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Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
EFEITOS COGNITIVOS DA QUIMIOTERAPIA
Ana Sofia Machado Costa
Orientadora
Doutora Margarida Sara Salazar Mendes Moreira
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Ana Sofia Machado Costa
EFEITOS COGNITIVOS DA QUIMIOTERAPIA
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da
Universidade do Porto
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Índice
Summary 2
Introdução 3
Alterações Cognivitas Associadas à Quimioterapia 4
Principais Estudos 4
Mecanismos 8
Áreas Afectadas 13
Alterações Cerebrais Funcionais e Estruturais 13
Factores de Risco e Factores Confundidores 14
Percepção das Limitações e Alteração na Qualidade de Vida 16
Testes Diagnósticos 16
Diagnóstico Diferencial 19
Prevenção e Tratamento 20
Conclusão 22
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Summary
Since the 1970’s there has been growing interest in the possible association between chemotherapy and the cognitive impairment noticed by cancer patients treated with this technique.
This paper aims to gather the information available about the chemotherapy-related cognitive impairment, in order to understand what cognitive functions are affected, what are the mechanisms that lead to this impairment, what factors intervene in this phenomenon and what treatments are available.
The cognitive areas most affected are attention, memory, information processing velocity and visuospacial skills. These patients complain about memory changes, inability to focus attention and inability to perform multitasking, all those interfering with their daily social and professional activities. These complaints appear to be influenced by anxiety and depression, as there isn’t correspondence between the intensity of the patient’s complaints and the cognitive impairment objectively measured. There are a number of factors that could also participate in the appearance of cognitive deficits after chemotherapy – age, fatigue, impact of surgery, hormonal treatment, menopause, medications, genetic predisposition, comorbidities and paraneoplastic phenomenon. The proposed mechanisms for chemotherapy-induced cognitive impairment are direct neurotoxicity, secondary inflammatory response and microvascular damage. Imaging studies, like Magnetic Resonance Imaging and Positron Emission Tomography, show reduction of gray matter and cortical/subcortical white matter. The therapeutic measures available consist of cognitive rehabilitation strategies and psychosocial support. Symptomatic treatment with methylphenidate and modafinil has been employed, such as neuroprotective treatment with ginkgo biloba, donepezil and antioxidants, but still with no proven efficacy.
In spite of the number of studies that have been done in this area, the knowledge about the chemotherapy-related cognitive impairment is still incomplete. More studies with different methods are needed to further understand this subject.
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Introdução
As funções cognitivas constituem um conjunto de funções integradas que nos permitem comunicar através de símbolos, fazer representações mentais daquilo que nos rodeia; apreender, processar, guardar e transmitir informação, criar, tomar decisões, ter consciência de nós próprios, falar e ensinar. Delas fazem parte a linguagem, a memória, a orientação, a atenção e a concentração (1).
A quimioterapia constitui um elemento essencial no tratamento e na paliação das doenças oncológicas. À sua aplicação estão associados diversos efeitos secundários, entre os quais náuseas, perda de apetite, perda de cabelo, neutropenia, fadiga e neurotoxicidade (2,3). A neurotoxicidade associada à quimioterapia pode manifestar-se através de encefalopatia aguda ou crónica, episódios semelhantes ao Acidente Vascular Cerebral, síndrome cerebeloso, mielopatia transversa e neuropatia (3).
Apenas nos anos 70 começou a ser dada importância a um outro efeito neurotóxico da quimioterapia – a alteração das funções cognitivas dos doentes sujeitos a este tipo de tratamento (4). A investigação de uma possível associação entre a quimioterapia e as alterações cognitivas observadas nos sobreviventes de cancro teve início apenas nos anos 90 (4). Portanto, a atribuição destas alterações cognitivas, também designadas por chemobrain ou chemofog, aos efeitos da quimioterapia tem, ainda, uma história muito recente. Até à realização dos primeiros estudos que associavam estas alterações à quimioterapia em si, pensava-se que elas estariam relacionadas com factores psicológicos, como a depressão e a ansiedade, ou a outros efeitos laterais da quimioterapia, como a fadiga (4).
As alterações cognitivas associadas à quimioterapia são definidas como a alteração da memória, da aprendizagem, da concentração, do raciocínio, da função executiva, da atenção e das capacidades visuoespaciais dos doentes, durante e após o término da quimioterapia (5). São um efeito adverso relativamene comum dos agentes quimioterápicos usados no tratamento de tumores sólidos, principalmente, no cancro da mama, no cancro do pulmão, no cancro da próstata e no cancro do ovário (5). Estas alterações são, na maioria dos casos, de natureza subtil, mas de intensidade suficiente para interferirem na qualidade de vida destes doentes (5).
Com o crescente desenvolvimento dos tratamentos e com o surgimento de novos fármacos usados no tratamento das doenças neoplásicas, é cada vez maior o número de sobreviventes e a importância dada à sua qualidade de vida (6).
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Alterações Cognivitas Associadas à Quimioterapia
A incidência de alterações cognitivas relacionadas com a quimioterapia é de 16% a 75% (5,7). Este é um efeito agudo comum durante a quimioterapia, mantendo-se como alteração a longo prazo em 17% a 35% dos doentes (4,8).
A maioria dos estudos sobre este assunto é realizada em mulheres com cancro da mama, uma vez que estas constituem o maior grupo de sobreviventes de cancro (9). Não obstante, as alterações cognitivas secundárias à quimioterapia surgem, também, associadas a outros tipos de tumores, como o cancro do pulmão (10), o cancro do ovário (11), o cancro testicular (12) e os cancros hematológicos (9).
A disfunção cognitiva, como efeito lateral da neurotoxicidade da quimioterapia, é um achado comum e com um importante impacto na qualidade de vida dos doentes (13).
Principais Estudos
Apesar do interesse científico neste assunto ser, como já foi referido anteriormente, ainda muito recente – os primeiros relatos de disfunção cognitiva em relação com a quimioterapia apareceram em 1974 (14), vários estudos foram já realizados.
Wieneke and Dienst, em 1995, usaram testes neuropsicológicos para avaliar o funcionamento neuropsicológico de vinte e oito mulheres com cancro da mama em estádio I e II, três a dezoito meses após concluída a quimioterapia, predominantemente com ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracilo (15). Compararam estes resultados com dados normativos publicados (15). Em 75% das mulheres, foram encontradas alterações cognitivas (15). As doentes tinham uma pontuação abaixo do normal estabelecido de acordo com a idade, a educação e o género (15). As prinicpais áreas afectadas eram a memória verbal e visual, a flexibilidade mental, a velocidade de processamento da informação, a atenção, a concentração, a capacidade visuoespacial e a função motora (15). Estes resultados não estavam relacionados com o regime de quimioterapia, o tempo decorrido desde o tratamento e a presença de depressão (15). Foi, no entanto, encontrada relação entre uma maior duração da quimioterapia e um maior agravamento das alterações cognitivas (15).
Em 1998, van Dam et al. compararam doentes com cancro da mama com gânglios linfáticos positivos randomizadas para receber a dose standard de quimioterapia com 5-fluorouracilo, epirubicina e ciclofosfamida mais tamoxifeno (n=34) ou quimioterapia
5 em alta dose mais tamoxifeno (n=36) com um grupo controlo com doença em estádio I que não recebeu quimioterapia (n=34) (16). Estas doentes realizaram uma bateria de testes neuropsicológicos, cerca de dois anos após a quimioterapia (16). Em 32% das doentes submetidas a quimioterapia em altas doses foram encontradas alterações cognitivas, o mesmo aconteceu em 17% das doentes que receberam a quimioterapia em doses standard e em 9% dos controlos (16). Não foram encontradas diferenças nos domínios específicos das funções cognitivas (16). Este estudo foi importante na medida em que apresentou uma nova metodologia – randomização das doentes e uso de um grupo controlo – e encontrou uma possível relação entre a dose de quimioterapia e o surgimento de alterações cognitivas (16).
Schagen et al., em 1999, compararam os défices cognitivos observados em mulheres com cancro da mama submetidas a quimioterapia pós-cirurgia (n=39) com os défices observados nas submetidas a radioterapia pós-cirurgia (n=19) (17). Em 28% do grupo que recebeu quimioterapia foi verificada a existência de alterações cognitivas e em 12% do grupo controlo (17). Estes achados eram independentes da existência de ansiedade, depressão, fadiga e do tempo desde o tratamento (17). As áreas afectadas consistiam na atenção, na flexibilidade mental, na velocidade de processamento da informação, na memória visual e na função motora (17).
No seguimento das doentes intervenientes nos dois estudos anteriores, foi encontrada uma melhoria na função cognitiva de todos os grupos submetidos a quimioterapia e um ligeiro declínio no grupo controlo, quatro anos depois do tratamento (18).
Brezden et al., em 2000, conduziram um estudo que incluiu mulheres com cancro da mama em quimioterapia adjuvante (n=31), mulheres com cancro da mama submetidas a quimioterapia dois anos antes (n=40) e controlos saudáveis (n=36) (19). As doentes tratadas com quimioterapia obtiveram resultados inferiores aos dos controlos nos testes cognitivos, principalmente na avaliação da memória e da linguagem (19).
Sobreviventes de cancro da mama e de linfoma, tratados com quimioterapia ou apenas com tratamento local, foram comparados por Ahles et al. (2002), no mínimo cinco anos após o tratamento (20). Foram encontradas alterações cognitivas em 39% dos doentes tratados com quimioterapia e em 14% dos tratados com abordagens locais (20). Estes achados consistiam em alterações subtis, essencialmente na memória visual e nas funções executivas (20).
Tchen et al., em 2003, publicaram um estudo que avaliava a função cognitiva, a fadiga e os sintomas menopáusicos em mulheres em quimioterapia para tratamento de cancro da mama (21). Este estudo incluia cem doentes em tratamento com quimioterapia e cem controlos saudáveis (21).Em 16% das doentes foram observados défices
6 cognitivos moderados a severos, enquanto no grupo de controlo esta percentagem foi de 4% (21).
Em 2004, Castellon et al. compararam doentes com cancro da mama, tratadas com quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracilo ou um regime baseado na doxorrubicina), com doentes tratadas com quimioterapia e tamoxifeno, com doentes não tratadas com quimioterapia e com controlos saudáveis (22). As doentes tratadas com quimioterapia apresentavam um desempenho inferior ao das não tratadas nos testes neuropsicológicos (22). No entanto, os resultados obtidos não eram significativamente diferentes daqueles encontrados nos controlos saudáveis (22). As queixas subjectivas foram associadas a fadiga e a angústia psicológica, não havendo correlação entre estas e os défices objectivamente medidos (22).
O primeiro estudo longitudinal foi conduzido por Wefel et al. (2004) e incluía mulheres com cancro da mama que tinham recebido quimioterapia adjuvante em doses standard (23). As doentes foram avaliadas em três tempos diferentes – antes de inicar a quimioterapia, três semanas depois e um ano depois de terem iniciado a quimoterapia (23). No primeiro, aproximadamente um terço das doentes apresentava algum grau de défice cognitivo, 61% experimentava um declínio das funções cognitivas três semanas após o início da quimioterapia e, na avaliação final, 50% das doentes que apresentaram alterações nos tempos anteriores tinham melhorado, enquanto 50% tinham estabilizado (23). A atenção, a velocidade de aprendizagem e a velocidade de processamento de informação foram os domínios cognitivos primariamente afectados (23). Não foi encontrada associação entre o declínio cognitivo e a idade, o nível de educação, o estado menopáusico, o recurso a radioterapia, o uso de Terapia Hormonal de Substituição e o estádio tumoral, nos dois primeiros momentos de avaliação (23). Em nenhum dos três tempos de avaliação foi estabelecida uma relação entre a função cognitiva e a presença de ansiedade ou de depressão (23).
O estudo observacional longitudinal de Schilling et al., de 2005, incluiu cinquenta doentes com cancro da mama em estádio incial tratadas com quimioterapia e quarenta e três controlos saudáveis (24). A função cognitiva do primeiro grupo foi avaliada antes do inicío da quimioterapia e quatro semanas após o seu término (24). O grupo controlo foi avaliado duas vezes, a segunda seis meses depois da primeira (24). Na primeira avaliação, o grupo de controlo obteve resultados superiores aos do grupo de doentes nos testes neuropsicológicos (24). Foi encontrado declínio das funções cognitivas em 34% das doentes e em 18,6% dos controlos(24). Não foi observada relação entre os problemas de memória reportados pelos intervenientes no estudo e um declínio cognitivo mensurável através dos testes neuropsicológicos (24).
7 Donovan et al., em 2005, publicaram um estudo comparando doentes com cancro da mama em estádio inicial, tratadas com quimioterapia e com radioterapia, com doentes tratadas apenas com radioterapia, seis meses depois do tratamento (25). Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa no desempenho dos dois grupos nos testes neuropsicológicos (25).
No estudo longitudinal prospectivo de Bender et al. (2006), foram comparados três grupos de mulheres com cancro da mama (26). Um com doença em estádio I ou II que recebeu apenas quimioterapia adjuvante (n=19), outro com doença nos mesmos estádios, mas que recebeu tamoxifeno para além da quimoterapia (n=15) e um terceiro grupo composto por mulheres com carcinoma ductal in situ que não foram submetidas a nenhum dos tratamentos referidos anteriormente (n=12) (26). A função cognitiva foi avaliada em três alturas diferentes, no período de um ano – após a cirurgia e antes do início da quimioterapia, uma semana depois do término da quimioterapia e um ano após o segundo tempo (26). As doentes inseridas no primeiro grupo mostravam deterioração da memória de trabalho no terceiro período de avaliação, as doentes pertencentes ao segundo grupo exibiam, também, declínio na memória verbal e visual e o grupo controlo demonstrou melhoria dos seus resultados nos testes de função cognitiva (26).
Hurria et al., em 2006, avaliaram vinte e oito mulheres com idade igual ou superior a sessenta e cinco anos com cancro da mama em estádios I ou II, antes e seis meses depois de serem tratadas com quimioterapia adjuvante (27). Em 50% não foram encontradas alterações nas funções cognitivas, em 39% houve um declínio e em 11% uma melhoria (27). As áreas afectadas foram a memória visual, a função psicomotora e a atenção (27).
Em 2006, Scherwath et al., conduziram um estudo para determinar a persistência do declínio cognitivo encontrado nos doentes após a quimioterapia (28). Deste modo, um grupo de vinte e quatro doentes, submetidas a quimioterapia em altas doses cinco anos antes, e um grupo de vinte e três, sujeitas a doses standard cinco anos antes, foram comparados com um grupo de vinte e nove doentes com cancro da mama em estádio inicial, correspondentes para idade, educação e tempo decorrido desde o tratamento (28). Foi encontrado défice cognitivo, particularmente na memória verbal e na atenção, em 8% das doentes do primeiro grupo, 13% das do segundo e 3% dos controlos (28).
O estudo longitudinal de Jenkins et al., de 2006, incluiu cento e vinte e oito doentes com cancro da mama em estádio inical, oitenta e cinco tratadas com quimoterapia e quarenta e nove controlos saudáveis (29). A função cognitiva dos participantes foi avaliada no início do estudo, quatro semanas após a quimioterapia (seis meses para os outros grupos) e doze meses após a quimioterapia (dezoito meses para os outros grupos) (29). Apenas uma minoria das doentes tratadas com quimioterapia
8 demonstrou declínio na função cognitiva após o tratamento, não havendo diferença estatisticamente significativa entre os diferentes grupos – 20% nas que receberam quimioterapia, 26% nas doentes não tratadas com quimioterapia e 18% no grupo controlo aos seis meses e 18%, 14% e 11%, respectivamente, aos dezoito meses (29). Nas mulheres com menopausa induzida pela quimoterapia verificou-se uma maior propensão para a ocorrência de declínio cognitivo, aos seis meses (29). Não foi encontrada associação entre a função cognitiva objectiva e as queixas das intervenientes no estudo, a qualidade de vida e a angústia psicológica (29).
Na maioria destes estudos, foi encontrada uma relação negativa entre a utilização da quimioterapia e o aparecimento de declínio das funções cognitivas dos doentes a ela submetidos.
Mecanismos
O sucesso no tratamento das doenças neoplásicas, assenta, em muitos casos, numa abordagem terapêutica agressiva(30). A quimioterapia, sendo, geralmente, inespecífica para as células cancerígenas, coloca os tecidos e os órgãos normais em risco (30). Apesar da barreira hemato-encefálica constituir uma protecção do encéfalo, tem sido demonstrado que muitos dos agentes usados na quimioterapia podem causar dano da função cerebral indirecta ou directamente (30,31).
O conhecimento do mecanismo que origina o aparecimento dos défices cognitivos relacionados com a quimioterapia proporcionaria múltiplos benefícios, como direccionar o tratamento e melhorar a qualidade dos cuidados do sobrevivente (31).
A etiologia das alterações cognitivas secundárias à quimioterapia permanece desconhecida. No entanto, são vários os mecanismos prospostos para explicar este fenómeno. São três as principais hipóteses – neurotoxicidade cerebral directa, incluindo a microglia, os oligodendrócitos e os axónios, produzindo desmielinização; resposta inflamatória secundária, incluindo uma reacção de hipersensibilidade e vasculite autoimune; dano microvascular com consequente obstrucção de vasos de pequeno e médio calibre, trombose espontânea, isquemia/enfarte e necrose do parênquima cerebral (32).
Tem sido considerado que a maioria dos agentes quimioterápicos não atravessa a barreira hemato-encefálica, com excepção do metotrexato e do 5-fluorouracilo (4). Porém, quase todos os agentes usados frequentemente podem causar distúrbios do Sistema Nervoso Central (SNC) – encefalopatia, leucoencefalopatia, ototoxicidade e sintomas cerebelares (4,32).
9 Através da Tomografia por Emissão de Positrões foram demonstrados, no encéfalo, níveis detectáveis de cisplatina, carmustina e paclitaxel, após administração intravenosa (4). Apesar de serem concentrações reduzidas, não se sabe se as doses que poderão afectar o funcionamento cerebral são inferiores às necessárias para actuar sobre as células malignas (4). Num estudo de Dietrich et al., foram administrados sistemicamente carmustina, cisplatina e citarabina a ratinhos, em doses inferiores às necessárias para causar a morte de células tumorais (4). Foi verificado um aumento da morte celular e uma diminição da divisão celular na zona subventricular, no giro dentado do hipocampo e no corpo caloso dos animais que receberam tratamento (4). Em alguns, estes achados persistiram por várias semanas após a descontinuação do tratamento (4). Foi demonstrado que as células progenitoras neuronais e os oligodendrócitos eram particularmente vulneráveis a este efeito (4).
A variabilidade genética dos transportadores presentes na barreira hemato-encefálica é um factor que pode influenciar a dose de quimioterapia que atinge o SNC (4). Polimorfismos no gene MDR1 (multidrug resistance 1), que codifica uma proteína – p-glicoproteína – responsável pelo transporte de agentes tóxicos para fora das células e que é expressa pelo endotélio capilar a nível cerebral, podem ter um efeito na concentração de agentes quimioterápicos que atinge o SNC (4).
O dano do ADN (ácido desoxirribonucleico) através de stress oxidativo é outro dos possíveis mecanismos para o aparecimento de alterações cognitivas associadas à quimioterapia (4). O stress oxidativo ocorre através da exposição a toxinas exógenas e, também, através de mecanismos endógenos secundários ao metabolismo celular normal (4). Muitos dos agentes usados na quimioterapia, como por exemplo os agentes alquilantes, obtêm o seu efeito terapêutico danificando o ADN e, desse modo, conduzindo à apoptose das células tumorais (4). No entanto, o ADN das células normais também é afectado, surgindo, assim, os efeitos laterais da quimioterapia (4). Por outro lado, a quimioterapia está associada a níveis aumentados de ferro não ligado a proteínas e de radicais livres, assim como a uma capacidade anti-oxidante reduzida (4). Todos estes achados podem aumentar o stress oxidativo e a lesão do ADN (4).
Os processos que conduzem à lesão do sistema nervoso através do dano no ADN não são conhecidos (4). A vulnerabilidade do SNC ao stress oxidativo pode estar relacionada com as altas taxas metabólicas e com a produção de espécies reactivas de oxigénio (4). Estas espécies reactivas de oxigénio conduzem a oxidação de proteínas, a peroxidação de lípidos e a oxidação do ADN e do ARN (ácido ribonucleico) no cérebro, com concomitante disfunção e morte neuronal (33). Um mecanismo proposto é a produção de proteínas defeituosas que, eventualmente, levam à apoptose neuronal (4). Harrison et al. demonstraram que uma capacidade reduzida de reparar o dano do ADN
10 mitocondrial está associada a um aumento da apoptose celular em culturas neuronais (4). O dano no ADN pode, ainda, bloquear a transcrição e causar a perda de produtos genéticos essenciais (4).
No estudo de Joshi et al., de 2005, que mediu os níveis cerebrais de oxidação proteica e de peroxidação lipídica in vivo após administração intraperitoneal de adriamicina, um agente comummente usado no tratamento de neoplasias sólidas, foi observado um aumento destes níveis nos ratinhos que receberam a adriamicina comparados com aqueles que foram injectados com uma solução salina (33). Os resultados mostram, assim, que a adriamicina, in vivo, provoca dano oxidativo no tecido cerebral (33).
Outro estudo do autor anterior, em 2010, com a administração intraperitonal de adriamicina em ratinhos, encontrou alterações no metabolismo da glutationa, um agente antioxidante (34). Foi observada uma diminuição dos níveis de glutationa, bem como um desequilíbrio na relação entre glutationa oxidada e reduzida nos ratinhos injectados com adriamicina, relativamente aos injectados com solução salina (34). Estes achados mostram uma maior vulnerabilidade do tecido cerebral ao stress oxidativo, uma vez que a adriamicina interferiu com um mecanismo de defesa.
Além da lesão do ADN, o stress oxidativo pode danificar os vasos sanguíneos, impedindo o fluxo sanguíneo e a perfusão (35). Vasos cerebrais danificados podem causar hemorragia, formação de coágulos e redução no aporte de oxigénio e de nutrientes, resultando em Acidente Vascular Isquémico e disrupção cognitiva (35).
A quimioterapia pode, também, conduzir ao aparecimento de alterações cognitivas através de um efeito no comprimento dos telómeros (4). Schroder et al. reportaram o encurtamento de telómeros em leucócitos de doentes com cancro da mama tratadas com quimioterapia em doses standard e em altas doses (4). Do mesmo modo, regimes de quimioterapia em altas doses, usados nos doentes com neoplasias hematológicas submetidos a transplante alogénico de células estaminais, estão associados a encurtamento dos telómeros nessas células hematopoiéticas (4). Apesar da maior parte das células neuronais ser pós-mitótica, algumas, como as células gliais, mantêm a capacidade de divisão celular e estão, portanto, sujeitas ao dano causado pelo encurtamento dos telómeros (4). Assim, a quimioterapia pode actuar como factor acelerador do envelhecimento neuronal, em consequência da instabilidade genómica gerada pelo encurtamento telomérico ou da interferência directa na divisão celular, tendo um efeito a longo prazo nas funções cognitivas (4).
As citocinas, além do seu papel na inflamação, têm um papel importante no funcionamento do SNC, incluindo a modulação do funcionamento neuronal e glial, a reparação neural e o metabolismo da dopamina e da serotonina, dois importantes
11 neurotransmissores para uma função cognitva normal (4). A desregulação da actividade das citocinas tem sido associada a neurotoxicidade e implicada em vários distúrbios neurodegenerativos, como a Doença de Alzheimer, a Esclerose Múltipla e a Doença de Parkinson (4). As citocinas que têm sido estudadas neste contexto são a Interleucina 6 (IL6), a IL1, a IL2, a IL10 e o Factor de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) (4). Nos doentes com neoplasia, a relação entre citocinas e défice cognitivo é observada nas alterações neuropsicológicas que ocorrem em doentes que receberam imunoterapias, como IL2 ou interferão-α (4). Estudos longitudinais sobre o tratamento com os agentes referidos anteriormente demonstram deterioração do desempenho cognitivo, particularmente na velocidade de processamento da informação, na função executiva, na capacidade espacial e no tempo de reacção (4).
Existe evidência de que a quimoterapia em doses standard está associada a uma elevação dos níveis de citocinas (4). Os agentes paclitaxel e docetaxel estão associados a níveis aumentados de IL6, IL8 e IL10 (4).
Tem sido demonstrado que, nos doentes neoplásicos, existem níveis elevados de citocinas mesmo antes de serem tratados com quimioterapia (4). Em doentes com cancro da mama em estádio avançado, os níveis de IL6 e de TNF- α estão aumentados (4). Meyers et al. estudaram doentes com Leucemia Mielóide Aguda ou Síndrome Mielodisplásico e encontraram níveis aumentados de IL1, antagonista do receptor de IL1, IL6, IL8 e TNF- α, antes do tratamento (4). Estes dados sugerem que a desregulação das citocinas pode estar relacionada, também, com o desenvolvimento de cancro e o aparecimento de alterações cognitivas antes do tratamento (4).
Num estudo de Tangpong et al. (2007), em que foi administrada adriamicina intraperintonealmente a ratinhos, foram observados níveis elevados de TNF-α e, consequentemente, de espécies reactivas de oxigénio e de nitrogénio no cérebro dos ratinhos (36). Outro estudo dos mesmos autores demonstrou, através de autofluorescência, que a adrimicina era detectada em áreas cerebrais localizadas fora da barreira hemato-encefálica, mas a imunorreactividade do TNF-α foi detectada no hipocampo e no córtex de ratinhos tratados com adriamicina (37).
O aparecimento de alterações cognitivas associadas aos níveis de citocinas está, provavelmente, associado a mecanismos directos e indirectos (4). Os mecanismos directos incluem o stress oxidativo e o dano excitotóxico mediado pelo receptor do glutamato (4). Por sua vez, os mecanismos indirectos incluem a diminuição do apetite mediada pelas citocinas, levando a deficiência em micronutrientes e a desregulação do ciclo sono-vigília (4).
A vasculite autoimune e a hipersensibilidade em resposta aos agentes quimioterápicos podem danificar a função neuronal e levar a disfunção cognitiva (35).
12 A apolipoproteína E (APOE), uma glicoproteína interveniente no uptake, no transporte e na distribuição dos lípidos, tem um papel importante na reparação e na plasticidade neuronal após uma lesão (4). O alelo E4 da APOE está associado a diversos distúrbios com disfunção cognitiva proeminente, como a doença de Alzheimer (4). O mecanismo pelo qual o alelo E4 exerce o seu efeito negativo é,ainda, desconhecido (4).
Polimorfismos dos neurotransmissores com efeito na sua actividade podem, também, estar na origem das alterações cognitivas secundárias à quimioterapia (4). Até ao momento, um polimorfismo na catecol-o-metiltransferase (COMT) é o único ligado aos efeitos laterais congitivos da quimioterapia (4). Um polimorfismo funcional comum, que consiste numa única alteração de um nucleótido na posição 472, faz com que haja uma substituição de metionina por valina (4). A enzima com esta alteração tem uma actividade quatro vezes superior à normal (4). A COMT catalisa a metabolização das catecolaminas, através da metilação da dopamina e da noradrenalina, sendo um importante modulador da quantidade de dopamina no córtex frontal (4). A dopamina é importante para o funcionamento da função executiva e da memória mediados pelo córtex frontal (4). A investigação demonstra que níveis diminuídos de dopamina, juntamente com a homozigotia para a alteração referida anteriormente da COMT, estão associados a um pior desempenho em várias medidas da função cognitiva (4).
A redução dos níveis de estrogénio e de testosterona causados pela quimioterapia pode, também, intervir no aparecimento de alterações cognitivas (4). A menopausa que ocorre naturalmente está associada a alterações cognitivas; do mesmo modo, a menopausa induzida pela quimioterapia terá efeitos semelhantes (4). O estrogénio e a testosterona têm um papel neuroprotector e efeitos antioxidantes. Além disso, o estrogénio desempenha, ainda, um papel na manutenção do comprimento dos telómeros (4). Portanto, níveis reduzidos de estrogénio ou de testosterona podem ter um efeito independente na função cognitiva ou interagir com a quimioterapia através da redução da capacidade antioxidante ou da capacidade de manutenção do comprimento telomérico (4).
A anemia induzida pela quimioterapia pode afectar significativamente a função cognitiva e está associada a um risco aumentado de disfunção cognitiva em doentes com Alzheimer e com demência vascular (35). Jacobsen et al. (2004), observaram que declínios nos níveis de hemoglobina durante a quimioterapia estão associados a alterações adversas na função cognitiva (35).
O giro dentado do hipocampo é um dos locais em que ocorre neurogénese no SNC de mamíferos adultos (38). Esta neurogénese é essencial para determinados tipos de memória (39). Estudos usando ratinhos demostram que os agentes tioTEPA (trietilenotiofosforamida) (38,40), 5-fluorouracilo (39) e metotrexato (41) inibem esta
13 proliferação celular no hipocampo, provocando assim alterações na memória. Estes resultados sugerem a inibição da proliferação celular no hipocampo como mais um dos possíveis mecanismos geradores de alterações cognitivas relacionadas com a quimioterapia (38-41).
Áreas Afectadas
Nos diferentes estudos efectuados até à data, foram várias as áreas cognitivas em que foram encontradas mudanças após o doente se ter submetido à quimioterapia. Deste modo, as alterações abrangem:
o a memória (7,8,16,23,42,43), verbal (23,44-48) e visual (17,45-48); o a atenção (7,17,23,42,44,45,48,49);
o a velocidade de processamento da informação (8,17,23,43,46,48,50); o a aprendizagem (8,23,43,48);
o a capacidade de realização de múltiplas tarefas (8,42,43,45,46,49); o a capacidade de organização da informação (8,42,43,45,46,49); o a capacidade visuoespacial (7,8,16,23,49);
o a linguagem (7,8,16,23,49); o a concentração (45,49); o a função motora (7,17,42,45).
Os sintomas relatados pelos doentes são perda de memória, dificuldades de concentração e dificuldades de raciocínio, entre outros (51). Apesar da severidade destes sintomas variar de doente para doente, a mínima disfunção cognitiva pode ter um efeito devastador na qualidade de vida destes doentes, interferindo no seu quotidiano (51). Também os familiares têm de compreender e de se adaptar às alterações cognitivas, além dos outros efeitos laterais da quimioterapia, apresentados pelos doentes oncológicos (51).
Alterações Cerebrais Funcionais e Estruturais
O desenvolvimento das técnicas de neuroimagem, principalmente a Ressonância Magnética (RM) e a Tomografia por Emissão de Positrões (PET – Positron Emission Tomography), permitiu detectar alterações cerebrais funcionais e estruturais relacionadas com as alterações cognitivas associadas à quimioterapia.
14 Um estudo funcional usando a PET reportou alteração da actividade metabólica no córtex pré-frontal durante tarefas que utilizam a memória (52). Quando duas gémeas monozigóticas foram comparadas através de RM funcional, na que recebeu quimioterapia, devido a cancro da mama, foi detectado um recrutamento de mais áreas cerebrais para a obtenção de resultados semelhantes no cumprimento das mesmas tarefas (52). Têm sido, também, demostradas alterações na integridade dos feixes de substância branca, sugestivas de desmielinização secundária à quimioterapia (4).
Num estudo que comparou as RMs de mulheres com cancro da mama tratadas com quimioterapia (doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida ou doxorrubicina e ciclofosfamida), mulheres com cancro da mama não tratadas com quimioterapia e controlos saudáveis, foram encontrados resultados diferentes entre os três grupos e entre os diferentes tempos de avaliação – antes do tratamento, um mês após a quimioterapia e um ano depois (53). Foi observado um decréscimo da densidade da substância cinzenta no período pós-quimioterapia imediato nos lobos frontais, temporais (incluindo o hipocampo e as estruturas adjacentes),no cerebelo e no tálamo do grupo tratado com quimioterapia (53). Um ano após a quimioterapia é verificada uma melhoria das alterações detectadas anteriormente, mas com alterações persistentes (53).
Vários estudos usando técnicas de imagem têm vindo a detectar alterações na substância branca e na substância cinzenta de doentes que receberam quimioterapia, quando comparadas com doentes que não são tratados com esta técnica, nos giros frontais superior, inferior e médio, no giro parahipocampal, no giro cingulado e no cerebelo (54).
Estas alterações são encontradas em doentes com queixas de défices de memória, de atenção e de concentração (52-54).
Portanto, os estudos de imagem mostram alterações posteriores à quimioterapia em zonas cerebrais onde estão sediadas as funções cognitivas e, consequentemente, essenciais para o seu bom funcionamento.
Factores de Risco e Factores Confundidores
Como já referido anteriormente, a presença do alelo E4 da APOE constitui um marcador genético para uma possível maior vulnerabilidade ao dano cognitivo causado pela quimioterapia (4,5).
As características da quimioterapia, como a combinação de agentes usada, a dose, a intensidade e a duração, também constituem factores de risco aumentado (5,9).
15 As associações de agentes quimioterápicos que estão associadas a um maior risco do doente desenvolver distúrbios cognitivos são ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracilo, bleomicina, etoposido e cisplatina e os regimes que contêm taxanos (5). A utilização de quimioterapia em altas doses está associada a um maior risco de desenvolvimento de alterações cognitivas, comparativamente às doses standard, colocando a hipótese da neurotixicidade como um factor limitante da dose (16,55).
Idade avançada, história passada de trauma craneano, existência de outras doenças neurológicas, distúrbios do desenvolvimento e envolvimento micrometastático do SNC constituem outros factores que conferem um maior risco de desenvolvimento de disfunção cognitiva secundária à quimioterapia (5,9).
A inteligência e um nível educacional elevado constituem possíveis factores protectores (7). Do mesmo modo, um menor grau de educação é factor de risco para a ocorrência de declínio cognitivo (56).
A angústia emocional associada ao diagnóstico de uma neoplasia e à administração de quimioterapia representa uma forte justificação para o aparecimento de manifestações psicossomáticas em doentes oncológicos (5). Esta angústia manifesta-se, maioritariamente, por ansiedade e depressão. Estas manifestações estão relacionadas com a percepção que os doentes têm dos seus défices, tornando-a mais acentuada que as alterações observadas objectivamente (5).
A fadiga, tal como a angústia emocional, desempenha um papel nas alterações sentidas pelos sobreviventes de cancro, não estando correlacionada com os resultados objectivos obtidos através dos testes neuropsicológicos (5).
A terapia hormonal com tamoxifeno, inibidores da aromatase ou androgénos parece ser o factor confundidor mais relevante nas alterações cognitivas secundárias à quimioterapia (5,57). A terapia hormonal pode induzir declínio cognitivo nos doentes oncológicos (5,57). Existem receptores para o estrogénio dispersos no SNC e pensa-se que níveis reduzidos desta hormona induzem declínio cognitivo (5,57). O tamoxifeno é um antagonista do receptor de estrogénio do tecido mamário (5,57). O efeito do tamoxifeno ainda não é claro, havendo estudos que indicam um declínio cognitivo após o seu uso e outros que contradizem esta hipótese (5,57). Mais estudos são necessários para clarificar esta hipótese. No que se refere aos inibidores da aromatase, que actuam inibindo a síntese do estrogénio, a sua associação a um declínio cognitivo ainda não está estabelecida, havendo evidências contraditórias, tal como para o tamoxifeno (5,57). A manipulação endócrina com androgénios no tratamento do cancro da próstata parece estar associada a um declínio cognitivo, principalmente na capacidade visuomotora, no tempo de reacção, na memória de trabalho, na atenção sustentada e na velocidade de
16 reconhecimento (5,57). Assim como para os agentes anteriores, estas conclusões não são definitivas, sendo necessário continuar a investigação nesta área (5,57).
Desconhece-se se o tratamento com cirurgia (e o uso de opiódes na analgesia), a radioterapia, o uso de anti-eméticos (incluindo os glucocorticóides, que diminuem a permeabilidade capilar da barreira hemato-encefálica e o fluxo sanguíneo cerebral) e as terapêuticas alternativas têm algum impacto, a longo prazo, na função cognitiva destes doentes (14).
Percepção das Limitações e Alteração na Qualidade de Vida
Os doentes que experimentam alterações cognitivas no contexto do tratamento de uma doença neoplásica queixam-se, essencialmente, de alterações de atenção e de problemas de memória (58). Estas queixas têm-se mostrado não correspondentes aos défices que são medidos objectivamente (58,59). Factores como ansiedade, depressão, stress e o conhecimento de que a quimioterapia pode afectar as funções cognitivas podem influenciar negativamente as queixas dos doentes (58,59). No entanto, os instrumentos utilizados para a objectivação dos défices cognitivos podem não detectar pequenas alterações que, mesmo sendo subtis, podem ter impacto no quotidiano destes doentes (58).
Portanto, a vida pessoal e profissional destes doentes pode sofrer alterações como consequência dos défices cognitivos por eles experimentados (51,60). Estes doentes relatam os seus sintomas como frustrantes e incomodativos (51). As suas limitações interferem no seu grau de independência, muitos sentindo-se incapazes de realizar tarefas banais como tomar decisões, conversar com várias pessoas ao mesmo tempo e adaptar-se a novos problemas (61). Relativamente à retoma da vida profissioal depois de concluído o tratamento, muitos referem uma alteração na sua performance – demoram mais tempo a tomar decisões e a realizar as suas tarefas – e mostram-se com dúvidas em relação à sua capacidade de voltar a trabalhar (51,61). Também o efeito que as alterações cognitivas destes doentes tem nas suas famílias afecta a sua autoconfiança (51,61). Assim, é importante que a família adopte uma postura confiante e de apoio (61).
Testes Diagnósticos
Na maioria dos estudos realizados até à data, têm sido utilizadas baterias de testes neuropsicológicos para avaliar o estado das funções cognitivas dos intervenientes
17 nesses estudos (5). Os testes neuropsicológicos baseiam-se em questionários ou testes práticos (62). Este método, além de demorado (pode demorar quatro a sete horas (8)), requer a presença de pessoal com treino específico e, por isso, tem uma aplicabilidade limitada (5). Existe um sem número de diferentes testes, cada um direcionado para áreas específicas da função cognitiva. Alguns deles estão exemplificados na tabela que se segue (63).
18 Tabela 1. Testes Neuropsicológicos Usados para Avaliar as Alterações Congitivas Induzidas pela Quimioterapia
Domínio Cognitivo Teste
Atenção e Concentração
Teste D2
Screen Cognitivo de Alta Sensibilidade
Escala de Inteligência para Adultos de Wechsler
Função Executiva
Screen Cognitivo de Alta Sensibilidade
Teste de Stroop
Escala de Inteligência para Adultos de Wechsler
Velocidade de Processamento da Informação
Bateria de Testes Neuropsicológicos de Halsted-Reitan
Escala de Inteligência para Adultos de Wechsler
Teste de Fepsy
Linguagem
Teste de Nomeação de Boston
Teste de Inteligência de Groninger
Teste da Sociedade Holandesa de Afasia
Função Motora
Teste de Fepsy
Screen Cognitivo de Alta Sensibilidade
Bateria de Testes Neuropsicológicos de Halsted-Reitan
Capacidade Visuoespacial
Screen Cognitivo de Alta Sensibilidade
Escala de Inteligência para Adultos de Wechsler
Teste Complexo de Figuras de Rey
Memória Verbal
Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia
Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins
Escala de Memória de Wechsler
Memória Visual
Teste Complexo de Figuras de Rey
Escala de Memória de Wechsler
Teste de Memória Não Verbal Selectiva de Buschke
19 Ainda não existem guidelines quanto a este assunto, persistindo a dúvida se é preferível usar uma bateria extensa de testes, que detectam alterações subtis, ou se se deve optar por um método menos extenso, com o risco de não identificar alterações ligeiras (5). É recomendado que os testes neuropsicológicos usados se foquem na atenção, na velocidade de processamento, na memória, nas capacidades de aprendizagem, na linguagem, na visuopercepção, nas capacidades de construção, nas capacidades motoras e na função executiva (5).
A bateria de testes ideal para avaliar as alterações cognitivas induzidas pela quimioterapia deveria avaliar a totalidade da função cognitiva e psicológica, permitir a comparação com dados demográficos normativos, ser breve e fácil de aplicar e ter o mínimo efeito de prática na repetição do teste (5,62). Os testes que têm sido recomendados por diversos autores são a terceira edição da Escala de Inteligência para Adultos de Wechsler e a Escala de Demência MATTIS (5). Para uma avaliação mais rápida e global, podem ser usados a Bateria de Avaliação Frontal e o Teste Colorido de Palavras de Stroop (5). Quando o objectivo é a demonstração de uma alteração cognitiva numa grande amostra de doentes num ensaio clínico, testes breves, como a Escala de Tratamento de Cancro-Função Cognitiva, são apropriados (8). Os doentes que mostram alterações nestes testes mais breves podem, posteriormente, ser encaminhados para realização das baterias de testes mais extensas (8).
Exemplos de outros testes que podem ser usados são a Escala de Memória Verbal de Wechsler e o Screen Cogntivo de Alta Sensibilidade (8).
O uso da versão resumida do Mini Mental State Examination é desencorajado (8), uma vez que tem uma baixa sensibilidade para alterações subtis (5).
Acresce que é importante não esquecer a avaliação de possíveis factores confundidores, como o estado hormonal, os níveis de citocinas, a presença de anemia e o estatuto genético, quando se pretende estudar as alterações cognitivas induzidas pela quimioterapia (8,64).
Diagnóstico Diferencial
Condições que podem causar défices semelhantes ou amplificar os observados nas alterações cognitivas induzidas pela quimioterapia devem ser excluídos para que possa ser feito este diagnóstico (9). Estas condições incluem anemia, distúrbios cerebrais (disfunção cognitiva ligeira, demências, lesões cerebrais, Acidente Vascular Cerebral prévio, Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção e dificuldades de aprendizagem), distúrbios mentais (depressão e ansiedade), distúrbios hidro-electrolíticos
20 (desidratação, hipercalcemia, hiper e hiponatrémia, infecção e sépsis), medicações (antagonistas H2, opiáceos, esteróides, terapêuticas biológicas como o interferão,
sedativos e tamoxifeno), condições metabólicas (endocrinopatias, especialmente síndromes paraneoplásicos, distúrbios tiroideus e diabetes, níveis das hormonas reprodutivas), distúrbios nutricionais (défice de ferro e de vitamina B), dor, fadiga severa e intoxicações (intoxicação por álcool) (9).
Prevenção e Tratamento
O tratamento farmacológico pode ser usado para neuroprotecção ou para diminuir os efeitos negativos da quimioterapia em indivíduos vulneráveis (9). A neuroprotecção pode resultar numa redução das sequelas cognitivas, proporcionar uma melhoria dos sintomas ou ambos (9).
A eritropoietina (EPO) tem um papel bem estabelecido na abordagem de doentes oncológicos com anemia sintomática (9). Devido à sua elevada actividade metabólica, o cérebro é um órgão particularmente vulnerável à isquemia e à hipóxia (9). Parece existir um sistema de resposta à lesão mediado pela EPO, que tem um papel neuroprotector (9). Na barreira hemato-encefálica existem receptores para a EPO em abundância e, durante o stress hipóxico, a permeabilidade da barreira aumenta, o que facillita o atingimento de níveis terapêuticos de EPO no SNC (9). O uso de EPO tem como efeitos laterais resistência ao fármaco e hipertensão (9). Desta forma, o seu uso deve ser ponderado tendo em conta os efeitos secundários e o facto de o seu benefício não estar, ainda, comprovado (9).
O metilfenidato é um psicoestimulante comummente usado no tratamento do Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção (9,14). Pensa-se que este fármaco aumenta os níveis extracelulares de dopamina e, possivelmente, os sistemas neurotransmissores noradrenérgicos e serotoninérgicos (9). Alguns investigadores têm sugerido que o metilfenidato melhora a concentração, a lentificação psicomotora, a fadiga e a atenção (9). O metilfenidato tem sido usado com sucesso no tratamento do declínio cognitivo em crianças com cancro e em doentes com tumores cerebrais (5). Portanto, o seu uso no tratamento das alterações cognitivas relacionadas com a quimoterapia tem uma base racional sólida (5). Este fármaco está associado a efeitos laterais ligeiros e facilmente reversíveis (9). As suas contra-indicações absolutas incluem sensibilidade prévia a estimulantes, glaucoma, doença cardiovascular sintomática e hipertiroidismo (9). No entanto, os estudos realizados até à data não mostram um efeito do metilfenidato na
21 melhoria dos défices cognitivos associados à quimioterapia, actuando apenas na fadiga induzida pela quimioterapia (5).
O modafinil, um psicoestimulante, parece ter, também, um efeito benéfico na função cognitiva em sobreviventes de cancro (5). Todavia, não existe, ainda, evidência que apoie o seu uso como rotina no tratamento dos défices cognitivos associados à quimioterapia (5).
Os inibidores da colinesterase, como, por exemplo, o donepezil (9), podem estabilizar a memória e melhoram a função cognitiva em doentes com Doença de Alzheimer e em doentes com demências vasculares (9).
O ginkgo biloba, um extrato das folhas de uma planta da família Ginkgoaceae, aparenta ter propriedades neuroprotectoras, antioxidantes e estabilizadoras de membrana (9). Pode, também, inibir a perda de receptores colinérgicos, importantes para a memória e a cognição (9). Esta substância é usada frequentemente na prevenção do declínio cognitivo nos idosos (5). Este agente parece ter um efeito benéfico na função cognitiva, no entanto, deve ser usado com precaução, uma vez que pode estimular o crescimento de vasos sanguíneos e prolongar o tempo de sangramento em doentes a tomar anticoagulantes ou antiplaquetários (9). Tal como para as outras alternativas terapêuticas, o uso do ginkgo biloba no tratamento do declínio cognitivo secundário à quimoterapia não tem eficácia comprovada (5).
Actualmente, não existe nenhum medicamento que efectivamente previna ou trate as alterações cognitivas associadas à quimioterapia (5). Os antioxidantes, particularmente a vitamina E, constituem agentes com potencial benefício e que merecem estudo (5). A suplementação de vitamina E em altas doses, em situações não cancerígenas, mostrou efeito na prevenção e na melhoria de défices cognitivos (5). Actua recrutando radicais livres, que podem estar na origem das alterações cognitivas secundárias à quimioterapia (5).
Intervenções não farmacológicas, como a reabilitação cognitiva e o apoio psicossocial, constituem, também, possíveis estratégias de abordagem dos défices cognitivos causados pela quimioterapia (5). A prática de exercício físico, que aumenta o fluxo sanguíneo cerebral e melhora a oxigenação, pode ter efeitos benéficos nas funções cognitivas (35). Para contrariar as suas limitações, muitos doentes podem escrever diários e auxiliares de memória, evitar distrações e organizar a casa ou o local de trabalho, de forma a facilitar o cumprimento das suas tarefas (45,51).
Algumas sugestões para ajudar na adaptação a este fenómeno são simplificar, evitar a realização de múltiplas tarefas, diminuir a carga de trabalho, estabelecer uma rotina, pedir ajuda, sair acompanhado, dormir o suficiente e viver um dia de cada vez (9).
22
Conclusão
A existência de um efeito deletério da quimioterapia sobre as funções cognitivas dos doentes oncológicos tratados com esta técnica, é um assunto ainda envolto em controvérsia e com questões ainda sem resposta. Apesar da maioria dos estudos efectuados demonstrar um efeito causal entre a realização de quimioterapia e o aparecimento de um declínio cognitivo, outros não demostram qualquer efeito. Mehlsen et al., em 2009, publicaram um estudo que envolveu três grupos diferentes – um composto por doentes oncológicos tratados com quimioterapia, outro por doentes hospitalizados por Enfarte Agudo do Miocárdio e um grupo de indivíduos saudáveis (65), não tendo encontrado diferenças na função cognitiva dos três grupos. Também no estudo publicado por Debess et al. (2010), não foram encontradas diferenças entre a função cognitiva de mulheres com cancro da mama tratadas com quimioterapia (ciclofosfamida, epirrubicina e 5-fluorouracilo durante seis meses) e de mulheres saudáveis (66). No estudo de Tager et al. (2010), comparando mulheres com cancro da mama submetidas ou não a quimioterapia relativamente a linguagem, atenção, concentração, função visuoespacial e memória de trabalho, verbal e visual, não foram detectadas diferenças antes da quimioterapia, seis meses depois do tratamento e aos seis meses de follow-up (67).
A falta de certezas no que diz respeito aos efeitos cognitivos da quimioterapia pode estar relacionada com a falta de uniformidade nos diferentes estudos realizados e com a própria metodologia desses estudos. No workshop cognitivo realizado em Veneza, em 2006, foram dadas várias sugestões para o desenho de novos estudos, das quais se destacam:
incluir baterias de testes neuropsicológicos que avaliem múltiplos domínios cognitivos;
corrigir os resultados dos testes para idade, educação, género e etnia, quando apropriado;
preferir uma visão global dos resultados a analisar resultados individuais;
optar, quando possível, por estudos longitudinais;
escolher o grupo de controlo com características que mais se assemelhem às do grupo experimental (68).
Neste workshop foi, ainda, criado o International Cognition and Cancer Task Force (ICCTF), que tem como objectivo compreender o impacto do cancro e do seu tratamento no funcionamento cognitivo e comportamental de adultos com neoplasias, excluindo os tumores do Sistema Nervoso Central.
23 Portanto, os dados existentes sobre o efeito da quimioterapia na função cognitiva sugerem a existência de um efeito nocivo, afectando um número significativo de doentes, transitória ou permanentemente. São múltiplas as áreas afectadas, com possível repercussão na qualidade de vida destes doentes. Tendo em conta estes aspectos, torna-se pertinente considerar a inclusão da possibilidade de aparecimento de alterações cognitivas no consentimento informado (69).
A continuação da investigação nesta área, procurando responder às questões ainda por resolver, é um investimento que deve ser considerado, tendo em conta o crescente sucesso no tratamento da doença neoplásica e a importância da manutenção da qualidade de vida.
24
Referências
1. Martins IP. Funções Cognitivas. In: Ferro J, Pimentel J, editores. Neurologia Princípios, Diagnóstico e Tratamento. 1ª ed. Lidel; 2005. p.1-2.
2. Falleti MG, Sanfilippo A, Mareeff P, Weith L, Phillips KA. The nature and severity of cognitive impairment associated with adjuvant chemotherapy in women with breast cancer: A meta-analysis of the current literature. Brain Cogn 2005;59:60-70. 3. Keime-Guibert F, Napolitano M, Delatre JY. Neurological complications of
radiotherapy and chemotherapy. J Neurol 1998;245:695-708.
4. Ahles TA, Saykin AJ. Candidate mechanisms for chemotherapy-induced cognitive changes. Nature 2007;7:192-201.
5. Argyrion AA, Assimakopoulos K, Iconomon G, Giannakopoulon F, Kalofonos HP. Either Called “Chemobrain” or “Chemofog”, the Long-Term Chemotherapy-Induced Cognitive Decline in Cancer Survivors is Real. J Pain Symptom Manage 2011;41:126-139.
6. Weiss B. Chemobrain: A translational challenge for neurotoxicology. Neurotoxicology 2008;29:891-898.
7. Jansen CE, Cooper BA, Dodd MJ, Miaskowski CA. A prospective longitudinal study of chemotherapy-induced cognitive changes in breast cancer patients. Support Care Cancer 2010.
8. Myers JS. Chemotherapy-Related Cognitive Impairment: Neuroimaging, Neuropsychological Testing, and the Neuropsychologist. Clin J Oncol Nurs 2009;13:413-421.
9. Staat K, Segatore M. The Phenomenon of Chemo Brain. Clin J Oncol Nurs 2005;9:713-721.
10. Meyers CA, Byrne KS, Komaki R. Cognitive deficits in patients with small cell lung cancer before and after chemotherapy. Lung Cancer 1995;12:231-235.
11. Correa DD, Zhon Q, Thaler HT, Maziarz M, Hurley K, Hensley ML. Cognitive functions in long-term survivors of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2010;119:366-369.
12. Schagen SB, Boogerd W, Muller MJ, Huinink WTB, Moonen L, Meinhardt W, et al. Cognitive complaints and cognitive impairment following BEP chemotherapy in patients with testicular cancer. Acta Oncol 2008;47:63-70.
13. Vardy J, Dhillon H. The fog hasn’t lifted on “chemobrain” yet: ongoing uncertainty regarding the effects of chemotherapy and breast cancer on cognition. Breast Cancer Res Treat 2010;123:35-37.
25 14. Vardy J, Tannock I. Cognitive function after chemotherapy in adults with solid
tumours. Crit Rev Oncol Hematol 2007;63:183-202.
15. Wieneke MH, Dienst ER. Neuropsychological Assessment of Cognitive Functioning Following Chemotherapy for Breast Cancer. Psychooncology 1995;4:61-66.
16. van Dam FSAM, Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, v.d. Wall E, Fortuyn ED, et al. Impairment of Cognitive Function in Women Receiving Adjuvant Treatment for High-Risk Breast Cancer: High-Dose Versus Standard-Dose Chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1998;90:210-218.
17. Schagen SB, van Dam FS, Muller MJ, Boogerd W, Lindeboom J, Bruning PF. Cognitive Deficits after Postoperative Adjuvant Chemotherapy for Breast Carcinoma. Cancer 1999;85:640-50.
18. Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, Rosenbrand RM, van Rhijn D, Rodenhuis S, et al. Late effects of adjuvant chemotherapy on cognitive function: a follow-up study in breast cancer patients. Ann Oncol 2002;13:1387-1397.
19. Brezden CB, Phillips KA, Abdolell M, Bunston T, Tannock F. Cognitive Function in Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18:2695-2701.
20. Ahles TA, Saykin AJ, Furstenberg CT, Cole B, Mott LA, Skalla K, et al. Neuropsychologic Impact of Standard-Dose Sustemic Chemotherapy in Long-Term Survivors of Breast Cancer and Lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:485-493. 21. Tchen N, Juffs HG, Downie FP, Yi QL, Hu H, Chemerynsky I, et al. Cognitive
Function, Fatigue, and Menopausal Symptoms in Women Receiving Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. J Clin Oncol 2003;22:4175-4183.
22. Castellon SA, Ganz PA, Bower JE, Petersen L, Abraham L, Grenndale GA. Neurocognitive performance in Breast Cancer Survivors Exposed to Adjuvant Chemotherapy and Tamoxifen. J Clin Exp Neuropsychol 2004;26:955-969.
23. Wefel JS, Lenzi R, Theriault RL, Davis RN, Meyers CA. The cognitive sequelae of standard-dose adjuvant chemotherapy in women with breast carcinoma: results of a prospective, randomized, longitudinal trial. Cancer 2004;100:2292-2299.
24. Schilling V, Jenkins V, Morris R, Deutsch G, Bloomfield D. The effects of adjuvant chemotherapy on cognition in women with breast cancer – preliminary results of an observational longitudinal study. The Breast 2005;14:142-150.
25. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Schmitt FA, Munster P, Jacobsen PB. Cognitive functioning after adjuvant chemotherapy and/or radiotherapy for early-stage breast carcinoma. Cancer 2005;104:2499-2507.
26 26. Bender CM, Sereika SM, Berga SL, Vogel VG, Brufsky AM, Paraska K, et al.
Cognitive Impairment Associated with Adjuvant Therapy in Breast Cancer. Psychooncology 2006;15:422-430.
27. Hurria A, Rosen C, Hudis C, Zuckerman E, Panageas KS, Lachs MS, et al. Cognitive Function of Older Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer: A Pilot Prospective Longitudinal Study. J Am Geriatr Soc 2006;54:925-931.
28. Scherwath A, Mehnert A, Schleimer B, Schirmer L, Kreienberg R, et al. Neuropsychological function in high-risk breast cancer survivors after stem-cell supported high-dose therapy versus standard-dose chemotherapy: evatuation of long-term treatment effects. Ann Oncol 2006;17:415-423.
29. Jenkins V, Schilling V, Deutsch G, Bloomfield D, Morris R, Allan S, et al. A 3-year prospective study of the effects of adjuvant treatments on cognition in women with early stage breast cancer. Br J Cancer 2006;94:828-834.
30. Meyers CA. How chemotherapy damages the central nervous system. J Biol 2008;7:11.1-11.3.
31. Raffa RB. A proposed mechanism for chemotherapy-related cognitive impairment (“chemo-fog”). J Clin Pharm Ter 2011;36:257-259.
32. Ahles TA, Saykin AJ. Breast Cancer Chemotherapy-Related Cognitive Dysfunction. Clin Breast Cancer 2002;(3 Suppl3):S84-90.
33. Joshi G, Sultana R, Tangpong J, Cole MP, St Clair DK, Vore M, et al. Free radical mediated oxidative stress and toxic side effects in brain induced by the anti cancer drug adriamycin: Insight into chemobrain. Free Radic Res 2005;39:1147-1154. 34. Joshi G, Aluise CD, Colle MP, Sultana R, Pierce WM, Vore M, et al. Alterations in
Brain Antioxidant Enzimes and Redox Proteomic Identification of Oxidized Brain Proteins Induced by the Anti-cancer Drug Adriamycin: Implications for Oxidative Stress-Mediated Chemobrain. Neuroscience 2010;166:796-807.
35. Nelson CJ, Nandy N, Roth AJ. Chemotherapy and cognitive deficits: Mechanisms, findings, and potential interventions. Palliat Support Care 2007;5:273-280.
36. Tangpong J, Cole MP, Sultana R, Estus S, Vore M, St. Clair W, et al. Adriamycin-mediated nitration of manganese superoxide dismutase in the central nervous system: insight into the mechanism of chemobrain. J Neurochem 2007;100:191-201.
37. Tangpong J, Cole MP, Sultana R, Joshi G, Estus S, Vore M, et al. Adriamycin-induced, TNF-α-mediated central nervous system toxicity. Neurobiol Dis 2006;23:127-139.
27 38. Mignone RG, Weber ET. Potent inhibition of cell proliferation in the hippocampal
dentate gyrus of mice by the chemotherapeutic drug thioTEPA. Brain Res 2006;1111:26-29.
39. Mustafa S, Walker A, Bennett G, Wigmore PM. 5-Fluorouracil chemotherapy affects special working memory and newborn neurons in the adult rat hippocampus. Eur J Neurosci 2008;28:323-330.
40. Mondie CM, Vandergrift KA, Wilson CL, Gulinello ME, Weber ET. The chemotherapy agent, thioTEPA, yields long-term impairment of hippocampal cell proliferation and memory deficits but not depression-related behaviors in mice. Behav Brain Res 2010;209:66-72.
41. Seigers R, Schagen SB, Beerhing W, Boogerd W, van Tellingen O, van Dam FSAM, et al. Long-lasting suppression of hippocampal cell proliferation and impairmed cognitive performance by methotrexate in the rat. Behav Brain Res 2008;186:168-175.
42. Correa DD. Neurocognitive Function in Brain Tumours. Curr Neurol Neurosci Rep 2010;10:232-239.
43. Wefel JS, Saleeba AK, Brezden AU, Meyers CA. Acute and Late Onset Cognitive Dysfunction Associated With Chemotherapy in Women With Breast Cancer. Cancer 2010;15:3348-3356.
44. Weis J, Poppelreuter M, Bartsch HH. Cognitive deficits as long-term side-effects of adjuvant therapy in breast cancer patients: “subjective” complaints and “objective” neuropsychological test results. Psychooncology 2009;18:775-782. 45. Raffa RB, Duong PV, Finney J, Garber DA, Lam LH, Mathew SS, et al. Is
“chemo-fog”/”chemo-brain” caused by cancer chemotherapy? J Clin Pharm Ter 2006;31:129-138.
46. Jensen CE, Miaskowski C, Dodd M, Dowling G, Kramer J. a Metaanalysis of Studies of the Effects of Cancer Chemotherapy on Various Domains of Cognitive Function. Cancer 2005;104:2222-2233.
47. ELBeltagy M, Mustafa S, Umka J, Lyons L, Salman A, Chur-yoe GT, et al. Fluoxetine improves the memory deficits caused by the chemotherapy agent 5-fluorouracil. Behav Brain Res 2010;208:112-117.
48. Wefel JS, Lenzi R, Theriault R, Brezden AU, Cruickshank S, Meyers CA. “Chemobrain” in Breast Carcinoma? Cancer 2004;101:466-475.
49. Raffa RB, Tallarida RJ. Effects on the visual system might contribute to some of the cognitive deficits of cancer chemotherapy-induced “chemo-fog”. J Clin Pharm Ter 2010;35:249-255.
28 50. Adams-Price CE, Morse LW, Cross GW, Williams M, Wells-Parker E. The effects
of chemotherapy on useful field of view (UFOV) in younger and older breast cancer patients. Exp Aging Res 2009;35:220-234.
51. Boykroff N, Moieni M, Subramanian SK. Confronting chemobrain: na in-depth look at survivors’ reports of impact on work, social networks, and health care response. J Cancer Surviv 2009;3:223-232.
52. Deprez S, Amant F, Yigit R, Porke K, Verhoeven J, den Stock JV. Chemotherapy-Induced Structural Changes in cerebral White Matter and its Correlation With Impaired Cognitive Functioning in Breast Cancer Patients. Hum Brain Mapp 2011;32:480-493.
53. MacDonald BC, Comoy SK, Ahles TA, West JD, Saykin AJ. Grey matter reduction associated with systemic chemotherapy for breast cancer: a prospective MRI study. Breast Cancer Res Treat 2010;123:819-828.
54. Raffa RB. Is a picture worth a thousand (forgotten) words?: neuroimaging evidence for the cognitive deficits in “chemo-fog”/”chemo-brain”. J Clin Pharm Ter 2010;35:1-9.
55. Schagen SB, Hamburger HL, Muller MJ, Boogerd Willem, van Dam FSAM. Neurophysiological evaluation of late adjuvant high-dose chemotherapy on cognitive function. J Neurooncol 2001;51:159-165.
56. Collins B, Mackenzie J, Stewart A, Bielgiew C, Verma S. Cognitive effects of chemotherapy in post-menopausal breast cancer patients 1 year after treatment. Psychooncology 2009;18:134-143.
57. Phillips KA, Bernhard J. Adjuvant Breast Cancer Treatment and Cognitive Function: Current Knowledge and Research Directions. J Natl Cancer Inst 2003;95:190-197.
58. Hermelink K, Küchenhoff H, Untch M, Bauerfeind I, Lux MP, Büchner M, et al. Two different sides of “chemobrain”: determinants and nondeterminants of self-perceived cognitive dysfunction in a prospective, randomized, multicenter study. Psychooncology 2010;19:1321-1328.
59. Schagen SB, Das E, van Dam FSAM. The influence of priming and pre-existing knowledge of chemotherapy-associated cognitive complaints on the reporting of such complaints in breast cancer patients. Psychooncology 2009;18:674-678. 60. Cull A, Hay C, Love SB, Mackie M, Smets E, Stewart M. What do cancer patients
mean when they complain of concentration and memory problems? Br J Cancer 1996,74:1674-1679.
29 61. Munir F, Burrows J, Yarker J, Kalawsky K, Bains M. Women´s perceptions of
chemotherapy-induced cognitive side effects on work ability: a focus group study. J Clin Nurs 2010;19:1362-1370.
62. Marín AP, Sánchez AR, Arranz EE, Auñon PZ, Barón MG. Adjuvant Chemotherapy for Breast Cancer and Cognitive Impairment. South Med J 2009;102:929-934.
63. Jansen CE, Miaskowski C, Dodd m, Dowling G. Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment in Women With Breast Cancer: A Critique of the Literature. Oncol Nurs Forum 2005;32:329-342.
64. Castellon S, Ganz PA. Neuropsychological studies in breast cancer: in search of chemobrain. Breast Cancer Res Treat 2009;116:125-127.
65. Mehlsen M, Pedersen AD, Jensen AB, Zachariae R. No indications of cognitive side-effects in a prospective study of breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. Psychooncology 2009;18:248-257.
66. Debess J, Riis J, Engebjerg MC, Ewertz M. Cognitive function after adjuvant treatment for early breast cancer: a population-based longitudinal study. Breast Cancer Res Treat 2010;121:91-100.
67. Tager FA, McKinley PS, Schnabel FR, El-Tamer M, Cheung YKK, Fang Y, et al. The cognitive effects of chemotherapy in post-menopausal breast cancer patients: a controlled longitudinal study. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:25-34.
68. Vardy J, Wefel JS, Ahles T, Tannock IF, Schagen SB. Cancer and cancer-therapy related cognitive dysfunction: an international perspective from the Venice cognitive workshop. Ann Oncol 2008;19:623-629.
69. Stewart A, Bielajew C, Collins B, Parkinson M, Tomiak E. A Meta-Analysis of the Neuropsychological Effects of Adjuvant Chemotherapy Treatment in Women Treated for Breast Cancer. Clin Neuropsychol 2006;20:76-89.
