α----AminoAminoAminoAminoáááácidocidocidocido αααα----CetoCetoCetoCetoáááácidocidocidocido

α αα

α----CetoglutaratoCetoglutaratoCetoglutaratoCetoglutarato LLLL----GlutamatoGlutamatoGlutamatoGlutamato

Transamina

TransaminaTransamina

Transaminaççççãoãoãoão

Desamina

DesaminaDesamina

Desaminaçççção oxidativaão oxidativaão oxidativaão oxidativa

NH NHNH NH3333 Ureia Ureia Ureia Ureia CO CO CO CO2222

(Excepções: Lisina, Treonina)

Degradação dos aminoácidos II-ciclo da ureia

Passo Reagente Produto Catalisado por Localização

1 2ATP + HCO3 + NH4+ carbamoil fosfato + 2ADP + Pi

Carbam oil fosfato

sintetase (CPS1) mitocôndria

2 carbamoil fosfato + _ornitina citrulina + Pi Ornitina _{transcarbamoilase (OTC)} mitocôndria

3 citrulina + aspartato _{+ ATP} arginosuccinato + _{AMP + |PPi} Argininosuccinato _{sintetase (ASS)} citosol

4 arginosuccinato Arginina + fumarato Arginosuccinato liase _(ASL) citosol

CPS1, Carbamoil fosfato sintetase (enzima reguladora do

processo)

Equação geral do ciclo da ureia:

NH₃+CO₂+ Aspartato + 3 ATP + 2 H₂O →

→_{Ureia + Fumarato + 2 ADP + 4 Pi+ AMP}

A ureia é libertada para a circulação sanguínea, sendo depois captada pelo rim e eliminada na urina

Regulação do ciclo da ureia:

Dieta com teor de proteína muito elevado ►excesso de aminoácidos oxidado para produzir ATP e/ou lípidos ►eliminação de NH₃►aumento ureia

jejum prolongado ►aminoácidos do músculo utilizados na gluconeogénese ►eliminação de NH₃►aumento ureia

Aumento da síntese de enzimas do ciclo da ureia e de carbamoil fosfato sintetase Longo prazo: Curto prazo:

excesso de arginina ►activação da N-acetilglutamato sintase ► aumento de N-acetilglutamato ► activação alostérica da carbamoil fosfato sintetase

Fenilcetonúria - doença congénita muito grave:

catabolismo (normal) da fenilalanina:

fenilalanina hidroxilase - os doentes têm ausência ou deficiência da fenilalanina hidroxilase -há acumulação de fenilalanina e de fenilpiruvato nos fluidos corporais

-atraso mental grave ao fim do 1º ano de vida

solução: diagnóstivo precoce

evitar alimentos ricos em fenilalanina desde o nascimento

aspartame – um dos edulcorantes mais utilizados nos produtos dietéticos

Ciclo de Krebs no catabolismo de aminoácidos acetil CoA citrato isocitrato α-cetoglutarato succinil CoA succinato fumarato malato oxaloacetato piruvato alanina transam inase piruvato acetil CoA CITOPLASMA MITOCÔNDRIA α-cetoglutarato transaminase (TA) glutamato succinil CoA valina isoleucina metionina treonina transaminase (TA) malato glu TA NADH e FADH₂ para a produção aeróbica de ATP GTP GDP,P_i aspartato asp TA isoleucina leucina lisina fenilalanina triptofano tirosina oxaloacetato asparagina treonina glicina serina cisteína fumarato tirosina fenilalanina prolina arginina histidina glutamina

acetil CoA citrato isocitrato α-cetoglutarato succinil CoA succinato fumarato malato oxaloacetato Ciclo de Krebs no anabolismo de aminoácidos

fosfoenolpiruvato piruvato lisina valina isoleucina alanina glicina serina cisteína transaminase piruvato acetil CoA CITOPLASMA MITOCÔNDRIA PEP citrato OAA OAA isocitrato α-cetoglutarato leucina lisina fenilalanina triptofano tirosina lisina treonina metionina isoleucina asparagina (TA) prolina arginina glutamina glutamato tran sam inas e malato glu TA NADH e FADH₂ para a produção aeróbica de ATP aspartato r. a na ple róti ca CO2 GTP NADP GDP,P_i aspartato aspartatoTA hidratos de carbono glicólise

Regulação do metabolismo proteico

Glucose

PEP piruvato AcetilCoA _citrato

OAA ciclo de Krebs Proteínas aminoácidos proteases tradução glu cog énic os ceto géni cos gluco génic os Glucose

PEP piruvato AcetilCoA _citrato

OAA ciclo de Krebs Proteínas aminoácidos proteases tradução glu cog énic os ceto géni cos gluco génic os

-depois duma refeição (↓glicagina, ↑insulina) ⇒síntese proteica -jejum (↑glicagina, ↓insulina) ⇒_{degradação proteica}

-jejum prolongado (↑glicagina, ↓insulina) ⇒degradação proteica intensa

-diabetes (↑glicagina, ↓insulina) ⇒degradação proteica -stress (↑adrenalina) ⇒degradação proteica

Derivados do triptofano

(AA essencial)

Algumas moléculas sintetizadas a partir de aminoácidos:

Serotonina

Derivados do triptofano

Algumas moléculas sintetizadas a partir de aminoácidos:

Derivados do triptofano

Algumas moléculas sintetizadas a partir de aminoácidos:

Heme

Erros cong

Erros congéénitos do catabolismo de aminonitos do catabolismo de aminoáácidoscidos

Os erros congénitos podem ser perda total ou parcial da actividade enzimática Na ausência de tratamento estas alterações conduzem a atraso mental São quase sempre afecções pediátricas

Ocorrem com uma frequência inferior a 1/500.000

Os erros congénitos podem ser perda total ou parcial da actividade enzimática

Na ausência de tratamento estas alterações conduzem a atraso mental

São quase sempre afecções pediátricas