Biofísica Transmissão sináptica Prof. Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

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Biofísica

Transmissão sináptica

Prof. Dr. Walter F. de Azevedo Jr.

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Site do PDB com a estrutura da enzima acetilcolinaesterase:

http://pdb101.rcsb.org/motm/54

2 Material Adicional (Site Indicado)

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Site do PDB com a estrutura do receptor de acetilcolina:

http://pdb101.rcsb.org/motm/71

3 Material Adicional (Site Indicado)

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Sarin pode ter sido usado na guerra da Síria. Fonte da imagem: < http://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-22307705 >.

Acesso em: 9 de outubro de 2017. ₄

Notícia Relacionada 1

A guerra civil na Síria mostrou os efeitos devastadores do uso de armas químicas, especificamente do gás sarin. Esse gás é um agente tóxico que atua no sistema nervoso, seu uso e armazenamento foi banido.

Mapa disponível em: < http://www.bbc.co.uk/news/world-middle-east-22307705>.

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5 Como funciona o gás sarin?

O gás sarin foi desenvolvido na Alemanha na década de 1930, inicialmente para uso como inseticida. Sua toxicidade deixou claro seu potencial uso como arma química. O sarin age como um inibidor da

enzima acetilcolinesterase. Ao ser

aspirado e chegando às fendas

sinápticas, a molécula do sarin liga-se covalentemente à acetilcolinesterase num resíduo de serina presente no sítio ativo da enzima. A ligação do sarin ao sítio ativo da enzima impede que esta catalise a reação de clivagem do neurotransmissor acetilcolina, levando ao

acúmulo do neurotransmissor e

consequente superestimulação das

células pós-sinápticas. O sarin leva as pessoas a morrerem por asfixia.

Estrutura tridimensional da molécula do gás sarin. A figura foi gerada com o programa Visual Molecular Dynamics (VMD), com a opção: Graphics>Representations...>Drawing Method CPK.. O código de cores usa ciano para carbono, branco para hidrogênio, vermelho para fósforo e rosa para flúor.

O programa VMD está disponível para download em: <

http://www.ks.uiuc.edu/Development/Download/download.cgi ?PackageName=VMD )>(HUMPHREY W; DALKE A; SCHULTEN K. VMD - Visual Molecular Dynamics. Journal of Molecular Graphics, Amsterdã, v.14, p.33-38, 1996).

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6 A estrutura da enzima ligada ao sarin está

mostrada abaixo, o retângulo central destaca o sítio ativo da enzima. O zoom

do sítio ativo está na figura ao lado. His Glu

Serina modificada

Acima vemos a tríade catalítica da enzima acetilcolina esterease, o resíduo de serina da tríade teve a estrutura da cadeia lateral modificada pela ação do sarin. Houve a fosfonilação da serina do sítio ativo pelo sarin. A estrutura da serina modificada está indicada abaixo.

Fosfonilação da cadeia lateral da serina.

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7 Notícia Relacionada 2

O Prof. Dr. Ivan Izquierdo publicou um trabalho no conceituado periódico PNAS sobre o neurotransmissor acetilcolina. Nesse estudo é relatada a importância da

acetilcolina para a aquisição e

consolidação da memória espacial. O estudo identificou que a queda dos níveis de acetilcolina leva as cobaias a apresentarem dificuldade de reconhecer locais que estiveram anteriormente.

Disponível em: < http://www.pucrs.br/revista/pdf/0162.pdf >. Acesso em: 9 de outubro de 2017.

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8 A queda dos níveis de acetilcolina é

observada em pacientes com o mal de Alzheimer. Fármacos para tratamento do mal de Alzheimer visam aumentar a disponibilidade do neurotransmissor na fenda sináptica. Uma forma de aumentar a presença de acetilcolina, é por meio da inibição da enzima acetilcolinaesterase,

que catalisa a clivagem do

neurotransmissor.

Referência: Martyn AC, De Jaeger X, Magalhães AC,

Kesarwani R, Gonçalves DF, Raulic S, Guzman MS, Jackson MF, Izquierdo I, Macdonald JF, Prado MA, Prado VF. Elimination of the vesicular acetylcholine transporter in the forebrain causes hyperactivity and deficits in spatial memory and long-term potentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(43):17651-6.

Acetilcolina é o neurotransmissor responsável pela memória espacial.

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Rato usado no experimento para transmissão de sinais cerebrais via internet.

Fonte da imagem: < http://www.bbc.co.uk/news/science-environment-21604005 >.

Acesso em: 9 de outubro de 2017.

9 Uma pesquisa inovadora mostra que é

possível criar uma interface cérebro com cérebro, pelo menos em cobaias. A

equipe do Prof. Miguel Nicolelis

desenvolveu um sistema que transmite sinais sensoriais e motores de um rato para outro, separados por milhares de quilômetros. A transmissão é via internet.

Os ratos apresentam eletrodos

implantados na cérebro, como mostrado na foto ao lado. No estudo foram realizados testes, para verificar se o rato receptor conseguia interpretar os sinais enviados pelo rato emissor. Os resultados foram transmitidos da Duke University

Medical Center em North Carolina

(Estados Unidos) para a Universidade Federal do Rio Grande do Norte, em Natal-RN (Brasil).

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10 No experimento, mostrado ao lado, os

ratos foram treinados de forma que toda vez que uma luz acendesse em frente deles, os mesmos acionariam uma alavanca abaixo da luz acessa, que liberaria como recompensa uma certa quantidade de água (figura A). Durante a realização do experimento, o rato receptor não tem estímulo visual da luz, assim ele não sabe que alavanca pressionar para obter a água. O rato emissor recebe o estímulo visual (figura B), que é enviado ao rato receptor (figura C) que, sem nenhuma dica de luz, escolhe a alavanca certa para liberação da água (figura D). O experimento teve sucesso em 70 % das vezes, indicando que não é devido ao acaso.

Imagem disponível em: < http://www.bbc.co.uk/news/science-environment-21604005 >. Acesso em: 9 de outubro de 2017.

A

B

C

D

Notícia Relacionada 3 (Continuação)

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11 O experimento apresenta um mecanismo

de realimentação que, toda vez que o rato receptor executa a tarefa certa, o rato emissor recebe uma quantidade extra de água (figura D). A ideia é que o rato emissor se esforce em enviar o sinal certo.

O Prof. Nicolelis espera aplicar o mesmo experimento em outros animais e, no futuro, em humanos.

Referência: Pais-Vieira M, Lebedev M, Kunicki C, Wang J,

Nicolelis MA. A brain-to-brain interface for real-time sharing of sensorimotor information. Sci Rep. 2013;3:1319.

Rato emissor Rato receptor A

B

C

D

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O modelo de Hodgkin-Huxley é um

modelo computacional, sendo

considerado o primeiro modelo da

abordagem de biologia de sistemas. Esse modelo descreve a resposta do axônio de sépia a diferentes estímulos elétricos. Temos a implementação do modelo computacional de Hodgkin-Huxley (modelo HH) em diversos programas.

Apresentaremos aqui um que foi

implementado na linguagem MatLab, chamado HHSim que está disponível no site http://www.cs.cmu.edu/~dst/HHsim/ . Esse simulador do potencial de ação possibilita testarmos diferentes tipos de estímulos elétricos aplicados ao axônio, bem como o efeito de moléculas que

interagem com os canais iônicos. _{Axônio pré-sináptico da sépia, colorido em rosa para}

destaque.

Disponível em: http://dels-old.nas.edu/USNC-IBRO-USCRC/resources_methods_squid.shtml

Diagrama esquemático de uma seção do axônio de sépia.

12 Modelo de Hodgkin-Huxley

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O diagrama esquemático abaixo ilustra o arranjo experimental, simulado no HHSim. Temos o cilindro representando uma seção do axônio da sépia, onde foram inseridos 2 eletrodos. Temos o eletrodo 1 responsável pelo estímulo, que será medido em unidades de corrente elétrica, nA (nanoAmpére, 10-9_A).

Eletrodo 1

Gerador de corrente elétrica (estímulo)

Seção do axônio de sépia. 13

(14)

Temos um segundo eletrodo (eletrodo 2), inserido após o eletrodo 1. O posicionamento de eletrodo 2 indica que ele está mais próximo do terminal axonal que o eletrodo 1. Assim, o estímulo gerado no eletrodo 1 pode propagar-se ao longo do axônio e ser registrado no eletrodo 2. O eletrodo 2 está ligado a um voltímetro, que registra o potencial de membrana em mV em função do tempo (eixo horizontal).

Eletrodo 1

Eletrodo 2

Gerador de corrente elétrica (estímulo) Voltímetro (eixo vertical em mV)

(15)

Na situação ilustrada abaixo, temos que o voltímetro mostra a evolução temporal do potencial de membrana, num período de 20 ms, suficiente para vermos todas as fases do potencial de ação (despolarização, repolarização e hiperpolarização).

Eletrodo 1

Eletrodo 2

Gerador de corrente elétrica (estímulo) Voltímetro (eixo vertical em mV)

(16)

Vamos usar o HHSim para destacar as características do potencial de ação. Na figura abaixo temos a situação de potencial de repouso. A linha vermelha indica o potencial da membrana (em repouso), a linha roxa indica o estímulo aplicado, a linha amarela a condutância do Na+_{e a verde a condutância do K}+_.

Gráfico do potencial contra o tempo (linha vermelha), gerado pelo HHSim (http://www.cs.cmu.edu/~dst/HHsim/). Acesso em: 9 de outubro de 2017.

(17)

Aplicamos um estímulo, linha roxa, temos que o potencial de membrana atinge uma valor acima do potencial limiar (linha vermelha). Em tal situação, abrem-se os canais de Na+_{dependentes de voltagem. Cofirmarmos a situação, verificando a condutância}

do Na+_{(linha amarela), que começa a subir, indicado o influxo de Na}+_{. O eixo}

horizontal é o do tempo. Todo evento está registrado em pouco mais de 20 ms.

(18)

Comparando-se as condutâncias, vemos que a condutância do Na+_{(linha amarela)}

atinge o valor máximo, antes da a condutância do K+_{(linha amarela). Isto deve-se ao}

fato do canal de Na+_{dependente de voltagem abrir-se antes do canal de K}+

dependente de voltagem.

(19)

Depois de poucos milisegundos, ambos canais estão fechados, como vemos com as condutâncias retornando para o valor zero. Depois de mais alguns milisegundos, o potencial de membrana (linha vermelha) retorna ao valor de repouso.

(20)

A toxina tetrodotoxina (TTX) é encontrada no peixe baiacu (puffer fish)(da ordem Tetraodontiformes). A toxina tem a capacidade de bloquear canais de Sódio

dependentes de voltagem, e foi

encontrada pela primeira vez no baiacu no mar do Japão, onde é servido como iguaria (fugu). O efeito tóxico é devido bloqueio dos canais de Sódio, como uma rolha fechando uma garrafa, sendo um veneno mortal, mil vezes mais potente

que cianeto de Potássio. O

envenenamento por TTX causa parada respiratória, há diversos relatos de

envenenamento acidental devido ao

consumo do fugu.

Foto do baiacu (família Tetraodontidae).

Disponível em: < http://a-z-animals.com/animals/puffer-fish/pictures/2909/>

20 Ação da Toxina Tetrodotoxina

(21)

A tetrodotoxina (TTX) apresenta uma estrutura molecular de origem não proteica (C₁₁H₁₇O₈N₃), sendo encontrada principalmente no fígado, intestino, pele e

ovários de peixes da ordem

Tetraodontiformes. A toxina causa

paralisia, interferindo na junção

neuromuscular. A complementaridade de forma e carga, apresentada pela molécula de TTX com relação ao canal de Sódio dependente de voltagem, é responsável por uma forte interação intermolecular, bloqueando fortemente o canal. Sua ação bloqueia o canal de Sódio, evitando a propagação do potencial de ação.

21

O

N

H

Estrutura molecular da Tetrodotoxina gerada com o programa

ACD/ChemSketch Freeware. Informações sobre como gerar com ACD/ChemSketch. Options>Set Structure Drawing Style>Normal. Tools>Clean Structure. File>Save as>Windows Metafiles(*.wmf).

Disponível para download em: <

http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/ >. Acesso em: 9 de outubro de 2017.

(22)

Usaremos o programa HHSim (http://www.cs.cmu.edu/~dst/HHsim/) para simular a ação da TTX sobre o neurônio. Na figura abaixo temos o potencial de ação (linha vermelha), com suas fases canônicas (primeiro pulso à esquerda), à direita vemos a resposta do neurônio (linha vermelha) ao mesmo estímulo (linha roxa). Não há o pico do potencial de ação, pois o canal de Sódio dependente de voltagem está bloqueado pela TTX. A TTX entra no canal de Sódio, a partir do meio extracelular, bloqueando o canal. Podemos imaginar a TTX como uma rolha, tampando o canal de Sódio.

Time(ms)

Estímulos Potencial

Injeção de TTX

Gráfico de V_r contra o tempo (linha vermelha), gerado pelo HHSim (http://www.cs.cmu.edu/~dst/HHsim/) 22

(23)

A TTX não é exclusiva do baiacu, é encontrada em outros animais, como a salamandra Taricha granulosa. Esse anfíbio produz TTX como mecanismo de defesa, e apresenta um interessante mecanismo de co-evolução com seu predador, a serpente Thamnophis sirtalis. A salamandra tem produzido cada vez mais toxina na sua evolução, em paralelo a serpente tem apresentado cada vez maior resistência à TTX, com a modificação de seu canal de Sódio dependente de voltagem.

Time(ms)

Estímulos Potencial

Injeção de TTX

23

Taricha granulosa. Imagem disponível

em: <

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Taricha

_granulosa_(Rough-skinned_newt).JPG >. Acesso em: 9 de outubro de 2017.

Ação da Toxina Tetrodotoxina

Thamnophis sirtalis. Imagem disponível em: <

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Thamn ophis_sirtalis_sirtalis_Wooster.jpg >. Acesso em: 9 de outubro de 2017.

(24)

A transmissão da informação na sinapse

química permite a comunicação

intercelular, envolvendo o neurônio pré-sináptico e a célula pós-sináptica. A informação é representada por uma molécula carregadora da informação, chamada neurotransmissor. A liberação do neurotransmissor do neurônio pré-sináptico para célula pós-sináptica leva a última a gerar uma resposta, relacionada com o tipo de neurotransmissor. Há diversos tipos de neurotransmissores, tais como glicina, aspartato e glutamato, bem como peptídeos. Uma classe importante de neurotransmissores é formada pelas aminas biogênicas, exemplos destas são

dopamina e serotonina. Representação artística da sinapse química, onde vemos a

liberação de neurotransmissor da célula pré-sináptica (superior) para célula pós-sináptica.

Disponível em: <

http://www.sciencephoto.com/media/136195/enlarge > Acesso em: 9 de outubro de 2017. 24

(25)

O neurotransmissor ao ser liberado do neurônio pré-sináptico atravessa a fenda sináptica e acopla-se ao receptor, presente na célula pós-sináptica. O receptor é o que chamamos de canal iônico dependente de ligante, o ligante é o neurotransmissor. Já estudamos outro tipo de canal iônico, o canal iônico dependente de voltagem, que abre-se devido ao aumento do potencial de membrana. Exemplos de canais iônicos dependentes de voltagem: os canais de sódio, potássio e cálcio. Exemplo de canal iônico dependente de ligante é o receptor

de acetilcolina, cuja a estrutura

pentamérica esta mostrada na figura ao lado. No próximo slide temos diferentes visões do receptor de acetilcolina,

geradas com o programa VMD

(HUMPHREY et al., 1996).

Estrutura do receptor de acetilcolina (código PDB: 2BG9). Vista do meio extracelular para o meio intracelular. O orifício central indica a passagem do íon de sódio. A figura foi gerada com o programa Visual Molecular Dynamics (VMD),

disponível em: <

http://www.ks.uiuc.edu/Development/Download/download.cgi ?PackageName=VMD )>(HUMPHREY W; DALKE A; SCHULTEN K. VMD - Visual Molecular Dynamics. Journal of Molecular Graphics, Amsterdã, v.14, p.33-38, 1996).

25

(26)

Estrutura cristalográfica do receptor de acetilcolina. As figuras foram geradas com a opção Graphics->Representations... do programa VMD. Na opção Drawing Method variamos a forma de representar a molécula. A) Lines. B) CPK C) New Cartoon e D)

QuickSurf. 26

A B C D

(27)

Para facilitar a compreensão da figura, podemos comparar a estrutura do receptor de acetilcolina com uma casquinha de sorvete. Na vista lateral, mostrada acima, vemos o perfil da estrutura do receptor de acetilcolina, similar à visão de perfil da casquinha de sorvete. Se olharmos de cima, onde vemos para o interior do receptor, análogo ao olharmos para dentro da casquinha de sorvete.

27

Receptor de acetilcolina Casquinha de sorvete

(28)

Os canais iônicos dependentes de

ligantes são complexos protéicos,

formados normalmente por 4 ou 5 subunidades (tetrâmero ou pentâmero). Os canais iônicos, como o receptor de acetilcolina, estão fechados, quando sem o neurotransmissor. Na situação fechada há uma obstrução no canal (figura da esquerda), o que impede a passagem de íons. A ligação de duas moléculas de neurotransmissor promove a mudança conformacional necessária para a entrada de íons (figura da direita). Moléculas que impedem a ligação do neurotransmissor no sítio de ligação são chamadas de antagonistas. Há moléculas que podem facilitar a ligação dos neurotransmissores,

tais moléculas são chamadas de

agonistas.

O canal da esquerda está fechado, a ligação de duas moléculas de neurotransmissor (esferas verdes) promove a abertura do canal iônico (canal da direita), permitindo a entra de íons (esferas vermelhas).

Disponível em: <

http://www.rci.rutgers.edu/~uzwiak/AnatPhys/APFallLect18.ht ml >.

Acesso em: 9 de outubro de 2017. 28

(29)

Os receptores de neurotransmissor podem ser canais iônicos dependentes de ligantes. Ao ligar-se ao receptor, o neurotransmissor promove uma mudança estrutural (ajuste induzido), o que leva a abertura de um canal que propicia o trânsito de íons. O diagrama esquemático ilustra o funcionamento de um receptor de neurotransmissor típico, que abre devido à acoplagem do neurotransmissor. O sítio de ligação do neurotransmissor apresenta um formato não complementar ao formato do neurotransmissor (figura superior). A ligação do neurotransmissor é que promove a mudança na estrutura do receptor (ajuste induzido), possibilitando a abertura do receptor (figura inferior) e a consequente entrada de íons. Receptores que funcionam assim são chamados de receptores ionotrópicos.

Ajuste induzido no receptor, devido à ligação do neurotransmissor. Neurotransmissor Receptor ionotrópico Sítio de ligação Canal de íons fechado Meio extracelular Meio intracelular B icam a d a fo sf o lip íd ica Neurotransmissor Receptor ionotrópico Sítio de ligação modificado Canal de íons aberto B icam a d a fo sf o lip íd ica Meio extracelular Meio intracelular 29 Receptores Ionotrópicos

(30)

Outro tipo de receptor é o metabotrópico. Tais receptores não apresentam canal iônico, a ligação do neurotransmissor ao sítio de ligação causa uma mudança conformacional na estrutura do receptor, que ativa uma

proteína trimérica, presente no

citoplasma, a proteína G. Essa proteína é formada por três cadeias polipeptídicas (subunidades alfa, beta e gama), sendo que a subunidade alfa se dissocia do complexo e interage diretamente com um canal iônico, ou se liga a outras proteínas

efetoras, tais como enzimas, que

catalisam reações químicas que geram

mensageiros (chamadas segundos

mensageiros), que abrem ou fecham canais iônicos. Nos próximos slides temos

a sequência de funcionamento do

receptor metabotrópico.

Neurotransmissor (esfera verde) liga-se ao receptor, o que leva as subunidades da proteína G a se dissociarem. A subunidade alfa liga-se a uma proteína efetora (enzima), que catalisa uma reação química que gera mensageiros intracelulares. Tais mensageiros interagirem com canais iônicos (canal roxo).

Disponível em: <

http://www.rci.rutgers.edu/~uzwiak/AnatPhys/APFallLect18.ht ml >

(31)

Enzima Receptor

metabotrópico

Proteína G

1. Inicialmente o sítio de ligação da proteína G do receptor metabotrópico está fechado, a proteína G está na forma trimérica. O neurotransmissor não se acoplou ao receptor ainda. Observe que o sítio de ligação de neurotransmissor não apresenta forma complementar ao neurotransmissor.

Neurotransmissor

Meio extracelular

Meio intracelular Sítio de ligação do neurotransmissor

Sítio de ligação da proteína G fechado

Sítio de ativo fechado

Sítio de ligação alostérico

31 Receptores Metabotrópicos

(32)

Proteína G

2. O neurotransmissor liga-se ao sítio de ligação de neurotransmissor (no meio extracelular), o que promove uma mudança conformacional no receptor, expondo o sítio de ligação da proteína G no meio intracelular. A acoplagem do neurotransmissor ao receptor é da forma de ajuste induzido.

Neurotransmissor Meio extracelular Meio intracelular Receptor metabotrópico Enzima

Sítio de ligação alostérico Sítio de ligação da proteína G aberto 32 Receptores Metabotrópicos

(33)

3. O sítio de ligação interno é reconhecido pela proteína G, que acopla-se a este.

Proteína G Meio intracelular

Meio extracelular Receptor

metabotrópico

Neurotransmissor

Enzima

(34)

4. As três cadeias polipeptídicas da proteína G se dissociam. Meio intracelular Meio extracelular Subunidades da proteína G Neurotransmissor Receptor metabotrópico Enzima

(35)

5. A subunidade alfa da proteína G liga-se ao sítio alostérico da enzima. Tal ligação leva a enzima a uma mudança conformacional, que abre o sítio ativo, permitindo a catálise química de uma nova reação. O produto dessa reação irá se ligar a um canal iônico, num sítio de ligação exposto ao meio extracelular. Meio intracelular Meio extracelular Subunidades da proteína G Neurotransmissor Receptor metabotrópico Enzima

Sítio de ativo aberto

(36)

Os neurotransmissores carregam a informação da célula pré-sináptica para a pós-sináptica. Para reconhecermos quais moléculas são capazes de exercer tal função, temos que distinguir os critérios para definirmos se uma molécula é um neurotransmissor. Os critérios são os seguintes:

1) A molécula tem que estar presente no neurônio pré-sináptico;

2) A liberação da molécula tem que estar vinculada à despolarização do terminal axonal;

3) A liberação tem que ser dependente de Cálcio;

4) Devem existir receptores específicos

na célula pós-sináptica para o

neurotransmissor.

Representação artística da liberação de neurotransmissor da célula pré-sináptica (superior) para célula pós-sináptica. Disponível em: <

http://www.sciencephoto.com/image/428546/530wm/F00414 33-Synapse,_artwork-SPL.jpg >.

(37)

Sobre a origem química, podemos classificar os neurotransmissores em dois grandes grupos. Os de origem peptídica

(neuropeptídeos) e as pequenas

moléculas.

Entre os neuropeptídeos temos peptídeos com sequência variando entre 3 a 36

resíduos de aminoácidos

(http://www.neuropeptides.nl/ ).

Os neurotransmissores do grupo das pequenas moléculas são formados por aminoácidos (glutamato, aspartato e

glicina), purinas (ATP) e aminas

biogênicas (dopamina, adrenalina,

serotonina entre outros).

Neuropeptídeo Y (NPY). Este peptídeo de 36 resíduos de aminoácidos é um dos mais abundantes no sistema nervoso central. NPY está envolvido no controle do estresse e memória.

37 Neurotransmissores

(38)

Aspartato

Glutamato Glicina

GABA

Abaixo temos a estrutura molecular de 4 aminoácidos que são neurotransmissores. GABA (ácido gama-aminobutírico) e glicina são encontrados em sinapses inibitórias, a liberação desses aminoácidos leva a célula pós-sináptica a hiperpolarização. Glutamato e aspartato são aminoácidos ácidos, e como neurotransmissor são encontrados em sinapses excitatórias.

38 Neurotransmissores

(39)

Glutamato é geralmente reconhecido

como o mais importante

neurotransmissor na função encefálica

normal. A grande maioria dos

neurônios presentes em sinapses excitatórias do sistema nervoso central

são glutamatérgicos,

aproximadamente 50 % de todas as sinapses do encéfalo liberam esse aminoácido. O glutamato é sintetizado no neurônio pré-sináptico a partir da glutamina, que é liberada das células gliais. As células gliais captam glutamado e convertem em glutamina. O receptor ionotrópico de glutamato é um canal iônico não específico para íons positivos (cátions), sendo que permite o influxo de Na+_{, K}+_{e Ca}++_. Canal de Ca++ Vesícula de Glutamato Receptores de Glutamato Entrada de Ca++ Glutamato E nt ra da de c á tions Cél ula pós -s iná pt ic a Entrada de Na+ Canal de Na+ PA Célula glial Glutamato Glutamina Glutamina Transportador Célula pré-sináptica 39 Glutamato

(40)

Excitotoxicidade é a capacidade do

glutamato de destruir neurônios

mediante uma prolongada transmissão sináptica excitatória, normalmente relacionada à diminuição do fluxo sanguíneo no encéfalo. A causa mais frequente para uma diminuição do

fluxo sanguíneo no encéfalo

(isquemia) é a oclusão de um vaso sanguíneo cerebral, ou seja, um AVC (acidente vascular cerebral). O suprimento reduzido de oxigênio,

provavelmente determina uma

elevação dos níveis de glutamato, em virtude da queda na captação de glutamato nas sinapses, a qual é dependente de energia. Canal de Ca++ Vesícula de Glutamato Receptores de Glutamato Entrada de Ca++ Glutamato Cél ula pós -s iná pt ic a Entrada de Na+ Canal de Na+ PA Célula glial Glutamato Glutamina Glutamina Transportador Célula pré-sináptica E nt ra da de c á tions 40 Excitotoxicidade

(41)

OLIVEIRA, Jarbas Rodrigues de; WACHTER, Paulo Harald; AZAMBUJA, Alan Arrieira. Biofísica para ciências biomédicas. Porto Alegre: EDIPUCRS, 2002. 313 p.

PURVES, W. K., SADAVA, D., ORIANS, G. H., HELLER, H. G. Vida. A Ciência da

Biologia. 6a ed. Artmed editora. 2002.

PURVES, D., AUGUSTINE, G. J., FITZPATRICK, D., KATZ, L.C., LaMANTIA, A. S., McNAMARA, J. O. WILLIAMS, S. M. Neurociências. 2ª ed. Artmed editora. 2005.

VOET, Donald; VOET, Judith G. Bioquímica. 3ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2006. 1596 p.

41 Referências