Specijalna Farmakologija - Skripta 2 (Kvs)

SPECIJALNA

FARMAKOLOGIJA

KARDIOVASKULARNI SISTEM

KARDIOVASKULARNI SISTEM

PLUĆA

LEVO SRCE DESNO SRCE KRVNI SUDOVI

- krv se iz SISTEMSKIH VENA uliva u DESNU PRETKOMORU, odakle ide u DESNU KOMORU, a zatim u PLUĆA na oksigenaciju, odakle cirkuliše u LEVU PRETKOMORU, a zatim prelazi u LEVU KOMORU, odakle srce pumpa krv u SISTEMSKU CIRKULACIJU

ukoliko oslabi rad DESNOG SRCA, slabije je istiskivanje krvi i krv zaostaje u

sistemskim venama, pa se povećava pritisak u venama, što se manifestuje u vidu

perifernih otoka i to najpre na potkolenicama, a zatim i u abdomenu, jetri i GIT-u

ukoliko oslabi rad LEVOG SRCA, krv zaostaje u plućima, a krajnji ishod takve pojave je akutni edem pluća, koji nastaje kao posledica pojave tečnosti u plućima (tečnost se najpre pojavljuje u donjim delovima pluća, pa se zatim količina tečnosti povećava); voda smanjuje kapacitet pluća pa se na početku javlja gušenje, od čega se pacijent brani spavanjem u sedećem položaju da bi gornji deo pluća bio oslobođen, a kako bolest napreduje, javlja se i suvi kašalj

- za funkcionisanje kariovaskularnog sistema odgovorni su i drugi regulatorni mehanizmi:

• direktni – direktnim uticajem na simpatički ili parasimpatički nervni sistem, odnosno

draženjem receptora ovih sistema, direktno može da se utiče na kardiovaskularni sistem; direktno delovanje na kardiovaskularni sistem mogu da ispolje beta simpatomimetici, kalcijumovi antagonisti, parasimpatomimetici

• indirektni – indirektno delovanje na kardiovaskularni sistem se ispoljava najčešće

preko centralnog nervnog sistema (stimulacijom simpatikusa, postiže se ubrzano dejstvo kardiovaskularnog sistema, dok se stimulacijom parasimpatikusa, smiruje i usporava kardiovaskularni sistem); indirektno delovanje na kardiovaskularni sistem može da se postigne dejstvom psihofarmaka, lekova koji utiču na simpatikus ili dejstvom blokatora ganglija

 SRČANI RAD normalno je pod uticajem transmitera:

 simpatikusa

- simpatikus pojačava rad srca i to preko β1 adrenergičkih receptora, koji se nalaze u

srcu, a njihovom stimulacijom na srce se deluje pozitivno inotropno, pozitivno hronotropno, pozitivno dromotropno i pozitivno batmotrotno (stimulacija simpatikusa dovodi do sva 4 pozitivna delovanja na srce)

- dejstvo parasimpatikusa na srce ispoljava se preko n. vagusa, a stimulacija parasimpatikusa ima negativno hronotropno i negativno inotropno delovanje na srce, a takođe utiče i na usporeno sprovođenje impulsa

 KRVNI SUDOVI su normalno pod kontrolom:

 simpatikusa

- stimulacija β2 receptora dovodi do vazodilatacije krvnih sudova

- stimulacija α1 receptora dovodi do vazokonstrikcije krvnih sudova

 sistema renin-angiotenzin-aldosteron

- renin se iz bubrega luči u perifernu cirkulaciju i u endotelu krvnih sudova deluje na angiotenzinogen, koji se aktivira u angiotenzin I, koji pod dejstvom enzima engiotenzin konvertaze prelazi u angiotenzin II, koji je veoma jak vazokonstriktor

- stimulacijom ovog sistema luči se i aldosteron, koji utiče na zadržavanje vode i natrijuma, a povećana koncentracija natrijuma utiče i na pojačanu kontrakciju glatkih mišićnih ćelija

- zbog svega ovoga dolazi do povećanja krvnog pritiska i do opterećenja kardiovaskualrnog sistema

- smatra se da je renin-angiotenzin-aldosteron sistem najjači regulator rada kardiovaskularnog sistema

 srce i krvni sudovi su takođe pod kontrolom endogenih faktora poreklom iz sluznice

srca i krvnih sudova:

 na SRCE deluju:

- kardijalni natriuretički peptidi: atrijalne ćelije luče atrijalne natriuretičke peptide, koji se luče kod povećanja volumena krvi i kod rastezanja atrija; oni deluju na taj način što smanjuju opterećenje srca tako što:

- povećavaju izlučivanje natrijuma i vode preko bubrega

- opuštaju glatke mišiće u krvnim sudovima (osim u krvnim sudovima eferentnih arteriola renalnih glomerula)

- povećavaju vaskularnu permeabilnost i inhibišu aldosterol, angiotenzin II, endotelin i antidiuretički hormon

 na KRVNE SUDOVE deluju:

(vaskularni endotel je izvor brojnih moćnih hemijskih medijatora, koji imaju ulogu u kontroli kontrakcije glatkih mićiša i u kontroli funkcije trombocita)

- prostaglandini su kontraktivni faktori, od kojih se neki sintetišu u krvnim sudovima, a zaduženi su za održavanje optimalnog tonusa krvnih sudova:

- PGI2 (prostaciklin) je odgovoran za širenje krvnih sudova i predstavlja najjači

inhibitor agregabilnosti trombocita

- PGG2 i PGH2 kontrolišu i povećavaju tonus krvnih sudova (imaju kratko

poluvreme eliminacije, pa kratko deluju jer se brzo izlučuju)  sintetski prostaglandini se nazivaju prostanoidi

 sintetski analog prostaciklina se koristi kod idiopatske plućne hipertenzije

- azotni oksidul (NO) je jak vazodilatator, luči se u krvnim sudovima, a predstavlja kardijalni natriuretički peptid, srodan atrijalnom natriuretičkom peptidu (mnogi lekovi izazivaju pojačanu sintezu azotnog oksidula)

- endomedulin se luči u krvnim sudovima i održava njihov tonus, a predstavlja vazodilatatorni peptid, otkriven u adrenalnom tumoru

- endotelin se takođe luči u krvnim sudovima i održava njihov tonus, a predstavlja vazokonstriktorni faktor dugog dejstva

- poremećaj u radu bilo kojeg od ovih organa ili sistema dovodi do poremećaja rada srčane ili vaskularne funkcije

- najčešća oboljenja kardiovaskularnog sistema su:

• arterijska hipertenzija

• bolest koronarnih krvnih sudova – angina pektoris

• poremećaj stvaranja i / ili sprovođenja nadražaja – aritmije

• srčana insuficijencija

- učestalost kardiovaskularnih oboljenja je velika zbog faktora rizika, nesavesnosti u uzimanju lekova i odnosa naših lekara prema pacijentima, a posledica svega toga je veliki morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih oboljenja u našoj zemlji

- na razvoj kardiovaskularnih oboljenja utiče način života, a to se, pre svega, odnosi na: ◦ ishranu – povećana količina masti (hiperholesterolemija) dovodi do ateroskleroze, a

povećan unos soli dugoročno utiče na povećanje količine natrijuma u organizmu, koji utiče na vazokonstrikciju glatkih mišića i na zadržavanje vode u organizmu (zbog povećanog osmotskog pritiska), pa može da dođe i do oštećenja bubrega

◦ slabu fizičku aktivnost – slaba potrošnja energije utiče na taloženje šećera u krvnim sudovima, što takođe može da dovede do pojave ateroskleroze, a aterom može da se otkine i uđe u cirkulaciju i da zapuši krvni sud i dovede do infarkta miokarda ili do šloga ◦ stres – stres utiče na lučenje adrenalina, koji dovodi do vazokonstrikcije, a takođe i

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

- atrerijska hipertenzija predstavlja povišenje krvnog pritiska iznad fizioloških vrednosti (normalan krvni pritisak iznosi 120/80, a granica iznad koje se pritisak smatra povišenim je

140/90)

- učestalost pojave arterijske hipertenzije kod nas je 8–16 %

- prisutni faktori rizika za pojavu ove bolesti su ishrana i način života - posledice arterijske hipertenzije su:

 povišen krvni pritisak  infarkt

 inzult (šlog)

 srčana insuficijencija

 TERAPIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE

- najpre se pokušava sa dijetom i promenom načina života, a ukoliko se to ne pokaže delotvornim, prelazi se na farmakoterapiju (primenu lekova)

- međutim, kod primene lekova se javljaju problemi zbog stepena pridržavanja pacijenta prepisanoj terapiji (ako se lek ne uzima redovno, dolazi do skoka krvnog pritiska), a problem je i to što se ovi lekovi moraju uzimati do kraja života

- kod medikamentne terapije terba voditi računa i o neželjenim dejstvima lekova i o kvalitetu života pacijenta, pa je zato izuzetno značajan sam izbor leka

- zato se terapija prepisuje nakon zajedničke odluke pacijenta i lekara – npr. nifedipin i verapamil (i svi ostali blokatori kalcijumovih kanala) se primenjuju za snižavanje povišenog krvnog pritiska, ali se prilikom njihove primene javlja i jaka glavobolja jer deluju kao vazodilatator, pa se takvi lekovi neće davati pacijentima koji imaju problema i sa glavoboljom i povišenim krvnim pritiskom; β adrenergički blokatori su takođe lekovi koji se primenjuju za snižavanje krvnog pritiska i ne dovode do glavobolje, ali mogu da dovedu do impotencije

 PRINCIPI LEČENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE

- prvo se počinje sa jednim lekom, a u slučaju nedovoljnog uspeha prelazi se na kombinovanje dva ili tri leka, ali se u tom slučaju ne preporučuju visoke doze jednog leka jer će neželjena delovanja biti teška

 ANTIHIPERTENZIVNI LEKOVI PRVOG IZBORA (bezbedniji su, odnosno imaju bolji

odnos između efikasnosti i neželjenih delovanja, pa su zato lekovi prvog izbora) β adrenergički blokatori

kalcijumski antagonisti (antagonisti kalcijumskih kanala)

ACE inhibitori

inhibitori angiotenzinskih receptora

 ANTIHIPERTENZIVNI LEKOVI DRUGOG IZBORA

direktni vazodilatatori

centralni simpatolitici

periferni simpatolitici

BETA ADRENERGIČKI BLOKATORI

(BLOKATORI BETA ADRENERGIČKIH RECEPTORA)

- β1 receptori se nalaze u srcu i u bubrezima

- β2 receptori se nalaze u bronhijama, krvnim sudovima, uterusu i u jetri

- blokada β adrenergičkih receptora izaziva efekte suprotne adrenalinu:  blokada β1 receptora:

 srce – sva 4 negativna delovanja (usporeno stvaranje impulsa, usporeno sprovođenje impulsa kroz pretkomore i komore, smanjenje snage mišićne kontrakcije pretkomora i komora i smanjenje potrebe za kiseonikom)

 bubrezi – smanjenje izlučivanja renina  smanjenje zadržavanja tečnosti i smanjenje aktivnostI sistema RAAS

 blokada β2 receptora:

 bronhi - bronhokonstrikcija

 krvni sudovi – vazokonstrikcija; smanjeno lučenje renina preko β1 receptora u

bubrezima dovodi do vazodilatacije

 jetra – inhibicija glikogenolize i glikoneogeneze, što dovodi do hipoglikemije, uz maskiranje simptoma posredovanih simpatikusom, kao što su nervoza, drhtavica, znoj (antagonizam dejstva adrenalina na glukozu)

 pankreas – smanjena sekrecija iz beta ćelija pankreasa  mišići – smanjenje tremora i smanjene snage

- željena delovanja β blokatora su efekti ovih lekova na srce i na bubrege preko β1 receptora,

a neželjena dejstva uglavnom proizilaze iz njihovog efekta na β2 receptore

- zbog toga se smatra da u terapiji treba koristiti selektivne β1 blokatore (snižavaju krvni

pritisak tako što smanjuju snagu istiskivanja krvi iz miokarda i tako što blokiraju renin-angiotenzin-aldosteron sistem), ali kod ljudi koji nemaju problema sa bronhima, krvnim sudovima, regulacijom glukoze ipak se daju neselektivni β blokatori

- neselektivni β blokatori ne izazivaju negativne posledice na krvne sudove jer blokada β2 receptora dovodi do vazokonstrikcije, a blokada RAAS sistema preko β1 receptora dovodi

do vazodilatacije, pa je ukupan efekat na krvne sudove jednak nuli (međutim, primena neselektivnih β blokatora kod žena izaziva fenomen hladnih udova)

 NEŽELJENA DELOVANJA

• SRCE – bradikardija, AV blok, negativno inotropno delovanje (prilikom uvođenja β

adrenergičkih blokatora, treba početi od nižih doza (polovina terapijske doze), pa zatim pratiti otkucaje srca zbog mogućnosti da izazovu bradikardiju, pa se nakon nedelju dana, ukoliko pacijent doro deluje na njih, može povećati doza)

• KRVNI SUDOVI – vazokonstrikcija, fenomen hladnih udova

• JETRA, PANKREAS – hipoglikemija, uz maskiranje znakova hipoglikemije posredovanih

simpatikusom, pa postoji opasnost od pojave hipoglikemijske kome

• CNS – noćne more, loše spavanje, uticaj na "finu memoriju" (β blokatori mogu biti

hidrosolubilni i liposolubilni; liposolubilni prolaze hematoencefalnu barijeru i deluju relaksirajuće, smanjujući anksioznost, drhtavicu i znojenje, ali se kao neželjeno dejstvo mogu javiti noćne more)

• MIŠIĆI – smanjena snaga mišićne kontrakcije  umor

• MASTI – blago povećanje triglicerida i smanjenje HDL

 INDIKACIJE ZA PRIMENU β ADRENERGIČKIH BLOKATORA

 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

- utiču na smanjenje snage srčane kontrakcije i smanjenje frekvencije - utiču na renin-angiotenzin-aldosteron sistem (smanjuju aktivnost RAAS) - utiču na smpatikus sa nivou CNS-a

- utiču na sintezu vazodilatatornih prostaglandina  ARITMIJE

- primenjuju se u lečenju tahikardija i tahiaritmija; koriste se u lečenju pretkomorskih aritmija, a sotalol može da se koristi i u lečenju komorskih aritmija

 ANGINA PEKTORIS

- korsite se u profilaksi angine pektoris  SRČANA INSUFICIJENCIJA

- primenjuju se za lečenje blagih i srednje teških oblika srčane insuficijencije  HIPERTIREODIZAM

- smanjuju mišićni tremor i deluju kardioprotektivno

- u stanju hipertireodizma povećana je osetljivost β receptora na adrenalin, a propranolol smanjuje tu osetljivost tako što inhibiše pretvaranje T3 u T4 (T4 je jači hormon)

 PARKINSONIZAM  ANKSIOZNOST

- otklanjaju simptome anksioznosti praćene somatskim tegobama

 PODELA β ADRENERGIČKIH BLOKATORA

 PODELA PREMA SELEKTIVNOSTI





ATENOLOL METOPROLOL ACEBUTOLOL

BISOPROLOL ESMOLOL

- kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom se preporučuje primena selektivnih β1 blokatora, mada je prihvatljivo i opredeliti se za neselektivne β blokatore

- međutim, kod pacijenata sa bronhoopstruktivnim blestima (astma), dijabetes melitusom ili sa poremećajem periferne cirkulacije, neophodno je uvek primeniti selektivne β1 bokatore,

koji deluju samo na srce i bubrege, dok je njihovo delovanje na β2 receptore slabije izraženo

kod nižih doza, ali se kod visokih doza selektivnost gubi

 PODELA PREMA RASTVORLJIVOSTI



- hidrosolubilnost opada u nizu: ATENOLOL, SOTALOL, CELIPROLOL, NADOLOL - ne metabolišu se značajnije, pa mogu da se daju kod pacijenata sa insuficijencijom jetre - 60 - 100% se eliminišu preko bubrega, pa se ne daju se pacijentima koji imaju bubrežnu insuficijenciju

- imaju duže poluvreme eliminacije (7-20h), pa se uzimaju jednom na dan

- ne prolaze hematoencefalnu barijeru (ne prolaze u CNS) pa se daju pacijentima koji se osećaju malaksalo nakon primene β-blokatora



- liposolubilnost opada u nizu: PROPRANOLOL, ALPRENOLOL, OKSPENOLOL, METOPROLOL

- skoro 100% podležu metaboličkim promenama u jetri i pretvaraju se u hidrosolubilne metabolite da bi se u tom obliku izlučili, pa se ne daju se pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre, ali se mogu davati pacijentima sa insuficijencijom bubrega

- postoje interindividualne varijacije u metabolisanju ovih lekova jer je metabolisanje genetski uslovljeno, pa je neophodno individualno podešavanje doze

- imaju kraće poluvreme eliminacije (2-6h), pa se daju više puta dnevno

- prolaze u CNS, pa imaju i anksiolitičko delovanje i daju se pacijentima koji se osećaju uznemireno (dobri su anksiolitici, ali kao neželjeno dejstvo mogu da se jave noćne more)

 PODELA PREMA TOME DA LI IMAJU PARCIJALNU AGONISTIČKU AKTIVNOST, ODNOSNO ISA (INTRINZIČKU SIMPATOMIMETIČKU AKTIVNSOT)

- parcijalni agonisti deluju kao blokatori ali i delimično stimulišu receptore, pa izazivaju manje neželjenih dejstava

- daju se pacijentima koji imaju jako izraženo reagovanje na β blokadu i kod kojih β blokatori bez ISA izazivaju teška neželjena dejstva, kao što su bradikardija, fenomen hladnih udova... - primenjuju se u terapiji arterijske hipertenzije i kod pacijenata sa hiperlipidemijom

- u ovu grupu lekova spadaju:

 PINDOLOL  ACEBUTOLOL  ALPRENOLOL  CELIPROLOL  OKSPRENOLOL

 PODELA PREMA TOME DA LI IMAJU STABILIZIRAJUĆE DEJSTVO NA ĆEL. MEMBR. - stabilizacija ćelijske membrane korelira sa liposolubilnošću

- visoke doze u blizini ćelije ispoljavaj lokalno anestetičko dejstvo, ali su to veoma visoke doze leka, pa ova pojava nema veliki terapijski značaj

- u ovu grupu lekova spadaju:

 PROPRANOLOL  ACEBUTOLOL  ALPRENOLOL  OKSPRENOLOL

 OSNOVNI PREDSTAVNICI β ADRENERGIČKIH BLOKATORA

 PROPRANOLOL

- neselektivan, liposolubilan, bez ISA, sa stabilizirajućim delovanjem na membranu - potpuno se resorbuje; ima efekat prvog prolaska kroz jetru

- bioraspoloživost posle peroralne primene mu je mala (25 %)

- razlike u koncentracijama do 20 puta (posle primene iste doze leka, može da se javi razlika u postignutim koncentracijama i do 20 puta kod različitih pacijenata, što predstavlja lošu osobinu propranolola jer se ne može predvideti kako će lek delovati na pojedinog pacijenta) - metaboliše se u jetri

- poluvreme eliminacije mu je 4 h, pa se uzima 3 puta na dan - doze: 40–320 mg/dan

- inhibiše pretvaranje T3 u T4, koji je jači hormon od T3, pa može da se primeni i u terapiji

hipertireoze, a efikasan je i u terapiji anksioznosti i Parskinsonove bolesti

 METOPROLOL

- selektivan, liposolubilan, bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu

- dobro se resorbuje; ima efekat prvog prolaska kroz jetru, pa postiže neujednačene koncentracije u krvi; bioraspoloživost mu je 40 %

- razlike u koncentracijama nakon primene iste doze leka kod različitih pacijenata su 17 puta - metaboliše se u jetri

- poluvreme eliminacije mu je duže od poluvremena eliminacije propranolola - doze: 100–400 mg/dan

 ATENOLOL

- selektivan, hidrosolubilan (ne primenjuje se u terapiji anksioznosti jer ne prolazi hematoencefalnu barijeru), bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu

- nekompletno se resorbuje (50 %), ali postiže stabilne i ujednačene koncentracije u krvi jer ne postoje faktori koji bi uticali na koncentraciju

- izlučuje se u nepromenjenom obliku preko bubrega

- poluvreme eliminacije mu je 5–8 h, pa može da se uzima 2 puta na dan

- doze: 50–100 mg/dan (ako se prekorači doza od 100 mg, gubi se kardioselektivnost)

 ESMOLOL

- selektivan

- ima veoma kratko delovanje jer mu je poluvreme eliminacije oko 8 min.

- primenjuje se u obliku intravenske infuzije u slučaju kritično bolesnih pacijenata sa potrebom za brzom i kratkom intervencijom (hipertenzija i aritmije u anesteziji)

- neselektivan; poluvreme eliminacije mu je oko 20 h

 KARVEDILOL , LABETALOL

- neselektivni, antagonisti β (β1 i β2) i α1 adrenergičkih receptora

- zbog blokade α1 receptora dovode do vazodilatacije, pa je indikacija za primenu arterijska

hipertenzija (smatra se da su efikasniji u terapiji arterijske hipertenzije od lekova koji blokiraju samo β receptore)

- usled blokade β receptora, ispoljavaju sva 4 negativna delovanja na srce - karvedilol se primenjuje i u slučajevima srčane insuficijencije

 CELIPROLOL

- antagonista β1 receptora i agonista β2 receptora; kod nas nije u prometu

BLOKATORI KALCIJUMSKIH KANALA

- blokatori kalcijumskih kanala se mogu podeliti na osnovu farmakodinamike:  fenilalkilamini:  VERAPAMIL  benzotiazepini:  DILTIAZEM  dihidropiridini:  NIFEDIPIN  AMLODIPIN  NIMODIPIN  diarilaminopropilamin etri:  BEPRIDIL

 MEHANIZAM DEJSTVA BLOKATORA KALCIJUMSKIH KANALA

- kalcijumski jonski kanali su odgovorni za funkciju membrane glatkih mišićnih ćelija i ćelija srčanog mišića

- razlikuju se:

 nisko voltažni kanali L tipa  nisko voltažni kanali T tipa

- mehanizam dejstva kalcijumskih blokatora je blokada L tipa kalcijumskih kanala - L tip kalcijumskih kanala se nalazi u miokardu

- u krvnim sudovima, SA čvoru i AV čvoru nalaze se i L i T tipovi kalcijumskih kanala - na neuronima se nalazi T tip kalcijumskih kanala, a blokada T tipa kalcijumskih kanala se koristi u terapiji epilepsije

- postoji i M tip kanala, koji je odgovoran za regulaciju bola, a taj tip kanala blokira mibefranil - normalno se tokom depolarizacije otvaraju spori, voltažno zavisni kalcijumski kanali, pa se omogućava ulazak kalcijuma u ćeliju, a takođe dolazi i do hidrolize membranskog fosfatidil

inozitola, pa se oslobađa kalcijum iz sarkoplazmatskog retikuluma i rezultat svega toga je povećanje količine raspoloživog kalcijuma u ćeliji, a kalcijumov jon se u mišićnoj ćeliji dalje ponaša prema sledećoj šemi:

kalcijum + kalmodulin aktivacija miozin kinaze

fosforilacija miozina interakcija aktina i miozina

KONTRAKCIJA

- blokatori kalcijumskih kanala, blokirajući kanale, direktno onemogućavaju ulazak kalcijumovih jona u ćelije, a takođe i blokiraju fosfatidil inozitol, pa onemogućavaju i pražnjenje unutarćelijskih depoa kalcijuma, pa je rezultat svega toga smanjenje koncentracije kalcijuma u citoplazmi ćelija glatke muskulature krvnih sudova, kao i u citoplazmi ćelija radne i sprovodne muskulature miokarda

- kada nema dovoljno raspoloživih količina kalcijuma u ćeliji, onemogućava se reakcija vezivanja kalcijuma za kalmodulin, pa se lančano onemogućava i kontrakcija

 POSLEDICE SMANJENJA KONCENTRACIJE KALCIJUMA U ĆELIJI

• mišići – smanjenje snage mišićne kontrakcije

• sprovodni aparat srca – usporenje nastajanja impulsa i sprovođenja (negativno

hronotropno i negativno dromotropno delovanje)

• krvni sudovi – vazodilatacija glatke muskulature arterija (smanjuje se periferni vaskularni

opor, pa usled toga dolazi do rasterećenja leve komore miokarda)

 FARMAKOKINETSKE KARAKTERISTIKE KALCIJUMSKIH BLOKATORA

- dobro se resorbuju posle peroralne primene - metabolišu se u jetri

- podležu efektu prvog prolaska kroz jetru, a naročito verapamil, usled čega se značajno razlikuju doze verapamila koje se primenjuju intravenski (5–10 mg) i koje se uzimaju peroralno (80–480 mg)

- poluvreme eliminacije iznosi od 1,3 do 64 sata zbog interindividualnih razlika u aktivnosti mikrozomalnih enzima u jetri

- ova grupa lekova stupa u klinički značajne interakcije sa inhibitorima mikrozomalnih enzima, koji produžavaju dejstvo kalcijumskih blokatora i sa induktorima mikrozomalnih enzima, koji ubrzavaju metabolizam i eliminaciju kalcijumskih blokatora

 FARMAKODINAMIJA KALCIJUMSKIH BLOKATORA

 kalcijumski blokatori deluju na srce tako što smanjuju kontraktilnost, odnosno imaju negativno inotropno delovanje na srce (deluju kardiodepresivno); dihidropiridini imaju najslabije negativno inotropno dejstvo, odnosno skoro ne ispoljavaju delovanje na miokard i ne dovode do kardiodepresije, dok verapamil i diltiazem imaju prilično izraženo negativno inotropno dejstvo na miokard

 kalcijumski blokatori deluju na koronarne krvne sudove tako što dovode do njihove vazodilatacije, pa povećavaju koronarni protok; najjače dejstvo imaju dihidropiridini, zatim verapamil, pa diltiazem, koji ima najslabije dejstvo na koronarne krvne sudove

 kalcijumsku blokatori deluju na periferne krvne sudove tako što dovode do vazodilatacije arterija i do smanjenja perifernog vaskularnog otpora, pa tako smanjuju afterload, odnosno naknadno opterećenje leve komore srca perifernim vaskularnim otporom; dihidropiridini imaju najizraženije pomenuto dejstvo, zatim verapamil, pa diltiazem, koji u najmanjoj meri dovodi do vazodilatacije arterija

 neka ispitivanja su pokazala da kalcijumsku blokatori imaju i natriuretsko dejstvo (natrijum povećava osetljivost glatke muskualture na noradrenalin i adrenalin) i potencijalno

antitrombotičko dejstvo

 INDIKACIJE ZA DAVANJE BLOKATORA KALCIJUMSKIH KANALA

 arterijska hipertenzija – kalcijumski blokatori su lekovi prvog izbora, pored β blokatora  pretkomorske tahiaritmije – blokatori kalcijumskih kanala su lekovi prvog izbora u

lečenju pretkomorskih aritmija, ali se za ovu indikaciju ne upotrebljavaju oni koji ne deluju na miokard (dihidropiridini)

 prevencija angine pektoris – za ovu indikaciju se primenjuju sve tri grupe blokatora

kalcijumskih kanala i to kao lekovi prvog izbora

 NEŽELJENA DEJSTVA BLOKATORA KALCIJUMSKIH KANALA

kao posledica vazodilatacije, može da dođe do glavobolje (usled vazodilatacije meningijalnih krvnih sudova), hipotenzije, slabosti i mučnine (nifedipin) – ovo su dozno zavisna, očekivana neželjena delovanja

kratkodelujući kalcijumski blokatori usled jake vazodilatacije, loše preraspodele krvi i povećanja zahteva za kiseonikom dovode do povećanja ishemije miokarda, srčane insuficijencije, infarkta, aritmija, a sve kao posledica toga što dovode do fenomena koronarne krađe krvi jer se dilatacija snažno odigrava na nivou zdravih krvnih sudova, gde nije potrebna, pa se krv slije u dilatirano zdravo područje, a područje koje pati od nedostatka krvi biva još više ugroženo i podleže još težim oblicima ishemije; ova pojava je karakteristična za standardne kratkodelujuće oblike nifedipina jer on ima kratko poluvreme eliminacije i dovodi do snažne vazodilatacije i zdravih krvnih sudova, pa se zato nifedipin daje u obliku sporootpuštajućih retard oblika, kako bi se izbegla koronarna krađa, a kada god je moguće, nifedipin se menja amlodipinom, koji ima duže poluvreme eliminacije i u većem procentu se vezuje za proteine plazme, pa ne dovodi do koronarne krađe

kao posledica delovanja na srce, kao neželjena delovanja se javljaju bradikardija (usporen rad srca), AV blok (prekid sprovođenja impulsa iz pretkomore u komore) i srčana insuficijencija (kao posledica kardiodepresivnog dejstva diltiazema i verapamila)

ostala neželjena delovanja koja mogu da izazovu kalcijumski blokatori su edemi, opstipacija (verapamil; usled blokade L tipa kalcijumskih kanala u glatkoj muskulaturi intestinalnog trakta), poremećaj funkcije jetre (usled porasta transaminaza) i otok oko skočnih zglobova (nifedipin)

treba biti oprezan pri upotrebi kalcijumskih blokatora kod ulkusa, kako ne bi došlo do gastrointestinalnih krvarenja

 INTERAKCIJE KALCIJUMSKIH BLOKATORA

sa β adrenergičkim blokatorima – svi stupaju u inerakcije, osim nifedipina; β blokatori imaju sva 4 negativna delovanja na miokard, kao i verapamil i diltiazem, pa se kao rezultat interakcije β blokatora i verapamila ili dilatiazema javljaju teška bradikardija, AV blok i srčana insuficijencija; samo dihidropiridini mogu da se kombinuju sa β blokatorima

sa kardiotoničnim glikozidima – verapamil i diltiazem utiču na eliminaciju kardiotoničnih glikozida tako što smanjuju klirens (broj ml krvi koji se u minuti očisti od leka) kardiotoničnih glikozida i tako povećavaju njihovu toksičnost; kardiotonici imaju negativno hronotropno i negativno dromotropno dejstvo na miokard, a takvo dejstvo ispoljavaju i kalcijumski antagonisti (naročito verapamil i diltiazem), pa se njihovom istovremenom upotrebom povećava rizik od bradikardije i AV bloka

DIURETICI

- diuretici su lekovi koji se koriste kao lekovi prvog izbora u lečenju arterijske hipertenzije - mogu se podeliti u tri grupe:

1. TIAZIDNI DIURETICI (BENZOTIJADIAZINI) – imaju umereno diuretičko dejstvo 2. DIURETICI HENLEOVE PETLJE – predstavljaju jake diuretike

3. DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM – predstavljaju slabe diuretike; nikada se ne daju

kao monoterapija kada je cilj postizanje diuretskog dejstva; oni ublažavaju neželjena dejstva ostalih diuretika

- normalno iz primarnog urina pređe u sekundarni urin oko 1 % natrijuma, a oko 99 % natrijuma se reapsorbuje na nivou tubula

- pod dejstvom tiazidnih diuretika (umereni diuretici) se najviše 10 % natrijuma može naći u sekundarnom urinu, diuretici koji štede kalijum (slabi diuretici) povećavaju procenat eliminisanog natrijuma sa 1 % na 3 %, dok diuretici Henleove petlje (jaki diuretici) povećavaju procenat izlučenog natrijuma sa 1 % na 25 %, pa čak i više

- procenat natrijuma je povezan i sa količinom eliminisane vode jer natrijum za sobom povlači i vodu

- kod tiazidnih diuretika dozno-efektivna linija ima plato, što znači da povećanje doze leka neće biti praćeno linearnim povećanjem efekta, nego povećanje doze iznad nivoa platoa može da dovede do neželjenih delovanja ili čak i do iznenadne smrti

- kod diuretika Henleove petlje, dozno-efektivna linija nema plato, pa postoji linearna zavisnost između doze i efekta, što znači da se povećanjem doze potencira i njihovo diuretičko dejstvo

 diuretici povećavaju izlučivanje tečnosti iz organizma tako što inhibišu reapsorpciju natrijuma na nivou tubula, a natrijum za sobom povlači vodu

 diuretici povećavaju izlučivanje elektrolita (Na) iz organizma, što dovodi do vazodilatacije jer Na u organizmu utiče na vazokonstrikciju

 stimulišu sintezu vazodilatatornih prostaglandina , pa i na taj način dovode do

vazodilatacije

 PUTEVI REAPSORPCIJE ELEKTROLITA

 JONSKI KANALI – putem jonskih kanala odvija se transport jona prema elektrohemijskom gradijentu

 TRANSPORTNI PROTEINI

 SIMPORTERI – transportuju dva ili više jona u istom smeru; najznačajniji je Na-K-2Cl simporter na nivou ushodnog kraka Henleove petlje

 ANTIPORTERI – transportuju jone u suprotnom smeru (najčešće natrijumove i kalijumove jone)

1. TIAZIDNI DIURETICI

 HLORTIAZID (t½ = 1,5 h)

 HIDROHLOROTIAZID (t½ = 2,5 h)

 POLITIAZID (t½ = 25 h)

 INDAPAMIL (t½ = 10–22 h; nema diuretsko delovanje u dozama u kojima se

primenjuje, nego pre svega ima vazodilatatorno delovanje)

- tiazidni diuretici su jeftini lekovi i najčešće korišćeni antihipertenzivni lekovi; predstavljaju lekove prvog izbora jer imaju srednje jako, odnosno umereno diuretičko delovanje (diuretici Henleove petlje se daju samo kada je su pitanju najteži oblici bolesti)

- uglavnom se daju starijim pacijentima i ženama u menopauzi jer pored delovanja na natrijum, ispoljavaju dejstvo i na kalcijum i to tako što čuvaju kalcijum u telu i preveniraju oseoporozu

- po strukturi su sulfonamidi, pa pacijentima alergičnim na Bactrim _{ne treba davati ni}

tiazidne diuretike

 MEHANIZAM DEJSTVA TIAZIDNIH DIURETIKA

- izlučuju se aktivnom sekrecijom u proksimalni tubul, a zatim dospevaju do početka distalnog tubula; deluju prvenstveno na nivou distalnog tubula, a u manjoj meri i na nivou proksimalnog tubula (inhibicija karboanhidraze); u distalnom tubulu se normalno odvija reapsorpcija 5–10 % natrijuma i hlora, koja počinje u Henleovoj petlji, a odvija se putem simportera

- tiazidi se verovatno vezuju za simporter umesto hlora i tako inhibišu reapsorpciju natrijuma i hlora

- deluju i kao slabi inhibitori karboanhidraze, pa povećavaju izlučivanje hidrogenkarbonata, ali ta pojava nema terapijski efekat

- diuretičko dejstvo ostvaruju nekoliko nedelja posle početka terapije, pa dejstvo slabi, ali se terapijsko dejstvo zadržava; dakle, diuretičko dejstvo slabi, ali se zadržava natriuretičko dejstvo, pa koncentruju urin i povećavaju eliminaciju natrijuma iz organizma

- natrijum u krvi senzibiliše glatku muskulaturu na dejstvo kateholamina, pa snižavanje koncentracije natrijuma u krvi dovodi do vazodilatacije, a vazodilatatornom dejstvu tiazidnih diuretika doprinosi i to što stimulišu sintezu vazodilatatornih prostaglandina

- tiazidni diuretici povećavaju izlučivanje kalijuma inhibišući antiporter, pa se kao neželjeno dejstvo prilikom primene ovih lekova javlja hipokalijemija, pa se zbog toga tiazidni diuretici često kombinuju sa diureticima koji štede kalijum

- smanjuju izlučivanje kalcijuma, pa su pogodni za primenu kod žena u menopauzi

- povećavaju izlučivanje magnezijuma, koji utiče na osetljivost jonskih kanala u miokardu, pa može da se javi sklonost srca ka aritmijama, naročito nakon akutnog infarkta miokarda

- akutno povećavaju, a hronično smanjuju izlučivanje mokraćne kiseline, pa su kontraindikovani kod gihta (taloženje soli mokraćne kiseline na sinovijama zglobova)

 NEŽELJENA DEJSTVA TIAZIDNIH DIURETIKA

 hipotenzija , vrtoglavica, hipokalijemija, hipomagnezijemija (potencira aritmije), hiperkalcijemija, hiperurikemija, metabolička alkaloza (kao posledica hipokalijemije jer je kalijum unutarćelijski element, a u ćeliju ulaze H+ _{joni, koji se inače nalaze napolje)}

 neželjena delovanja na CNS: vrtoglavica, glavobolja, poremećaj vida, slabost  gastrointestinalne tegobe

 smanjenje tolerancije na glukozu (kalijum je neophodan za lučenje insulina, pa hipokalijemija može da poremeti homeostazu glukoze; hronično primanje tiazidnih diuretika može da dovede do jatrogenog dijabetes melitusa)

 hiperlipidemija (povećanje nivoa holestrola i triglicerida)

 povećanje doza može da dovede do iznenadne smrti uzrokovane poremećajem funkcije miokarda

- pomenuta neželjena dejstva su očekivana i dozno zavisna

- učestalost neželjenih delovanja se povećava sa povećanjem doze (ali se ne povećava i farmakološko delovanje!) zbog postojanja platoa u dozno-efektivnoj liniji tiazidnih diuretika

 INTERAKCIJE TIAZIDNIH DIURETIKA

- tiazidni diuretici dovode do hipokalijemije, pa zbog toga stupaju u sledeće interakcije:

sa hinidinom (antiaritmik) – ukoliko se primeni sa tiazidnim diureticima, dovodi do torsades des pointes (oblik komorskih aritmija, koji lako može da pređe u fibrilacije komora, što može da dovede do gubitka svesti); i sam hinidin je proaritmogen ukoliko se primeni kod pacijenta koji ima nedostatak kalijuma u organizmu

sa kardiotoničnim glikozidima – smanjenje nivoa kalijuma u organizmu potencija toksična dejstva kardiotoničnih glikozida, koji se lekovi male terapijske širine; kalijum je kompetitivni antagonista kardiotoničnih glikozida, pa se u terapiji trovanja kardiotonicima primenjuje kalijum

smanjuju delovanje antikoagulanata, urikozurika (lekovi koji eliminušu mokraćnu kiselinu), insulina, sulfoniluree (oralni hipoglikemik, koji stimuliše lučenje insulina)

 INDIKACIJE ZA DAVANJE TIAZIDNIH DIURETIKA

 arterijska hipertenzija – tiazidni diuretici su lekovi prvog izbora, naročito kod starijih  edemi – tiazidni diuretici se daju u kombinaciji sa diureticima Henleove petlje

 srčana insuficijencija – primenjuju se u lečenju početnog do umerenog stadijuma

srčane insuficijencije jer smanjuju preload, odnosno smanjuju opterećenje miokarda velikim volumenom krvi koja dospeva iz vena

 nefrogeni dijabetes insipidus – prilikom ovog oboljenja bubrezi ne reaguju na

antidiurezni hormon ili nema dovoljne količine antidiureznog hormona, a tiazidni diuretici povećavaju efekat ADH

 osteoporoza

 KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE TIAZIDNIH DIURETIKA

 preosetljivost na sulfonamide

 izražena bubrežna insuficijencija - ne deluju kod izražene bubrežne insuficijencije; ako je klirens kreatinina manji od 20 ml / min, ne daju se tiazidni diuretici

2. DIURETICI HENLEOVE PETLJE

 FUROSEMID

 BUMETANID jačina se povećava  ETAKRINSKA KISELINA

- diuretici Henleove petlje predstavljaju jake diuretike

 MEHANIZAM DEJSTVA DIURETIKA HENLEOVE PETLJE

- eliminišu se aktivnim transportom na nivou proksimalnog tubula, pa zatim dospevaju do Henleove petlje; deluju na nivou ushodnoh kraka Henleove petlje

- u proširenom, ascendentnom delu Henleove petlje se normalno najjače odvija reapsorpcija natrijuma i hlora (35 %), a diuretici Henleove petlje inhibišu Na-K-2Cl simporter, koji je odgovoran za reapsorpciju na nivou ushodnog kraka Henleove petlje i to vezujući se za njega; inhibišući reapsorpciju natrijuma, oni inhibišu i difuziju vode iz lumena tubula i tako ispoljavaju diuretsko dejstvo

- povećavaju eliminaciju natrijuma i hlora i do 25 %

- diuretici Henleove petlje takođe inhibišu i reapsorpciju magnezijuma i kalcijuma - povećavaju urinarno izlučivanje hidrogen-karbonata

- akutno povećavaju, a hronično smanjuju izlučivanje mokraćne kiseline, pa kao neželjeno dejstvo kod hronične upotrebe može da se javi hiperurikemija

- utiču na sintezu vazodilatatornih prostaglandina, pa dovode do akutne vazodilatacije

 NEŽELJENA DEJSTVA DIURETIKA HENLEOVE PETLJE

 poremećaj elektrolitne ravnoteže: hipokalijemija, hipomegnezijemija, hipokalcijemija, hiponatrijemija, hipotenzija, dehidratacija

 poremećaj broja krvnih ćelija zbog depresije kostne srži

 ototoksičnost zbog inhibicije Na-K-2Cl simportera i na nivou unutrašnjeg uha, a znaci pojave ototoksičnosti su tinitus (zujanje u ušima), gluvoća, vertigo, osećaj zapušenosti uha

 hiperurikemija

 hiperglikemija – mogu da dovedu do jatrogenog dijabetes melitusa  povišenje holesterola

 KONTRAINDIKACIJE ZA DAVANJE DIURETIKA HENLEOVE PETLJE

 preosetljivost na sulfonamide (osim etakrinske kiseline, koja jedina nema sulfonamidsku strukturu, pa može da se daje pacijentima koji su preosetljivi na sulfonamide; Edemil forte _{se daje u urgentnim stanjima, kao što je akutni plućni edem)}

 anurija (ukoliko je klirens kreatinina manji od 20 ml / min mogu se davati diuretici Henleove petlje, ali nisu efikasni kod anurije)

 INTERAKCIJE DIURETIKA HENLEOVE PETLJE

sa aminoglikozidnim antibioticima – aminoglikozidi imaju isto neželjeno delovanje kao i diuretici Henleove petlje: ototoksičnost; njihovom istovremenom primenom se povećava rizik za pojavu ovog neželjenog dejstva

sa kardiotoničnim glikozidima – diuretici Henleove petlje dovode do teške hipokalijemije, a smanjenje nivoa kalijuma u organizmu potencija toksična dejstva kardiotoničnih glikozida, koji su lekovi male terapijske širine

sa antikoagulansima – diuretici Henleove petlje smanjuju delovanje antikoagulanasa sa insulinom i sulfonilureom – diuretici Henleove petlje smanjuju njihovo delovanje sa NSAIL – NSAIL smanjuju diuretičko delovanje jer inhibišu sintezu prostaglandina

sa tiazidnim diureticima – tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje deluju sinergistički, pa se mogu primenjivati u kombinaciji u terapiji edema

 INDIKACIJE ZA DAVANJE DIURETIKA HENLEOVE PETLJE

 teži oblici arterijske hipertenzije (maligna hipertenzija nastaje kada je krvni pritisak

iznad 200 mmHg) i hipertenzivna kriza

 dekompenzovani ili teški oblici srčane insuficijencije , kada postoje edemi ili postoji

zadržavanje krvi u plućima

 akutni edem pluća , koji nastaje kao posledica najtežeg oblika insuficijencije leve

komore miokarda, pa ona nije u mogućnosti da pumpa krv u aortu, pa se krv vraća u pluća

 teški oblici edema (zajedno sa tiazidnim diureticima)

 trovanje D vitaminom jer vitamin D povećava nivo kalcijuma u krvi i dovodi do

3. DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM

- deluju na nivou distalnog tubula, koji je odgovoran za održavanje volumena i sastava plazme

- nikada se ne primenjuju kao monoterapija jer imaju slabo diuretičko delovanje, nego u kombinaciji sa tiazidnim diureticim ili sa diureticima Henleove petlje

 MEHANIZAM DEJSTVA DIURETIKA KOJI ŠTEDE KALIJUM

- aldosteron zadržava natrijum, pa diuretici koji predstavljaju antagoniste aldosterona utiču na povećanje eliminacije natrijuma, a sa njim i vode, pa tako ispoljavaju diuretsko dejstvo - antagonisti koji štede kalijum povećavaju eliminaciju natrijuma sa 1% na 3 % uz zamenu za kalijum

- tako se u okviru grupe diuretika koji štede kalijum razlikuju:  inhibitori natrijumskih kanala

 antagonisti andosterona

 INHIBITORI NATRIJUMSKIH KANALA

 AMILORID  TRIAMTEREN

- inhibitori natrijumskih kanala su organske baze, koje se transportuju aktivnim mehanizmom u proksimalnom tubulu, a deluju i na nivou distalnog tubula i sabirnih kanalića, gde je inače reapsorpcija natrijuma mala

- mehanizam dejstva im je blokada natrijumovih kanala odgovornih za zamenu natrijuma kalijumom; menjaju elektronegativnost membrane i smanjuju lučenje kalijuma

- kao neželjena dejstva inhibitora natrijumskih kanla može se pojaviti hiperkalijemija, ali samo u slučajevima kada se primene istovremeno sa nekim drugim lekovima koji takođe štede kalijum

- triamteren, kao slab antagonista folne kiseline, može da dovede do smanjenja tolerancije na glukozu (hiperglikemije) i do grčeva u nogama

 ANTAGONISTI ALDOSTERONA

 SPIRONOLAKTON

- deluje na nivou distalnog tubula i sabirnih kanalića

- mehanizam dejstva spironolaktona je antagonističko dejstvo na aldosteron

- aldosteron, koji se luči u kori nadbubrega, smanjuje izlučivanje natrijuma i vode uz povećanje izlučivanja kalijuma i vodonikovih jona, vezivanjem za specifične mineralokortikoidne receptore, odgovorne za transkripciju gena i sintezu u ovoj oblasti

- spironolakton inhibišući aldosteron povećava izlučivanje vode i zadržava kalijum u organizmu

- neželjena dejstva spironolaktona su hiperkalijemija, ginekomastija, impotencija, poremećaj menstruacije, hirzutizam

- indikacije za davanje sironolaktona su:

 hipertenzija – anatgonisti aldosterona su lekovi drugog izbora u lečenju hipertenzije  neki oblici srčane insuficijencije

 primarni i sekundarni hiperaldosteronizam

- spironolakton je jedini diuretik koji štedi kalijum koji se može primeniti u obliku monoterapije

INHIBITORI ENZIMA KONVERTAZE ANGIOTENZINA

(ACE INHIBITORI)

- ACE inhibitori inhibišu sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - oslobađanje renina je stimulisano:

 aktivacijom β1 adrenergičkih receptora u renalnom jukstaglomerularnom aparatu

 smanjenjem krvnog pritiska u renalnim aferentnim arterijama  smanjenjem reapsorpcije natrijuma i hlora

- oslobođeni renin deluje na angiotenzinogen u cirkulaciji i prevodi ga u angiotenzin I, koji pod dejstvom ACE (enzim angiotenzin konvertaza) prelazi u angiotenzin II, koji deluje na AT1 i AT2 receptore

- istovremeno pod dejstvom enzima angiotenzin konvertaze dolazi do inaktivacije bradikinina angitenzinogen

u cirkulaciji RENIN

angiotenzin I bradikinin

angiotenzin II inaktivacija AT1 AT2

- angiotenzin I je neaktivan peptid, koji se sastoji od 10 aminokiselina i ne može da se ugradi u receptore zbog veličine molekula

- angiotenzin II je aktivan peptid, koji se sastoji od 8 aminokiselina, pa se lako ugrađuje u receptore; on dovodi do povećanja perifernog vaskularnog otpora

- aktivacija AT1 receptora od strane angiotenzina II dovodi do:

 u kori nadbubrega aktivacija AT1 receptora dovodi do lučenja aldosterona  u krvnim sudovima aktivacija AT1 receptora dovodi do vazokonstrikcije  u bubrezima aktivacija AT1 receptora dovodi do sinteze prostaglandina - posledice inhibicije enzima angiotenzin konvertaze su:

 manje angiotenzina II

 više bradikinina

 POSLEDICE DEJSTVA ACE BLOKATORA

 smanjenje izlučivanja aldosterona iz kore nadbubrega, pa se sprečava kompenzatorno zadržavanje natrijuma i vode (povećava se eliminacija natrijuma i vode), a takođe se povećava i zadržavanje kalijuma (opasno je davati inhibitore ACE sa drugim lekovima koji takođe povećavaju količinu kalijuma u organizmu)

 smanjenje perifernog vaskularnog otpora

 onemogućavanje inaktivacije bradikinina, usled čega se povećava količina bradikinina u organizmu, koji ima vazodilatatorno i hipotenzivno dejstvo

 efekat na krvne sudove preko bradikinina: smanjenje napetosti na nivou arterija i vena (smanjenjuje se afterload i preload); dilatacija krvnih sudova

 suvi nadražajni kašalj usled pojačanog dejstva bradikinina

 rasterećenje srca jer smanjuju afterload i preload (ne utiči značajno na rad srca i na volumen krvi)

 NEŽELJENA DEJSTVA ACE INHIBITORA

 suvi nadražajni kašalj – javlja se zbog nagomilavanja bradikinina u plućima; može da

se javi na početku terapije, ali se češće javlja nezavisno od početka terapije, pa se u tom slučaju često posumnja da je u pitanju prehlada, a ne neželjeno dejstvo ACE inhibitora; kada se javi, treba prekinuti primenu ACE inhibitora; javlja se u 25 % slučajeva

 raš – javlja se u 10 % slučajeva  poremećaj ulkusa

 fetalna i neonatalna anurija – retko se javlja teratogeni efekat ACE inhibitora, ali ipak

spadaju u kategoriju X jer smanjuju inače smanjen protok krvi kroz bubrege fetusa, pa se ne primenjuju u trudnoći

 KONTRAINDIKACIJE ZA PRIMENU ACE INHIBITORA

 bilateralna stenoza – oboljenje prilikom kojeg dolazi do obostranog suženja renalne arterije, pa je protok krvi kroz bubrege već smanjen

 INTERAKCIJE ACE INHIBITORA

 diuretici – mogu se primenjivati u terapiji hipertenzije u fiksnim kombinacijama sa tiazidnim diureticima jer oni dovode do hipokalijemije, a ACE inhibitori štede kalijum, ali diuretici pojačavaju dejstvo ACE inhibitora, pa njihova istovremena primena može da dovede do hipotenzije

 diuretici koji štede kalijum – istovremena primena sa ACE inhibitorima može da izazove hiperkalijemiju

 litijum – ACE inhibitori povećavaju koncentracije litijuma, koji ima malu terapijsku širinu  NSAIL – smanjuju delovanje ACE inhibitora

 OSNOVNI PREDSTAVNICI ACE INHIBITORA

 KAPTOPRIL – sulfhidril derivat; bioraspoloživost mu je 75 %, a delovanje traje 6–24 h  LIZINOPRIL – karboksi derivat; bioraspoloživost mu je 25 %

 ENALAPRIL – karboksi derivat  RAMIPRIL – karboksi derivat  GUINAPRIL – karboksi derivat  FOSINOPRIL – fosforil derivat

- samo su kaptopril i lizinopril lekovi, a svi ostali predstavnici su prolekovi

- enalapril je prolek, pa je potrebna aktivnost jetre (presistemski metabolizam) da bi postao aktivan, a kako intravenski mogu da se daju samo aktivni lekovi, prilikom intravenske primene se ne daje enalapril, nego enalaprilat

 INDIKACIJE ZA DAVANJE ACE INHIBITORA

 srčana insuficijencija (ACE inhibitori smanjuju morbiditet i mortalitet od

kardiovaskularnih obljenja; primenjuju se kao lekovi prvog izbora u lečenju srčane insuficijencije)

 dijabetesna nefroangiopatija (stradanje bubrežnih krvnih sudova kod dijabetičara) –

ACE inhibitori deluju protektivno na bubrege jer dovode do dilatacije aferentne arteriole i tako štede bubrege; predstavljaju najsigurnije antihipertenzivne lekove kod dijabetičara kod kojih je funkcija bubrega oslabila

INHIBITORI ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA

 LOSARTAN – daje se oralno  VALSARTAN –daje se oralno  SARALAZIN –daje se intravenski

 MEHANIZAM DEJSTVA INHIBITORA ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA

- ne deluju tako što inhibišu enzim angiotenzin konvertazu, nego deluju na nivou tipa 1 receptora za angiotenzin II i to tako što se vezuju za AT1 receptore u krvnim sudovima i kori nadbubrega i tako antagonizuju dejstvo angiotenzina II

 NEŽELJENA DEJSTVA INHIBITORA ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA

 hiperkalijemija

 suvi kašalj – veoma retko izazivaju suvi kašalj jer ne dovode do inhibicije ACE, pa ne

izazivaju nagomilavanje bradikinina u plućima, ali se suvi kašalj ipak ponekad javlja jer bradikinin nije jedini odgovoran za njegovo nastajanje

 INDIKACIJE ZA DAVANJE INHIBITORA ANGIOTENZINSKIH RECEPTORA

 hipertenzija

 srčana insuficijencija

LEKOVI DRUGOG IZBORA U LEČENJU ARTERIJSKE

HIPERTENZIJE

1. CENTRALNI SIMPATOLITICI (selektivni agonisti α

receptora)

 KLONIDIN  α-METILDOPA  GVANABENZ  GVANFACIN

- ova grupa lekova predstavlja selektivne agoniste α2 receptora, koji se nalaze presinaptički u

CNS-u; autoregulatorni su, što znači da se njihovom stimulacijom smanjuje lučenje noradrenalina na periferiji, pa izostaje efekat noradrenalina na α1 receptore, čija bi

stimulacija dovela do vazokonstrikcije

- dakle, ovi lekovi smanjuju tok noradrenalina ka periferiji i smanjuju efekat simpatikusa na srce, krvne sudove i druga tkiva i organe

- kao posledica toga izostaje vazokonstrikcija i dolazi do vazodilatacije

- lekovi koji stimulišu α2 receptore deluju kao centralni simpatolitici i primenjuju se u terapiji

 α-METILDOPA

- α-metildopa je prolek; akumuliše se u centralnim neuronima i metaboliše se u CNS-u  prelazi u aktivne metabolite: α-metildopamin i α-metilnoradrenalin, koji predstavlja agonistu α2 receptora i vezuje se za α2 receptore, ali ih ne aktivira jer ima α-metil grupu, koja

onemogućava aktivaciju α2 receptora

- poluvreme eliminacije mu je 2 h, ali njegov efekat traje 24 h, kao posledica kašnjenja transporta u CNS

- α-metildopa je lek drugog izbora u lečenju arterijske hipertenzije zbog neželjenih

delovanja:

 usled jake dilatacija krvnih sudova: refleksna tahikardija, edemi, provociranje angine pektoris (uzrok ovoga je pojačanje srčanog rada zbog jake periferne dilatacije)

 kontraindikovano je dati α-metildopu kod pacijenata sa anginom pektoris ili nakon akutnog infarkta miokarda

 usled stimulacije α2 receptora: sedacija (može da pređe u depresiju), smanjenje

psihičke energije, kserostomija, smanjenje libida, simptomi Parkinsonove bolesti, hiperprolaktinemija, ginekomastija, galaktoreja, disfunkcija SA i AV čvora, što može da dovede do bradikardije i sinusnog aresta

 ortostatska hipotenzija (retko se javlja jer dolazi samo do delimične blokade baroreceptora)

 autoimuni toksični hepatitis

 autoimuna hemolitička anemija (razaranje eritrocira)

 retko: leukopenija, trombocitopenija, miokarditis, dijareja, pankreatitis

- α-metildopa je lek prvog izbora u lečenju hipertenzije samo u toku trudnoće; spada u B kategoriju

- efikasan je u kombinaciji sa diureticima

 KLONIDIN , GVANABENZ, GVANFACIN

- klonidin aktivira α2A receptore u moždanom stablu i smanjuje oslobađanje endogenih

amina, odnosno smanjuje oslobađanje noradrenalina u celom organizmu, pa tako ispoljava hipotenzivno dejstvo

- predstavlja agonistu α2A receptora, ali visoke doze klonidina deluju agonistički i na

α1 receptore, pa u slučaju predoziranja, dolazi do početne vazokonstrikcije

- klonidin vrši aktivaciju i imidazolinskih receptora, pa se na početku njegove primene javlja hipertenzija (hipertenzivna kriza), koja zatim prelazi u hipotenziju

- kao neželjena delovanja klonidina javljaju se:  sedacija (može da pređe u depresiju)

 kserostomija (suvoća usta) – javlja se u 50 % slučajeva

 povratna hipertenzija (rebaund fenomen)– javlja se ukoliko se lek ne uzme u tačno propisanom vremenu

 bradikardija  slabost  impotencija

-ovi lekovi se postepeno uvode u terapiju, ali je bitno i to da se postepeno prekida njihov tretman jer bi nagli prekid doveo do pojave glavobolje, nervoze, drhtanja, abdominalnog bola, tahikardije, znojenja i do vraćanja krvnog pritiska na početni nivo

- mogu biti korisni kod suprimiranja apstinencijalnog sindroma kod narkomana koji se leče nakon uzimanja opijata

2. BLOKATORI ADRENERGIČKOG NEURONA

 REZERPIN

- rezerpin je centralni i periferni simpatolitik

- mehanizam dejstva: rezerpin pokazuje afinitet prema vezikulama noradrenalina, pa nakon vezivanja rezerpina za vezikule, dolazi do destabilizacije i pražnjenja vezikula i noradrenalin se oslobađa u citoplazmu neurona, gde biva razgrađen od strane MAOA, pa je konačan

efekat primene rezerpina smanjenje uticaja noradrenalina i izostanak efekta simpatikusa - rezerpin nije lek prvog izbora u lečenju arterijske hipertenzije zbog neželjenih delovanja:

 sedacija , koja može da pređe u depresiju, ali u terapijskim dozama u kojima se primenjuje, izaziva samo sedaciju, usled čega se pacijenti osećaju smirenije

 bradikardija  proliv

 zapušen nos  noćne more

 povećano lučenje HCl na periferiji

- može da se kombinuje sa DIURETICIMA ili sa ERGOT ALKALOIDIMA

 GVANADREL

- liposolubilan je, lako prodire u sve strukture i deluje na svim nivoima

- ciljanim dejstvom na nivou perifernih adrenergičkih neurona, inhibiše simpatičku aktivnost - prodire u nervne završetke simpatičkih neurona i zamenjuje noradrenalin u vezikulama i tako smanjuje oslobađanje noradrenalina na nervnim završecima (i dalje postoji pražnjenje vezikula, ali se oslobađa manji procenat noradrenalina), odnosno blokira funkciju noradrenalina i tako smanjuje tonus simpatikusa

- aktivno se transportuje

- nema afinitet za postsinaptičke receptore α i β

- dovodi do smanjenja totalnog perifernog otpora, pa se tako smanjuje i krvni pritisak - kao neželjeno dejstvo javlja se ortostatska hipotenzija

- dovodi do širenja vaskularnog korita, koje može da primi veću količinu vode, pa dolazi do pseudotolerancije, pa se zbog toga daje u kombinaciji sa diureticima

- stupa u interakcije sa tricikličnim antidepresivima, kokainom, amfetaminom, efedrinom i hlorpromazinom

- nikada se ne daje sam u terpaiji, nego u kombinaciji sa drugim lekovima, kada osnovna terapija nije dovoljna

 METIROZIN (α-metiltirozin)

- ima i centalno i periferno dejstvo, ali dominantno dejstvo ispoljava na periferiji, na srž nadbubrežne žlezde

- inhibiše tirozin-hidroksilazu, pa na taj način ometa sintezu endogenih amina

- predstavlja lek izbora kod feohromocitoma (tumor srži nadbubrežne žlezde pri kojem dolazi do povećane produkcije adrenalina i noradrenalina, što dovodi do hipertenzije)

- kombinuje se sa prazosinom (blokator α1 receptora), pa se na taj način sprečava

hipertenzivna kriza

- primenjuje se u lečenju najtežih oblika hipertenzije

3. GANGLIJSKI BLOKATORI

 TRIMETAFAN

- blokira nikotinske neuralne receptore - ima urgentnu primenu (daje se intravenski)

-daje se u obliku spore intravenske infuzije u lečenju najtežih malignih oblika hipertenzije i u toku hirurških intervencija jer omogućava kontrolisanu hipotenziju jer dovodi do ortostatske hipotenzije (promenom položaja delova tela smanjuje se prokrvljenost gornjih delova)

- neželjena delovanja trimetafana su posledica blokade parasimpatičkih ganglija:  kserostomija

 poremećaj vida

 reverzibilna pareza na nivou urinarnog i gastrointestinalnog traktra (blokada dejstva simpatikusa i parasimpatikusa, koji kontrolišu funkciju sfinktera na nivou urinarnog i gastroinestinalnog trakta)

4. SELEKTIVNI BLOKATORI α

RECEPTORA

 PRAZOSIN – dobro se resorbuje iz GIT-a; dejstvo traje oko 10 sati  TERAZOSIN

 DOKSAZOSIN

 URAPIDIL – stimuliše i podtipove serotoninskih receptora 5-HT1A u CNS-u, pa i oni

učestvuju u vazodilataciji, tako da je pojačano hipotenzivno delovanje; zato se ovaj lek primenjuje u urgentnim stanjima kod maligne hipertenzije

- ovi lekovi blokiraju α1 receptore na glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako dovode do

vazodilatacije i smanjenja perifernog vaskularnog otpora (smanjuju afterload) - na početku njihove primene javljaju se refleksni mehanizmi

- selektivni blokatori α1 receptora su lekovi drugog izbora u lečenju hipertenzije

- mogu se primenjivati u lečenju benigne hiperplazije prostate jer delovanjem na sfinkter mokraćne bešike (opuštaju ga) olakšavaju mokrenje – ukoliko pacijent ima hipertenziju i benignu hiperplaziju prostate, ovi lekovi se primenjuju kao lekovi prvog izbora u lečenju hipertenzije

- selektivni blokatori α1 receptora nisu lekovi prvog izbora u lečenju hipertenzije zbog

neželjenih delovanja:

 dovode do ortostatske (posturalne) hipotenzije – nemogućnost prilagođavanja cirkulacije u odnosu na položaj tela; zato se ovi lekovi daju uveče, pred spavanje, jer bi naglo ustajanje moglo da dovede do nesvestice (ovo neželjeno delovanje naziva se efekat prve doze i javlja se kod 50 % pacijenata)

 na vazodilataciju, koju izazivaju ovi lekovi, miokard deluje refleksnom tahikardijom zbog povećane potrebe miokarda za kiseonikom, pa se provocira napad angine pektoris, ili, u najgorem slučaju, može da dođe do akutnog infarkta miokarda

 primena blokatora α1 receptora može da dovede do pojave edema

5. VAZODILATATORI

 HIDRALAZIN

- dovodi do dilatacije arterija - neželjena delovanja:

 usled jake dilatacije arteriola: refleksna tahikardija, glavobolja, angina, edemi

 imunološka neželjena dejstva: lupusni sindrom, hemolitička anemija, glomerulonefritis

 MINOKSIDIL

- dovodi do dilatacije arterija

- predstavlja prolek, a prelazi u aktivnu formu (minoksidil-NO-sulfat) metabolizmom u jetri - deluje otvarajući kalijumove kanale, pa dovodi do hiperpolarizacije i vazodilatacije - neželjena delovanja:

 usled jake dilatacije krvnih sudova: tahikardija, povećanje minutnog volumena, refleksna tahikardija

 provociranje napada angine pektoris , srčana insuficijencija

 NATRIJUM-NITROPRUSID

- dovodi do vazodilatacije arterija i vena

- mehanizam delovanja: metaboliše se u krvnim sudovima u azot-oksid, koji deluje kao vazodilatatot

- primenjuje se u urgentnim stanjima putem infuzije - kao neželjeno delovanje javlja se širenje krvnih sudova

- u eritrocitima se metaboliše u cijanid, koji sa donorima sumpora daje tiocijanat, koji se akumulira u organizmu

 lekovi prvog izbora su:  diuretici

 β adrenergički blokatori

 kod starijih pacijenata:  diuretici

 kalcijumski antagonisti

 arterijska hipertenzija + srčana insuficijencija, angina pektoris  β adrenergički blokatori i diuretici

 atrerijska hipertenzija + poremećaj lipida

 treba biti oprezan kod upotrebe β adrenergičkih blokatora  arterijska hipertenzija + dijabetes melitus

 treba biti oprezan kod upotrebe β adrenergičkih blokatora i diuretika  arterijska hipertenzija + astma

 treba biti oprezan kod upotrebe β adrenergičkih blokatora

SRČANA INSUFICIJENCIJA

- srčana insuficijencija predstavlja popuštanje srca kao pumpe, što dovodi do neadekvatne perfuzije, pa se onemogućava dopremanje dovoljno kiseonika, uglavnom perifernim organima, pa je jedan od prvih simptoma srčane insuficijencije je nedostatak vazduha

- cilj lečenja srčane insuficijencije je otklanjanje simptoma, sprečavanje napredovanja remodeliranja miokarda i produžetak života, ali različiti lekovi u terapiji srčane insuficijencije imaju različito dejstvo: neki poboljšavaju kvalitet života, neki usporavaju napredovanje srčane insuficijencije, dok neki mogu i da produže život pacijenta

- postoji nekoliko stepena progresivne srčane insuficijencije, pa se razlikuju NYHA kalse:

I, II, III i IV klasa srčane insuficijencije

ACE INHIBITORI (u terapiji I, II, III i IV klase srčane insuficijencije)

- prvi se uvode u terapiju - rasterećuju srce

DIURETICI (u terapiji II, III i IV klase srčane insuficijencije i edema)

- rasterećuju srce

β BLOKATORI (u terapiji II i III klase srčane insuficijencije)

- slabe srce, pa je bolji efekat preživljavanja uz njihovu primenu

- imaju antianginozno delovanje i smanjuju potrebe srca za kiseonikom

KARDIOTONICI (u terapiji III i IV klase srčane insuficijencije i arterijskih fibrilacija)

- stimulišu kontrakciju miokarda

SPIRONOLAKTON (u terapiji IV klase srčane insuficijencije)

- može da produži život

 GLAVNE METE U LEČENJU SRČANE INSUFICIJENCIJE

- često su lekovi koji deluju na organe izvan srca korisniji od onih koji deluju direktno na miokard

- ACE INHIBITORI inhibišu enzim angiotenzin konvertazu, pa dovode do vazodilatacije i do smanjenja preload-a (opterećenje srca velikim volumenom krvi koja ulazi u srce iz venskog sistema) i afterload-a (otpor istiskivanja krvi u levu aortu) i na taj način rasterećuju srce

- DIURETICI deluju na povećanje eliminacije tečnosti i smanjuju opterećenje srca - β BLOKATORI deluju direktno na srčani mišić

- KARDIOTONICI takođe deluju direktno na srčani mišić

- vazodilatatori (ACE inhibitori, AT1 blokatori, α1 blokatori) i diuretici smanjuju opterećenje

srca

- rasterećenje srca je osnovni cilj u terapiji srčane insuficijencije; ukoliko to ne može da se postigne, preostaje terapija lekovima koji stimulišu miokard i "iscrpljuju" ga

ACE INHIBITORI

 popravljaju simptome bolesti

 utiču na disfunkciju leve komore i njeno remodeliranje (deluju na tkivne i humoralne faktore rasta)

 produžavaju preživljavanje jer su veno i arterio vazodilatatori kod kojih je izbegnuto refleksno aktiviranje simpatikusa i RAAS

DIURETICI

- rasterećuju srčani mišić

- uz ACE inhibitore čine osnovnu terapiju

 TIAZIDNI DIURETICI

 HIDROHLOROTIAZID

- primenjuje se kod blažih oblika srčane insuficijencije sa edemima

- ne primenjuje se kada je glomerularna filtracija manja od 30 ml / min (u takvim slučajevima se daju diuretici Henleove petlje)

 DIURETICI HENLEOVE PETLJE

 FUROSEMID  BUMETAINID

- primenjuju se kod težih oblika srčane insuficijencije i u terapiji akutnog edema pluća

 DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM

 SPIRONOLAKTON

- prema RALES studijama, deluje aditivno sa ACE inhibitorima i popravlja preživljavanje

β

BLOKATORI

 KARVEDILOL (blokira i α receptore)  METOPROLOL

 BISOPROLOL  NEVIBOLOL

- β blokatori štede srce svojim negativnim inotropnim i negativnim hronotropnim delovanjem i tako usklađuju mogućnost miokarda za snabdevanje kiseonikom sa potrebama, ali na taj način što smanjuju potrebe

- β blokatori organičavaju frekvenciju srca i na taj način čuvaju snagu i energiju miokarda (omogućavaju da miokard uz manji utrošak energije izvrši aktivnost)

- β blokatori blokiraju kardiotoksične efekte noradrenalina koji je povišen kod bolesnika sa II i III stepenom srčane insuficijencije po NYHA klasifikaciji

- deluju antiaritmijski, antiishemijski i smanjuju mortalitet kod bolesnika sa blagom do umerenom srčanom insuficijencijom

- doze koje se primenjuju u terapiji srčane insuficijencije su mnogo manje (5–6 puta) od doza koje se primenjuju u terapiji arterijske hipertenzije i postepeno se povećavaju do postizanja terapijskog efekta uz praćenje srčane frekvencije, koja ne sme da padne ispod 50 otkucaja u minuti

- ponekad se koriste i za korekciju ritma kod srčane insuficijencije

- treba biti oprezan kod primene β blokatora jer oni slabe funkciju već oslabljenog miokarda, pa je opasno ukoliko dođe do srčane dekompenzacije, što može da se javi kod pacijenata kod kojih se srce održava stimulacijom simpatikusa, pa ukoliko se ta stimulaciju ukloni, može da dođe do dekompenzacije

INOTROPNI LEKOVI

- inotropni lekovi dodatno stimulišu miokard KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI

INHIBITORI PDE3 (fosfodiesteraza tipa III)

 AMRINON  MILRINON

- inhibišu pretvaranje cAMP u inaktivni 5-AMP

- dovode do relaksacije glatke muskulature i do pojačane kontrakcije miokarda - primenjujue se kao kratkotrajna terapija

β1 AGONISTI

 DOPAMIN  DOBUTAMIN

- primenjuju se u bolničkim uslovima u kratkotrajnoj terapiji srčane insuficijencije sa kongestijom pluća i kao inotropna podrška kod kardiogenog šoka

- selektivno stimulišu β adregergičke receptore u srcu, pa ispoljavaju pozitivno inotropno delovanje i dovode do tahikardije i blage vazodilatacije

KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI

 DIGOKSIN  DIGITOKSIN  MEDIGOKSIN  LANATOZID C

- dobijaju se iz Digitalis lanata i D. purpurea i Scilla maritima

- kardiotonici predstavljaju lekove 4. izbora u lečenju srčane insuficijencije - prednosti kardiotoničnih glikozida:

□ jeftini su

□ imaju dobru farmakokinetiku, zbog čega se uzimaju jednom na dan □ postoji specifičan antidot u sličajevima trovanja kardiotonicima

□ postoji veliko iskustvo njihovog primenjivanja (koriste se već 200 godina)

- nedostaci kardiotoničnih glikozida:

□ ne produžavaju život pacijentima

□ imaju veoma malu terapijsku širinu, pa se lako može javiti njihovo toksično delovanje

 FARMAKOKINETIKA

- dobro se resorbuju

- imaju dugačko poluvreme eliminacije – digoksin: 1,6 dana; digitoksin: 7 dana

- digoksin se eliminiše putem bubrega, pa ne sme da se daje pacijentima koji imaju bubrežnu insuficijenciju, kako ne bi došlo do toksičnih efekata

- digitoksin se metaboliše putem jetre; enterohepatička cirkulacija

- pacijenatima koji imaju bubrežnu insuficijenciju daje se digitoksin, a pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre daje se digoksin

- imaju različitu bioraspoloživost, o čemu takođe treba voditi računa

 STRUKTURA KARDIOTONIČNI GLIKOZIDA

- steroidno jezgro i laktonski prsten su odgovorni za njihovo farmakološko dejstvo - 3 šećerne rezidue utiču na eliminaciju kardiotonika

 MEHANIZAM DEJSTVA KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA

- kardiotonici inhibišu membransku Na-K-ATP-azu, koja je odgovorna za razmenu unutarćelijskog natrijuma za kalijum

digitalis inhibicija razmene Na / K povećanje Na u ćeliji povećanje razmene Na / Ca POVEĆANJE Ca POJAČANJE KONTRAKCIJE

- dakle, inhibicijom Na-K-ATP-aze, inhibiše se razmena unutarćelijskog Na za K, pa se povećava koncentracija Na u ćeliji, usled čega se povećava razmena Na za Ca i na taj način dolazi do povećanja koncentrecije kalcijuma u ćeliji, što pojačava kontrakciju, odnosno pojačava kontraktilnost miokarda

- postoji kompeticija između kalijuma i kardiotonika, pa se kalijum primenjuje kao specifični antidot u slučajevima trovanja kardiotonicima

 KLINIČKI EFEKTI KARDIOTONIČNIH GLIKOZIDA

- kardiotonici ublažavaju dispneu i povećavaju funkcionalnu spodobnost bolesnika