Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina
Miocardiopatia Cirrótica
- Caso Clínico -
Filipa Isabel Ramalho Rocha, nº 14063
Orientadora: Dra. Narcisa Fatela
Responsável da Unidade: Prof. Doutor Fernando Ramalho
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Clínica Universitária de Gastrenterologia – Unidade de Hepatologia Ano lectivo 2014/2015
ÍNDICE
Glossário de siglas e abreviaturas ... 3
Resumo ... 4 Introdução ... 5 Caso clínico... 8 Discussão ... 12 Revisão da literatura ... 15 Definição ... 15 Importância clínica ... 15 Epidemiologia ... 16 Fisiopatologia ... 16
História natural da doença ... 19
Disfunção sistólica ... 19 Disfunção diastólica ... 20 Alterações electrofisiológicas ... 20 Manifestações clínicas ... 22 Diagnóstico ... 22 Abordagem terapêutica ... 25 Prognóstico ... 28 Conclusão ... 30 Agradecimentos ... 32 Anexos ... 33 Referências bibliográficas ... 44
GLOSSÁRIO DE SIGLAS E ABREVIATURAS
ADH – Hormona anti-diurética AE – Aurícula esquerda
ANP – Atrial natriuretic peptide
ARA II – Antagonista do receptor da Angiotensina II
BNP – Brain natriuretic peptide DC – Débito cardíaco
DHC – Doença hepática crónica EAP – Edema agudo do pulmão ECG - Electrocardiograma
EDA – Endoscopia Digestiva Alta EPS – Encefalopatia portossistémica FC – Frequência cardíaca
FE – Fracção de ejecção
GHP – Gastropatia hipertensiva portal hs-TnT – High sensitivity troponin T HTA – Hipertensão arterial
HTP – Hipertensão portal IC – Insuficiência cardíaca
IECA – Inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina
LEVE - Laqueação elástica de varizes esofágicas
MCC – Miocardiopatia cirrótica
MELD – Model for end-stage liver disease NO – Óxido nítrico
NT pro- BNP – N-terminal prohormone of
brain natriuretic peptide
PA – Pressão arterial
PBE – Peritonite bacteriana espontânea
Ratio E/A – ratio early diastolic/atrial ventricular filling
Ratio E/e’ - ratio early diastolic filling/early diastolic velocity of the septal mitral annulus
RVP – Resistência Vascular Periférica SHR – Síndrome hepato-renal
SNS – Sistema Nervoso Simpático
SRAA – Sistema da Renina-Angiotensina-Aldosterona
suPAR – soluble urokinase-type plasminogen activator receptor
TIPS – Transjugular intrahepatic portosystemic shunt
VCI – Veia cava inferior VE – Ventrículo esquerdo
RESUMO
A miocardiopatia cirrótica (MCC) é uma complicação cardiovascular da cirrose, recentemente reconhecida. As suas principais características incluem função sistólica comprometida face ao stress, disfunção diastólica e alterações electrofisiológicas. É independente da etiologia e da gravidade da DHC. Clinicamente inaparente em repouso, torna-se evidente quando os doentes são sujeitos a condições de stress, nomeadamente procedimentos invasivos, como TIPS ou transplante hepático. Dada a clínica subtil, é frequentemente subdiagnosticada.
Neste trabalho descreve-se o caso de um homem de 70 anos, com diagnóstico de cirrose hepática desde há seis anos, que no seguimento da colocação de TIPS por ascite refractária, apresenta um agravamento do estado inicial com sinais de sobrecarga de volume.
A propósito deste caso pretende-se realizar uma revisão da literatura sobre esta entidade, cuja importância clínica é crescente e para a qual um alto índice de suspeição permanece a maior ferramenta diagnóstica.
ABSTRACT
Cirrhotic cardiomyopathy is a recently acknowledged cardiovascular complication of cirrhosis. The main features include impaired systolic function facing stress, diastolic dysfunction and electrophysiological changes. It was proven independent of the etiology and severity of CLD. Clinically unapparent at rest, it becomes overt when patients undergo stressful situations such as invasive procedures like TIPS or hepatic transplant. Considering the subtle clinic, it is frequently undiagnosed.
This paper presents the case of a 70 years old male, with the diagnosis of cirrhosis for six years, who shows a deterioration of the initial status with signs of volume overload following TIPS placement for refractory ascites.
Taking this case it is intended to perform a literary review of this entity, whose clinical importance is growing and for which a high level of suspicion remains the best diagnostic tool.
INTRODUÇÃO
A cirrose constitui uma grande causa de morbilidade e mortalidade à escala global. O doente cirrótico está sujeito a um risco aumentado de complicações, como varizes esofágicas, ascite, PBE, EPS, carcinoma hepatocelular, SHR, hipertensão portopulmonar e coagulopatia, complicações essas secundárias à HTP, à insuficiência hepática ou a ambas. A ascite é a complicação mais frequente da cirrose. Não obstante, a ascite refractária ocorre em apenas 5% dos doentes e define-se como uma ascite que não é mobilizada, apesar de dieta restrita em sódio e doses máximas de diuréticos (espironolactona e furosemida em primeira linha), recorrendo rapidamente após paracentese terapêutica. Nestes doentes as opções terapêuticas incluem: a) paracenteses evacuadoras seriadas; b) TIPS e c) transplante hepático. [1]
O TIPS mostrou-se uma medida eficaz no tratamento da ascite refractária, ao permitir um melhor controlo da mesma e uma melhoria na sobrevivência, à custa de um aumento da incidência de EPS, quando comparada com paracenteses evacuadoras seriadas. Contudo, na maioria dos países, estas permanecem a terapêutica de primeira linha. [1-3]
O TIPS consiste na criação de um shunt portossistémico, pela inserção de um
stent coberto entre um ramo da veia porta e da veia hepática, através de cateterização
transjugular. É uma opção terapêutica eficaz para o tratamento da maioria das complicações da HTP, sendo as principais indicações a profilaxia secundária da hemorragia por varizes esofágicas e a ascite cirrótica refractária. [3]
As principais complicações são: disfunção do TIPS (por trombose ou estenose), punção da cápsula hepática, hemoperitoneu, migração do stent, endotipsite, insuficiência hepática, EPS e hemólise. [3] As complicações cardiovasculares foram descritas no seguimento da colocação de TIPS, apesar da evidência sobre este tópico ser escassa. As alterações hemodinâmicas após TIPS estão bem documentadas, com um aumento das pressões cardiopulmonares, aumento transitório do DC e diminuição da RVP devido ao shift de um grande volume da circulação esplâncnica para a sistémica, com aumento do retorno venoso e, portanto, da pré-carga. Este aumento das pressões de enchimento favorece o aparecimento de IC congestiva, nos doentes com disfunção diastólica, já presente mas não revelada. Os casos documentados de desenvolvimento de
IC e EAP após o procedimento levantaram preocupações em relação à segurança desta abordagem em doentes com reserva cardíaca limitada. [4, 5]
Deste modo, IC e hipertensão pulmonar moderada a grave constituem contraindicações relativas à colocação de TIPS e devem ser excluídas antes do procedimento. O ratio E/A, um indicador de disfunção diastólica do VE, é um parâmetro preditivo da sobrevivência pós-TIPS. Um ratio E/A <1 mostrou relacionar-se com uma clearance da ascite reduzida e mortalidade aumentada após o procedimento. Assim, a IC contribui para a mortalidade após implantação de TIPS e a determinação do
ratio E/A antes e depois do procedimento pode ser recomendada com o intuito de
sinalizar os doentes que requerem maior vigilância. [3, 6]
A circulação hiperdinâmica do doente cirrótico é bem conhecida e caracteriza-se por uma FC, DC e volémias aumentadas na presença de baixa RVP e PA. Na cirrose, a disfunção hepática e a HTP são responsáveis pela vasodilatação do território esplâncnico que provoca uma diminuição da RVP e da PA, associadas a um underfilling arterial com “hipovolémia efectiva” devido à redistribuição do volume circulante, com maior acomodação pelo leito esplâncnico. Estas alterações estimulam uma resposta neuro-hormonal, com activação do SNS, SRAA e libertação não osmótica da ADH. Numa tentativa de manter a homeostase, o SNS provoca um aumento compensatório da FC e DC, enquanto os dois últimos sistemas promovem o remodelling cardíaco e a retenção de água e sódio – para aumentar o trabalho cardíaco e contrariar a hipovolémia efectiva e a baixa PA, respectivamente. [7]
Esta descrição é sobreponível à fisiopatologia da IC de alto débito, da qual a cirrose hepática constitui uma causa. A IC de alto débito consiste na presença de sinais e sintomas de IC no contexto de DC elevado (definido por DC > 8 l/min ou índice cardíaco > 3.9 l/min/m2), sendo a alteração primária a diminuição da RVP, quer devido a vasodilatação periférica quer à presença de shunts arteriovenosos, que desencadeia a sequência de eventos atrás descrita. As manifestações clínicas incluem dispneia de esforço ou em repouso, intolerância ao exercício, fadiga e retenção de fluidos enquanto os sinais presentes podem ser taquicardia, taquipneia, pressão venosa jugular aumentada, fervores pulmonares, derrame pleural e edemas, associados aos sinais de vasodilatação periférica. O diagnóstico passa pela telerradiografia de tórax (que pode mostrar cardiomegália, sinais de congestão pulmonar e derrame pleural) e
ecocardiograma (que mostra FE preservada > 45-50% e hipertrofia e/ou dilatação do VE). No que toca à terapêutica, nos doentes cirróticos avançados, a utilização de IECA’s, ARA’s II e β-bloqueantes com propriedades vasodilatadoras deve ser cuidadosa, pois estes fármacos acentuam as baixas RVP e PA, conduzindo a deterioração clínica. [8]
Apesar do estado hipercinético, a IC de alto débito clinicamente evidente raramente complica a cirrose. [4] É provável que nos estados de alto débito crónicos a IC clínica ocorra pela diminuição da função cardíaca, devido à manutenção do estímulo inicial. [8] Assim, e apesar de as alterações hemodinâmicas na cirrose serem conhecidas de longa data, o conceito de que a disfunção hepática causa também alterações intrínsecas na contractilidade cardíaca é recente. [9, 10]
A MCC é uma síndrome clínica, recentemente reconhecida, caracterizada por alterações da estrutura e funções cardíacas no doente cirrótico, independentemente da etiologia da DHC. Trata-se de uma condição multifactorial, tratável com terapêutica médica e reversível com o transplante hepático. O principal diagnóstico diferencial faz-se com a miocardiopatia alcoólica, uma miocardiopatia dilatada com aumento dos volumes ventriculares e FE diminuída, cujo mecanismo fisiopatológico está bem definido. [5, 10-12] Observa-se um maior impacto clínico no subgrupo de doentes com cirrose descompensada e naqueles que vão ser submetidos a procedimentos invasivos. [13] HTA, anemia e consumo etanólico podem ter um impacto negativo adicional na disfunção cardíaca destes doentes. Apesar de toda a evidência, alguns autores defendem que a MCC constitui apenas um mecanismo compensatório e não uma entidade em si própria. [14, 15]
Neste trabalho descreve-se o caso de um homem de 70 anos, com diagnóstico de cirrose hepática desde há seis anos, que no seguimento da colocação de TIPS por ascite refractária, apresenta um agravamento do estado inicial com sinais de sobrecarga de volume. A propósito deste caso pretende-se realizar uma revisão da literatura sobre MCC, cuja importância clínica é crescente e para a qual um alto índice de suspeição permanece a maior ferramenta diagnóstica.
CASO CLÍNICO
Apresenta-se o caso de AM, indivíduo do sexo masculino, raça caucasiana, 70 anos (DN 18/03/1944), casado, reformado de administrativo, natural de Guarda e residente em Lisboa.
Trata-se de um doente com o diagnóstico de cirrose hepática de etiologia
alcoólica desde há seis anos, abstémio desde há cinco, seguido desde então em consulta
de Hepatologia no HSM; realiza ecografias abdominais de controlo e doseamentos da alfa-fetoproteína de seis em seis meses. CHILD B, MELD 12, apresenta
esplenomegália com anemia, leucopénia e trombocitopénia de longa data.
Do processo da consulta destaca–se o primeiro episódio de hemorragia digestiva alta, sob a forma de melenas, em Setembro de 2009, tendo realizado EDA que revelou varizes esofágicas e gastro-esofágicas com redspots e GHP ligeira. Iniciou programa de LEVE, que seguiu de 9/11/2009 a 22/02/2010, tendo realizado um total de cinco sessões, medicado neste período com propanolol 10 mg duas vezes/dia. Neste período, ocorre novo episódio de melenas que motiva ida ao SU e internamento de uma semana, tendo realizado EDA de urgência para escleroterapia com polidocanol e laqueação elástica, associada a terapêutica médica com octreótido. A EDA de 4/04/2011 (imagem 1) mostra GHP ligeira, varizes esofágicas esclerosadas com cicatrizes de LEVEs anteriores e pequenas varizes gástricas.
Desde Março de 2012 apresenta ascite moderada que se mostrou refractária à terapêutica diurética optimizada com furosemida e espironolactona, com necessidade de
paracenteses evacuadoras seriadas, inicialmente de dois em dois meses e depois
mensais, que realizava em hospital de dia. No período de um ano realizou um total de oito paracenteses, com drenagem em média de 7L por sessão. Nunca apresentou critérios de PBE.
Perante estes factos é proposto pelo seu médico assistente para colocação de
TIPS, tendo sido internado electivamente na Unidade de Hepatologia do HSM a 18 de
Abril de 2013. Na admissão era um doente assintomático, no estádio CHILD B, MELD 11, e ao exame objectivo apirético, anictérico e sem sinais de EPS. A auscultação cardiopulmonar era normal e o abdómen revelava ascite moderada; sem edemas dos membros inferiores. No primeiro dia de internamento realiza ECG (Anexo I) e telerradiografia de tórax (Anexo II) que não mostram alterações; ecografia abdominal e paracentese evacuadora de 7,5 L, sem critérios de PBE. A ecografia abdominal revela fígado de contornos irregulares e estrutura homogénea, patência da veia porta e seus ramos, esplenomegália e ascite ligeira. A avaliação analítica à admissão mostra discreta anemia, leucopénia, trombocitopénia e disfunção renal (creatinina 1,62 mg/dL), com função e enzimas hepáticas dentro dos parâmetros da normalidade (Tabela 1; Anexo III).
Tabela 1 – Avaliação analítica sumária (vide avaliação analítica completa: anexo III)
Ao segundo dia de internamento é colocado o TIPS, sob anestesia geral, no Hospital Curry Cabral, com dilatação da prótese a 8 mm, sem intercorrências imediatas, tendo iniciado profilaxia antibiótica com meropenem EV.
Dias de internamento 18/04 22/04 26/04 02/05 7/05 13/05 Eritrócitos (x103cél/mm3) 3,95 3,37 2,73 2,59 2,57 2,66 Hb (g/dL) 12,9 11,2 9,0 8,4 9,3 8,8 Reticulócitos (x103/mm3) - 1,1 3,7 - - 2,39 RDW (%) - - 16,5 - 16,6 - Leucócitos (x103/mm3) 3,83 5,76 4,27 2,51 2,88 2,39 Plaquetas (x103/L) 45 26 27 36 30 37 PCR (mg/L) 0,9 3,8 3,86 0,7 0,37 0,38 TP (t control 11,6 seg) 11,6 14,4 13,9 14 15,4 13,7 Albumina (g/dL) 4,1 3,2 2,8 2,6 - 2,7 AST (U/L) 28 179 44 27 24 37 ALT (U/L) 24 244 74 29 18 29 GGT (U/L) 36 50 55 51 45 47 FA (U/L) - 97 129 129 - 134 Bilirrubina Total (mg/dL) 0,8 2,4 2,35 1,62 1,8 1.8 NT pro-BNP (pg/mL) - - - - 1924 -
Três dias após colocação de TIPS (22/04) o doente encontra-se subfebril (37,6 ºC), ictérico e com ascite ligeira, sem sinais de EPS ou edemas dos membros inferiores. É realizada reavaliação analítica que mostra agravamento da anemia, aumento da PCR e leucocitose relativa, aumento das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinémia. (Tabela 1). É também realizada nova telerradiografia de tórax, que se revela sobreponível à anterior (Anexo II). Pelos resultados obtidos e suspeita de endotipsite o doente inicia daptomicina EV, mantendo a terapêutica com meropenem. São também pedidas hemoculturas cujo resultado veio a revelar-se negativo.
Uma semana após a colocação do TIPS (26/04), o doente fica apirético, mantendo icterícia das escleróticas e ascite ligeira, agora associadas a edemas maleolares bilaterais Godet ++, fervores crepitantes bibasais, prurido e aumento de peso (6,5 Kg na última semana). A reavaliação analítica revela agravamento da anemia, associada a reticulocitose e hiperbilirrubinémia, com haptoglobina < 7 mg/dL; verifica-se normalização dos valores das enzimas hepáticas, à excepção da fosfatase alcalina e os parâmetros inflamatórios permanecem elevados (Tabela 1). Pelo quadro descrito o doente inicia furosemida 40 mg uma vez/dia, espironolactona 200 mg uma vez/dia e hidroxizina.
Durante o internamento ocorre melhoria da icterícia e prurido, mas agravamento
da ascite e edema dos membros inferiores, com manutenção dos fervores crepitantes à
auscultação pulmonar, pelo que se repete a telerradiografia de tórax – sem alterações de novo, excepto duvidoso derrame pleural à esquerda (Anexo II) - e ecografia abdominal - fígado de dimensões reduzidas, contornos irregulares e parênquima difusamente heterogéneo. Vias biliares não dilatadas e vesícula sem litíase. Pâncreas sem alterações. Esplenomegália. Ascite importante. O estudo Doppler revelou TIPS permeável com 7,5 mm de lúmen, fluxo normal e velocidade na veia porta de 57,8 cm/s (N= 40-60 cm/s). Dado este agravamento aumentou-se a terapêutica diurética (furosemida 40 mg duas vezes/dia e espironolactona 300 mg uma vez/dia).
A ascite mostrou-se refractária a estas medidas pelo que duas semanas após a colocação de TIPS realizou nova paracentese evacuadora, com drenagem de 8L de líquido ascítico (sem critérios de PBE) e, no dia seguinte (2/05), procedeu-se à revisão
do TIPS, que revelou prótese permeável, tendo-se procedido à sua dilatação (para 10
seguintes, observa-se melhoria da ascite e edemas dos membros inferiores, com retorno ao peso basal do doente.
Cinco dias após a dilatação do TIPS o doente volta a apresentar edemas ligeiros dos membros inferiores e ascite moderada, tendo-se procedido a redução progressiva da terapêutica diurética até à suspensão, por hipotensão sintomática. A reavaliação analítica demonstra estabilização do valor de hemoglobina, diminuição dos parâmetros inflamatórios e melhoria da hiperbilirrubinémia (Tabela 1).
Por suspeita de Insuficiência Cardíaca por sobrecarga de volume pede-se doseamento de pró-BNP – 1924 pg/mL e ecocardiograma transtorácico que revela: VE não dilatado e de paredes não espessadas, com função sistólica global conservada (FE = 60%). Ventrículo direito ligeiramente dilatado com função sistólica conservada. Restantes câmaras não dilatadas. Fluxo transvalvular mitral com onda E<A e razão E/e’ = 9,13 (N <8) sugestivos de alteração do relaxamento do VE. Alterações degenerativas das válvulas mitral e aórtica. PSAP = 27 mmHg. Pericárdio sem alterações; VCI não dilatada e com colapso inspiratório normal. Derrame pleural. (Anexo IV)
Ao 12º dia após a dilatação do TIPS o doente apresenta-se no estádio CHILD B, MELD 14, apirético, anictérico, sem sinais de EPS ou edemas dos membros inferiores e com uma ascite apenas ligeira pelo que tem alta da Unidade, medicado com daptomicina EV até 5/06, a realizar em hospital de dia, e espironolactona 100 mg.
O doente mantém seguimento na consulta de Hepatologia e, em Janeiro de 2014, encontra-se no estádio CHILD A, mantendo-se assintomático, sem ascite ou edemas dos membros inferiores à observação. Apresenta, no entanto, EPS grau I. Realizou a última EDA a 27/11/2013 – varizes esofágicas esclerosadas – e ecografia abdominal a 12/12/2013 – fígado de dimensões diminuídas, contornos irregulares, parênquima heterogéneo, identificando-se a presença de TIPS.
Como antecedentes pessoais apontam-se síndrome vertiginoso, HTA e carcinoma da próstata (em remissão, tratado com radioterapia). Medicado em ambulatório com omeprazol, enalapril, rifaximina, espironolactona 100 mg em dias alternados e ácido fólico. Sem antecedentes familiares de relevo.
DISCUSSÃO
O caso clínico descrito apresenta um doente com cirrose hepática internado no HSM para colocação de TIPS por ascite refractária que, após o procedimento, desenvolve um quadro de icterícia, aumento do perfil térmico, ascite, fervores crepitantes e edemas dos membros inferiores de agravamento progressivo. A icterícia com um padrão analítico de anemia, reticulocitose, hiperbilirrubinémia e haptoglobina baixa sugerem hemólise associada ao TIPS. Já o aumento do perfil térmico, com leucocitose e PCR elevada, levantou a suspeita de endotipsite, que não se confirmou pelas hemoculturas negativas.
O aparecimento de sinais de sobrecarga de volume após o TIPS aponta para duas hipóteses diagnósticas: primeiro, a disfunção do TIPS com manutenção de um gradiente de pressões elevado – dado que está preconizada a dilatação do stent apenas até 8 mm, com o intuito de reduzir a incidência de EPS, apesar de à custa da manutenção da pressão portal acima do desejado com eventual necessidade de reintervenção [3]; e segundo, a presença de IC congestiva subjacente, com acumulação de volume a montante.
A recorrência de ascite pós-TIPS ocorre em 42% dos doentes e geralmente deve-se a uma insuficiência do shunt que pode deve-ser resolvida com a sua revisão. [3] Devido a esta hipótese foi realizada a ecografia abdominal que mostrou stent permeável com 7,5 mm de lúmen, fluxo normal e velocidade na veia porta de 57,8 cm/s (N= 40-60 cm/s). Contudo, mesmo na ausência de critérios ecográficos de disfunção, a presença de sintomas é indicação para revisão do TIPS. [3] Durante a revisão foi detectado um diferencial de pressões entre a veia porta e a prótese, tendo-se procedido à dilatação até 10 mm com correcção do diferencial. Após a revisão observou-se uma melhoria mas não uma resolução completa dos sintomas congestivos, levantando-se a suspeita de IC por sobrecarga de volume.
A interação hepato-cardíaca inclui um largo espectro de condições, passíveis de divisão em doenças cardíacas que afectam a função hepática, doenças hepáticas que afectam a função cardíaca e condições que afectam ambos os órgãos em simultâneo. A IC direita é uma causa reconhecida de hepatopatia congestiva. Esta condição é geralmente assintomática, contudo podem surgir sinais de icterícia, edemas dos membros inferiores, ascite e hepatomegália com refluxo hepatojugular.
Laboratorialmente determina um padrão predominantemente colestático, o que neste doente contribui para a hiperbilirrubinémia e icterícia apresentadas. [12] Na IC congestiva, a ascite pode mimetizar aquela devida à cirrose hepática, apesar de geralmente coexistir distensão venosa jugular, que neste caso não foi apreciada. Neste contexto, o doseamento do pró-BNP torna-se útil, atingindo valores na ordem dos milhares na IC e de, em média, 166 pg/mL na cirrose; utilizando um cutoff de 1000 pg/mL a sensibilidade para excluir etiologia cirrótica mostrou-se de 100%. [16] Como apontado, o doseamento do pró-BNP do doente foi de 1924 pg/mL. Assim, torna-se evidente a presença de IC e o seu papel etiológico no quadro de sobrecarga de volume com ascite e edemas dos membros inferiores (a presença concomitante de diferencial de pressões entre a prótese e a veia porta terá provavelmente sido um cofactor).
Na sequência do estudo da IC realizou ecocardiograma transtorácico que revelou dois achados significativos: primeiro, a presença de derrame pleural, que neste doente poderá ser atribuído tanto à cirrose hepática como à IC; segundo, fluxo transvalvular mitral com onda E<A e razão E/e’ = 9,13 (N <8) sugestivos de alteração do relaxamento do VE. Como já referido, este ratio e a presença de disfunção diastólica relacionam-se com o desenvolvimento de IC pós-TIPS. Especificamente, o quadro súbito de IC aquando uma maior demanda cardíaca, num doente sem história de doença cardiovascular prévia, remete para o conceito de MCC. Nesta entidade, a IC mantém-se latente por dois motivos: em primeiro lugar, a hipovolémia efectiva associa-se a uma pré-carga reduzida, sendo a insuficiência ventricular mascarada pelo baixo enchimento. Em segundo lugar, os antagonistas da aldosterona são um grupo farmacológico amplamente empregue tanto em doentes cirróticos como em doentes com IC. Estes fármacos promovem a excreção de sódio e a melhoria da hemodinâmica e função cardíacas, podendo mascarar uma disfunção cardíaca mais substancial nos doentes sob esta terapêutica (como no caso apresentado), que se torna aparente em situações de maior demanda, como após TIPS. [14] De acordo com os critérios diagnósticos apresentados no anexo V, este doente apresenta MCC.
Os factores de mau prognóstico associados ao TIPS incluem um score de MELD > 18, idade avançada, EPS pré-TIPS e bilirrubina total > 3mg/dL. [3] Daqui pode-se concluir que o doente não preenchia nenhum destes critérios, não sendo à partida expectável um agravamento do estado inicial. Como referido, a avaliação ecocardiográfica pode auxiliar na sinalização dos doentes em maior risco, através de
parâmetros que não incluem os factores de prognóstico convencionais. Todavia, as recomendações mais recentes advogam a realização de ecocardiograma antes do TIPS apenas se existir doença cardiovascular suspeita ou conhecida, o que neste doente não se verificava. [3] Em contrapartida, recomendações europeias defendem que todos os doentes com cirrose de etiologia alcoólica devem realizar rastreio ecocardiográfico para miocardiopatia, pois uma disfunção cardíaca assintomática pode preceder manifestações evidentes de miocardiopatia. [12]
REVISÃO DA LITERATURA
Definição
A MCC foi definida provisoriamente como uma disfunção cardíaca crónica, caracterizada por: (1) função sistólica comprometida/enfraquecida em condições de
stress físico, fisiológico e/ou farmacológico; (2) disfunção diastólica e (3) alterações
electrofisiológicas em doentes cirróticos, na ausência de doença cardíaca conhecida. [5, 7, 9-11, 13, 17, 18] De acordo com estas três componentes, foram propostos um conjunto de critérios diagnósticos, apresentados na tabela 2 (Anexo V). Assim, o diagnóstico de MCC pode ser feito na presença de disfunção sistólica e/ou diastólica em conjunto com alterações electrocardiográficas e marcadores séricos. [17, 18]
Importância clínica
Primeiro, a presença de disfunção cardíaca contribui para o desenvolvimento de complicações durante procedimentos invasivos. [19] Em cerca de 25% dos doentes que realizaram transplante hepático surgem complicações cardíacas [5], sendo a disfunção diastólica responsável pelo desenvolvimento de IC franca, potencialmente fatal, após transplante ou TIPS. [18]
Segundo, a presença de disfunção sistólica e incompetência cronotrópica, contribuem para o aparecimento de ascite e SHR, dada a diminuição do DC agravar o
underfilling arterial e a vasoconstrição renal. [18-21] Em maior risco estão os doentes
com cirrose descompensada e aqueles com situações inflamatórias agudas, como PBE. [13, 19] Também nestes doentes o risco de desenvolvimento de arritmias está aumentado quer pela presença de disfunção diastólica, quer pelas alterações electrofisiológicas. [11]
Terceiro, a MCC pode alterar o curso da DHC e afectar negativamente o prognóstico destes doentes, independentemente dos pontos anteriores. [18, 19]
Epidemiologia
Os dados referentes à epidemiologia desta entidade são escassos e a sua prevalência real é desconhecida. [5, 9] A falta de critérios diagnósticos e métodos de rastreio consensuais, aliados à função cardíaca quase normal em repouso, contribuem para o subdiagnóstico desta entidade. [9, 22] Nos vários estudos realizados, a prevalência de MCC variou entre 17 e 65 %. [20-29]. Estes resultados, aliados ao impacto clínico atrás descrito, enfatizam a necessidade premente de identificação dos doentes em maior risco de descompensação cardíaca.
Com este intuito, um estudo procurou avaliar o valor preditivo de diferentes marcadores no desenvolvimento da disfunção cardíaca no doente cirrótico, propondo uma abordagem prática na detecção precoce da MCC. Dos parâmetros encontrados associados a um risco relativo elevado de desenvolvimento de disfunção do VE, destacam-se a presença de ascite e o doseamento do BNP > 0.35 ng/mL, este último com elevado valor preditivo negativo. Outros parâmetros incluem o prolongamento do intervalo QT, o diâmetro e velocidade de fluxo na veia porta e a presença de varizes esofágicas e esplenomegália significativas. Os autores sugeriram que a MCC pode ser suspeitada quando um destes marcadores esteja presente, beneficiando o doente de uma vigilância mais apertada da função cardíaca. [30]
A relação entre a gravidade da DHC e a presença de MCC é controversa. Acredita-se que a presença ou não de disfunção cardíaca não se relaciona com a gravidade da DHC mas, quando presente, a disfunção é mais pronunciada em doentes com cirrose descompensada. [18, 24, 27, 31]
Fisiopatologia
Vários mecanismos inter-relacionados contribuem para as alterações da função contráctil e de relaxamento do miocárdio, entre eles:
a) Down-regulation da via β-adrenérgica
No doente cirrótico a resposta cardiovascular à estimulação β-adrenérgica está diminuída, apesar dos elevados níveis de noradrenalina e angiotensina II. [19] Acredita-se que o principal mecanismo responsável por esta resposta atenuada e, consequentemente, para a função contráctil enfraquecida seja a down-regulation dos receptores β-adrenérgicos na membrana celular dos cardiomiócitos.
Em modelos experimentais foi demonstrado que a exposição prolongada a altos níveis de noradrenalina provoca dessensibilização dos receptores β-adrenérgicos, com internalização, sequestro e diminuição da densidade destes receptores na membrana, associados a uma diminuição da transdução de sinal pós-receptor, por expressão reduzida das proteínas G e da produção de AMPc. Assim, o efeito inotrópico positivo mediado pelo SNS é perdido. [32, 33]
b) Aumento de substâncias cardiodepressoras
Várias moléculas endógenas envolvidas na fisiopatologia da circulação hiperdinâmica possuem um efeito cardiodepressor, geralmente através da interferência com a via β-adrenérgica. Estes mediadores são responsáveis pela hiporreactividade cardíaca, possuindo um efeito protector fisiológico em relação à estimulação catecolaminérgica excessiva. [33, 34]
O NO encontra-se aumentado no tecido cardíaco, devido à estimulação da sua síntese por citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α e a IL-1β. Também péptidos opióides endógenos, como as endorfinas, e o monóxido de carbono estão aumentados nos doentes cirróticos. Estas moléculas têm um efeito crono e inotrópico negativo ao interferir com a função β-adrenérgica. Este efeito é suportado por estudos que demonstraram melhoria na função cardíaca após a administração de naltrexona e antagonistas da sintetase do NO. [34, 35]
Os endocanabinóides, como a anandamida, também foram implicados na diminuição da contractilidade cardíaca. No coração do cirrótico, a produção ventricular tanto de endocanabinóides como dos seus receptores, CB-1, encontram-se aumentada
em resposta ao stress. A activação dos receptores CB-1 mostrou diminuir a resposta aos agonistas β-adrenérgicos, por um mecanismo independente do NO. [36]
O TNF-α também exerce um efeito cardiodepressor, ao aumentar as concentrações cardíacas de NO e endocanabinóides. [19]
Modelos experimentais sugerem que ácidos biliares lipofílicos, que circulam em altas concentrações nos doentes cirróticos, são também capazes de produzir um efeito cardiodepressor. Apesar de o mecanismo concreto não estar definido, a administração de ácido ursodesoxicólico mostrou reverter a cardiotoxicidade em alguns casos. [37]
c) Endotoxémia
Os doentes cirróticos têm risco aumentado de translocação intestinal bacteriana. A endotoxémia resultante é capaz de agravar a função miocárdica por dois mecanismos: 1) desencadeia uma resposta imunológica com produção de citocinas como TNF-α, IL-6, IL-1β, que estimulam a produção de NO e endocanabinóides; 2) mecanismo directo, independente do TNF-α, ainda não compreendido na totalidade. Esta relação obvia-se na correlação entre os níveis de lipopolissacárido em circulação e a presença e gravidade de disfunção diastólica. [24]
d) Fluidez da membrana dos cardiomiócitos
A hipercolesterolémia associada à cirrose provoca um aumento dos ésteres de colesterol na membrana dos cardiomiócitos. A resultante diminuição da sua fluidez promove a redução da densidade e funcionamento de proteínas transmembranares, como os receptores β-adrenérgicos, canais de potássio e cálcio tipo L que em modelos experimentais, mostraram interferir com a contractilidade e relaxamento cardíacos e prolongar o intervalo QT, através do prolongamento do potencial de acção. [38, 39]
e) Alterações do colagénio e miofilamentos
Em modelos experimentais de cardiomiócitos, demonstrou-se que a substituição de colagénio tipo III por colagénio tipo I e a modulação da função da titina pela
down-regulation da via β-adrenérgica, causam um aumento da rigidez miocárdica, com
aumento da tensão passiva e diminuição da compliance ventricular. Este mecanismo é o substrato para o desenvolvimento de disfunção diastólica. [40]
História natural da doença
Os mecanismos fisiopatológicos atrás descritos combinam-se e traduzem-se, no doente, nas três principais componentes da MCC: disfunção sistólica, disfunção diastólica e alterações electrofisiológicas.
A história natural da MCC tem início com a circulação hiperdinâmica, transversal a todos os doentes cirróticos, a partir da qual alguns desenvolvem disfunção diastólica e alterações electrofisiológicas e, simultânea ou mais tardiamente, disfunção sistólica. [5, 18, 21, 27] Uma proposta esquemática da progressão da MCC encontra-se na tabela 3 (Anexo VI).
.
Disfunção sistólica
Em repouso, a função sistólica é aparentemente normal ou até aumentada [5], devido ao efeito protector da baixa pré-carga e RVP [7]. Apenas alguns estudos detectaram uma FE diminuída nestas condições. [23] Esta disfunção latente pode ser desmascarada em situações de stress ou de necessidade de aumento do trabalho cardíaco como durante o exercício ou estados infecciosos, com o uso de vasoconstrictores ou aquando a normalização da PA após TIPS ou transplante hepático. [10, 17, 19] De acordo com as leis de Starling, o aumento da pressão telediastólica do VE que estas situações desencadeiam, provocaria uma maior distensão do miocárdio e um aumento da FE e DC. Contudo, devido à incompetência cronotrópica e à disfunção miocárdica intrínseca, nestes doentes o aumento destes parâmetros é inferior ao esperado. [41] Estudos mostraram que o aumento da FC e índice cardíaco é menos proeminente nos cirróticos, em especial naqueles com ascite, sugerindo que a disfunção sistólica se relaciona com a gravidade da DHC. [41, 42] Contudo, quando avaliada por
Disfunção diastólica
A disfunção diastólica é a componente da MCC mais frequentemente diagnosticada, sendo ligeira a moderada (grau I-II) na maioria dos casos. [20-29] A disfunção diastólica é mais pronunciada nos doentes ascíticos, provavelmente pela sobrecarga de volume, melhorando após paracentese. [7] A sua gravidade correlaciona-se com o score de Child-Pugh e o ratio E/e’, realçando o paralelismo com a gravidade da DHC. [24]
Caracteriza-se por um aumento da rigidez e alteração do relaxamento ventricular, traduzida num padrão de enchimento anormal e aumento da pressão na AE. [11] Apesar de os mecanismos fisiopatológicos não estarem bem definidos, por extrapolação do conhecimento da disfunção diastólica associada à HTA, acredita-se que também na MCC esta é composta por uma combinação de hipertrofia, fibrose, edema subendotelial e alteração da estrutura do colagénio intersticial, consequências da demanda de um DC elevado e activação do SRAA, pelo stress mecânico contínuos. [7, 10, 11, 41-43]
De acordo com a gravidade da disfunção diastólica os doentes podem ser mais ou menos sintomáticos. Ao contrário da disfunção diastólica primária, na MCC uma disfunção ligeira não se acompanha de aumento das pressões cardiopulmonares devido à hipovolémia efectiva, o que explica a ausência de sintomas numa fase precoce. [11, 20] A diminuição da compliance ventricular e, consequentemente, da reserva cardíaca, implica então que aumentos da pré-carga sejam mal tolerados, levando ao aparecimento de sintomas congestivos de IC. [5]
Alterações electrofisiológicas
Existem três tipos de alterações electrofisiológicas associadas à MCC:
a) Incompetência cronotrópica
Consiste na incapacidade do nódulo sinusal responder a estímulos físicos e farmacológicos com o aumento adequado da FC, devido à disfunção da via β-adrenérgica, apesar da taquicardia em repouso. [11, 31, 32] Também a variação circadiana da FC se encontra alterada. [10] Estas alterações integram a disfunção
autonómica presente no doente cirrótico, a par com a diminuição da sensibilidade do barorreflexo e actividade do SNS aumentada. [17-19, 31]
b) Prolongamento do intervalo QT
Define-se por intervalo QT corrigido para a idade > 440 ms e representa a alteração electrofisiológica mais frequente e precoce, sendo detectada em cerda de metade dos doentes. [9, 19, 31] Mostrou correlacionar-se com a gravidade da DHC [14, 44] e os níveis circulantes de BNP. [31]
Os níveis de noradrenalina plasmática são um factor preditivo de intervalo QT prolongado e situações com aumento da actividade do SNS, como hipotensão ou hemorragia, mostraram potenciar o prolongamento. Em concordância, foi demonstrado que nestes doentes, o uso de β-bloqueantes encurta o intervalo QT, provavelmente pelo antagonismo do efeito negativo da norepinefrina na função cardíaca. [9, 14, 19] Contudo, se esta intervenção diminui ou não o risco arrítmico não está esclarecido, pelo que, actualmente, um intervalo QT prolongado não constitui indicação terapêutica para o uso de β-bloqueantes. [17]
O papel do prolongamento do intervalo QT no prognóstico é controverso. Resultados mais recentes sugerem que não constitui um factor independente de mau prognóstico. Nos doentes em geral é sabido que aumenta o risco de arritmias e morte súbita, apesar de no doente cirrótico estas situações serem raras. Não obstante, esta alteração deve ser investigada aquando decisões terapêuticas com fármacos com potencial de prolongar este intervalo. [31, 44]
c) Dissociação electromecânica
Consiste na disrupção do processo de contração dos cardiomiócitos após a excitação eléctrica, com dissociação entre a sístole eléctrica e mecânica, traduzida num prolongamento do período de pré-ejecção. [31] Assim, contribui para a diminuição da função ventricular e aparecimento de IC. [11]
Manifestações clínicas
Como explicitado, esta condição é bem tolerada e mantém-se assintomática ou minimamente sintomática durante meses a anos, sendo difícil distinguir os sintomas da MCC dos da doença de base. A maioria dos doentes evidencia sintomas apenas durante fases de descompensação da cirrose ou perante condições de stress orgânico, onde a função diastólica é desafiada principalmente pelo aumento da pré-carga e, a função sistólica, pelo aumento das necessidades ou da pós-carga. Nestas circunstâncias podem evidenciar sintomas de disfunção diastólica e IC congestiva com retenção de volume - ascite, edemas periféricos, icterícia e hepatomegália com refluxo hepatojugular – sobreponíveis aos da hepatopatia congestiva; e/ou de disfunção sistólica com sintomas de retenção associados a sintomas de baixo DC - dispneia (de esforço ou em repouso), intolerância ao exercício e fadiga. Ao exame objectivo podem apresentar taquicardia, taquipneia, pressão venosa jugular aumentada, fervores pulmonares, derrame pleural e edemas periféricos, associados aos sinais de vasodilatação periférica. [5, 8, 10-12]
Deste modo, a MCC deve ser considerada em todos os doentes cirróticos que se apresentem com alterações da função cardíaca, sintomáticas ou não, em especial naqueles com doença aguda, cirrose descompensada ou submetidos a procedimentos invasivos. [13]
Diagnóstico
A MCC é um diagnóstico de exclusão. [22] Dada a clínica subtil os exames complementares são fundamentais para o diagnóstico. Os principais métodos utilizados incluem o ECG, o ecocardiograma, o doseamento de marcadores séricos e a telerradiografia de tórax. [10] Outras modalidades de diagnóstico como a ressonância magnética ou TAC estão pouco estudadas no âmbito da MCC. [18]
a) ECG
O ECG permite avaliar a duração do intervalo QT e é um método diagnóstico na avaliação das restantes alterações electrofisiológicas. Permite também a detecção de
arritmias ou outra patologia concomitante, nomeadamente sinais de HTA ou doença arterial coronária que possam contribuir para a disfunção cardíaca. [11]
b) Telerradiografia de tórax
A telerradiografia de tórax permite a detecção de alterações compatíveis com o quadro de IC nomeadamente de cardiomegália, sinais de congestão pulmonar ou derrame pleural. [8]
c) Ecocardiograma
A ecocardiografia é o gold standard para a avaliação da função sistólica e diastólica, sendo por isso a pedra basilar para a confirmação do diagnóstico de MCC. Desde os critérios diagnósticos propostos em 2005, várias técnicas ecocardiográficas foram desenvolvidas e aperfeiçoadas, existindo actualmente medidas mais sensíveis e específicas de avaliação cardíaca que aquelas presentes nos critérios.
Os três principais métodos de avaliação da função sistólica são a ecocardiografia bidimensional convencional – pela estimativa da FE pelo Método de Simpson – e as técnicas de Doppler tecidular e speckle-tracking – pela avaliação da função longitudinal do ventrículo. [11]
A estimativa da FE por ecocardiografia bidimensional é o método mais frequentemente utilizado apesar de pouco sensível para avaliação da contractilidade e muito dependente da volémia do doente. As fibras miocárdicas longitudinais subendocárdicas são as mais susceptíveis e inicialmente alteradas em reposta à lesão. Por avaliarem a deformação miocárdica e, especificamente, a função longitudinal ventricular, as técnicas de Doppler tecidular e speckle-tracking mostraram-se métodos mais sensíveis de avaliação da função sistólica. Estudos utilizando estas técnicas, demonstraram uma diminuição da função sistólica longitudinal mesmo em repouso, em indivíduos com FE normal, demonstrando que esta constitui a alteração mais precoce de disfunção sistólica. Os autores demonstraram a presença de disfunção sistólica em fase latente de MCC, apesar de apenas clinicamente evidente em fases tardias ou de
descompensação, podendo esta alteração ser mais prevalente do que o inicialmente estimado. [20, 23, 25]
Dada a função cardíaca quase normal em repouso, testes de stress foram também utilizados no estudo da função sistólica. Os testes de exercício não são um método adequado devido à baixa tolerância ao exercício destes doentes, quer pela idade avançada ou pelas consequências da cirrose, como a ascite, independentemente da função cardiovascular. [22, 41, 42, 45] Assim, um estudo utilizou o ecocardiograma de
stress com dobutamina para avaliação da função sistólica e incompetência cronotrópica.
Cerca de um quarto dos doentes mostraram um aumento da FE e FC inferiores ao esperado, evidenciando uma resposta anormal à estimulação catecolaminérgica. [22]
Os principais métodos de avaliação da função diastólica incluem o ecocardiograma bidimensional com Doppler pulsado – através da medição das velocidades de fluxo transmitral - e a ecocardiografia por Doppler tecidular – através da estimativa das velocidades no anel mitral. [11]
A disfunção diastólica caracteriza-se por um padrão anormal de relaxamento ventricular com aumento da resistência ao enchimento e alteração da cinética do fluxo diastólico transmitral. O enchimento ventricular torna-se mais dependente da sístole auricular, o que se reflecte classicamente, no Doppler pulsado, numa diminuição do
ratio E/A, prolongamento do tempo de relaxamento isovolumétrico (>200ms) e do
tempo de desaceleração (>80ms), sendo estes os critérios diagnósticos propostos para a disfunção diastólica na MCC (Anexo V). [7, 9, 10, 18] Como já descrito, as alterações na função diastólica são frequentemente o primeiro sinal de disfunção, presentes mesmo num contexto de FE preservada. [11]
Tradicionalmente, e de acordo com os critérios propostos, a função diastólica era estimada pelo ratio E/A, através do Doppler pulsado. Actualmente, é aceite que a avaliação das velocidades dos fluxos transmitrais por esta técnica tem baixa especificidade devido à influência do volume plasmático na medição dos fluxos. Assim, nos doentes com sobrecarga de volume, a prevalência de disfunção diastólica poderia estar a ser sobrestimada. Deste modo, a definição de disfunção diastólica baseia-se agora em parâmetros avaliados por Doppler tecidular, considerando-se diagnósticas velocidades diastólicas iniciais do anel mitral reduzidas: ondas e’septal <8cm/s e e’lateral <10cm/s, sendo esta avaliação mais específica e menos dependente das
condições de volume. Uma AE dilatada (≥ 34ml/m2) é um marcador adicional ao diagnóstico, reflectindo a cronicidade do processo. O ratio E/e’av (E – early diastolic
mitral inflow velocity; e’ av. – (e’septal + e’lateral)/2) reflecte a gravidade da disfunção
diastólica, na medida em que aumenta medida que a onda e’ diminui, pelo aumento da rigidez miocárdica – Anexo VII. [9, 11, 18, 19, 23] O ratio E/e’av correlaciona-se com as pressões de enchimento do VE, como demonstrado pela relação entre este, a pressão capilar pulmonar e os níveis de BNP. [21, 25]
d) Marcadores séricos
A presença de níveis séricos elevados de marcadores cardíacos sinaliza a presença de sobrecarga hemodinâmica e disfunção miocárdica, constituindo um critério de suporte para o diagnóstico de MCC. [18] Os marcadores mais utilizados são:
1) Péptidos natriuréticos - O BNP e o seu precursor NT pro-BNP são marcadores sensíveis de disfunção miocárdica, amplamente utilizados no diagnóstico de IC. [11, 19] Encontram-se elevados tanto na cirrose compensada como descompensada e mostraram correlacionar-se com a gravidade da DHC, a hipertrofia ventricular, o grau de disfunção cardíaca (em particular, de disfunção sistólica) e o prolongamento do intervalo QT. Contudo, não estão associados à circulação hiperdinâmica, pelo que podem ser utilizados como método de rastreio e diagnóstico de MCC. [46-48].
2) Troponinas – a troponina I mostrou-se aumentada em 32% dos doentes cirróticos com lesão miocárdica subclínica e diminuição do volume sistólico, assintomática e sem sinais electrocardiográficas de isquémia. Relaciona-se com a gravidade da disfunção cardíaca mas não da gravidade da DHC. Tanto a troponina I como a hs-TnT podem ser utilizadas na estratificação do risco dos doentes submetidos a TIPS. [14, 18, 49]
Abordagem terapêutica
A abordagem terapêutica dos doentes com MCC é, por enquanto, sobreponível à do cirrótico com sobrecarga de volume dado que não existe terapêutica farmacológica
estabelecida nem ensaios clínicos a decorrer neste âmbito. [5, 9-11, 18, 19, 50] Tendo em conta o papel da HTP nas alterações circulatórias, devem ser tomadas medidas para melhorar esta alteração, entrando o TIPS e o transplante hepático em consideração. [50] Dado o carácter funcional desta entidade, o transplante hepático, ao resolver a doença primária provoca também a regressão da MCC. [5]
a) Terapêutica farmacológica
Dado que a maioria dos doentes é assintomática em repouso, o tratamento é iniciado apenas quando os sintomas de IC se tornam evidentes. Na ausência de recomendações específicas devem aplicar-se as guidelines referentes à terapêutica da IC, aplicadas às particularidades do doente cirrótico. Os princípios terapêuticos passam pela restrição salina e uso de diurétios, sendo os antagonistas da aldosterona os fármacos de primeira linha. [5, 9-11, 13, 18] Um resumo das principais classes farmacológicas utilizadas neste contexto pode ser consultado na tabela 5 (Anexo VIII).
Futuras estratégias poderão passar por terapêuticas dirigidas a substâncias implicadas na fisiopatologia da vasodilatação na cirrose, como os antagonistas do receptor CB-1 dos endocanabinóides, agonistas dos receptores do farsenóide X ou NCX-1000. [5, 9, 11, 19]
b) TIPS
As alterações cardiovasculares no período pós-TIPS imediato e o seu papel na descompensação da MCC já foram descritos. Contudo, esta técnica tem também potencial terapêutico na medida em que resolve o quadro de HTP, subjacente à fisiopatologia desta entidade.
Apesar das alterações hemodinâmicas iniciais passíveis de descompensar a IC latente, o DC e a RVP tendem a normalizar após seis a 12 meses do procedimento. [17, 18] Também os volumes diastólicos aumentados parecem normalizar meses após TIPS, apesar da persistência de uma hipertrofia ventricular moderada. [10, 17] Em relação ao prolongamento do intervalo QT, foi demonstrado que este se agrava após TIPS, provavelmente pela translocação de substâncias cardiotóxicas para a circulação
sistemica. [17, 19, 31] Ainda, a redistribuição do volume circulante com aumento da volémia central e normalização da dinâmica circulatória, melhora a excreção urinária de sódio e a função renal. [3, 18]
A influência do ratio E/A no prognóstico dos doentes a serem submetidos a TIPS já foi explicitado. Foi demonstrado que este ratio melhora em alguns mas não todos os doentes após o TIPS, sinalizando os doentes com maior risco de mortalidade até um mês após o procedimento. [6] Este parâmetro foi também proposto para a estratificação dos doentes que foram submetidos a TIPS como ponte para transplante, sugerindo que os que apresentam um ratio inferior deverim ser transplantads mais precocemente. [6]
c) Transplante hepático
Com a actual maior sobrevida dos doentes transplantados, as complicações cardiovasculares emergiram como uma importante causa de morbi e mortalidade. A MCC constitui a doença cardíaca mais frequentemente encontrada nos doentes cirróticos propostos a transplante e um factor importante no desenvolvimento de complicações. Contudo, a avaliação cardíaca pré-transplante não é consensual. O ecocardiograma de stress com dobutamina é aconselhada na presença de factores de risco para doença arterial coronária. A ecocardiografia bidimensional deve ser utilizada para a determinação da função ventricular e estimativa da pressão na artéria pulmonar bem como para a detecção de shunts intrapulmonares, apesar de ainda não ser um método de rastreio amplamente aceite e implementado. [45, 51] Também os níveis de BNP foram utilizados como preditores do risco de desenvolvimento de IC no período pós-operatório precoce. [51, 52]
A melhoria da função cardíaca após transplante hepático ortotópico é expectável, e valida o conceito de miocardiopatia cirrótica como distúrbio funcional secundário à DHC. [42] Assim, pode considerar-se uma terapêutica curativa para a MCC. [10] Contudo, algumas etiologias podem simultaneamente causar doença hepática e miocardiopatia infiltrativa, não se observando uma melhoria significativa após o transplante, nomeadamente em casos de hepatite C, amiloidose ou hemocromatose. [45]
Vários estudos demonstraram uma reversão completa das alterações cardiocirculatórias detectadas previamente ao transplante. No estudo de Torregrosa, et
al. o estado hiperdinâmico desapareceu, a função sistólica basal e resposta ao stress normalizaram, a hipertrofia ventricular regrediu e a disfunção diastólica melhorou em repouso e durante o exercício num espaço entre 6 e 12 meses após o transplante. Os autores afirmam que a função cardíaca se tornou indistinguível dos controlos. Pressupõe-se que exista uma melhoria importante precocemente após o transplante, à medida que parâmetros hemodinâmicos e a função neuroendócrina regressam à normalidade. [42] Em contraste, outros estudos relatam que o DC pode manter-se elevado até dois anos após a intervenção, pelo que o tempo de adaptação hemodinâmica não está bem definido. [17] Contudo, o aumento da pré e carga no período pós-operatório precoce podem provocar um agravamento do estado inicial na presença de MCC. A sobrecarga de volume pode propiciar o aparecimento de disfunção ventricular e IC, na maioria dos casos até uma semana após o transplante, sendo estes episódios transitórios e reversíveis. Deste modo, a MCC é responsável por um aumento do risco cardiovascular. [19, 51]
No que toca ao prolongamento do intervalo QT, foi demonstrado que este regride em cerca de metade dos doentes, sugerindo que a sua etiologia seja multifactorial. [19, 44] A manutenção desta alteração electrocardiográfica mostrou associar-se a maior taxa de complicações e mortalidade. [13]
Prognóstico
A cirrose per se acarreta um prognóstico desfavorável, que pode ser agravado por qualquer condição adicional. [5] O impacto da MCC no desfecho dos doentes submetidos a TIPS e transplante foi já discutido nas secções próprias. Não obstante, o papel da MCC no prognóstico da generalidade dos doentes cirróticos, não enquadrados nas circunstâncias anteriores, é controverso. Vários estudos falharam em demonstrar um pior outcome nos doentes com MCC [20, 28, 29, 53], enquanto outros reconheceram a disfunção diastólica como factor independente da mortalidade. [21, 27] Estes estudos demonstraram a importância de manter um período de seguimento longo, já que a maioria dos eventos adversos teve lugar após o primeiro ano de seguimento. Este facto pode justificar parcialmente a incapacidade de demonstrar a influência desta entidade no prognóstico. Ainda, o ratio E/e’ foi proposto como um factor preditivo independente para o desenvolvimento de SHR e mortalidade a um ano. [21] Também o baixo DC
devido à disfunção miocárdica foi associado ao desenvolvimento de SHR e maior mortalidade nos doentes com cirrose avançada. [31, 46, 53]
À parte da função cardíaca em si, alguns biomarcadores demonstraram relacionar-se com o prognóstico. O BNP mostrou relacionar-ser um preditor independente de sobrevivência a médio prazo em doentes com cirrose avançada ou DC diminuído, podendo ter utilidade na estratificação do risco em doentes descompensados. [46] Também em doentes com submetidos a transplante, níveis mais elevados deste péptido se associaram a maior taxa de mortalidade. [52]
Novos marcadores cardíacos (como a hs-TnT, o pro-ANP e a copeptina) e pró-inflamatório (como o suPAR e a PCR de alta sensibilidade) foram associados à gravidade da DHC e à sobrevivência nos doentes cirróticos. Em especial, a hs-TnT e o suPAR, que se encontram elevados nos doentes descompensados, podem conter informação prognóstica. [18, 54]
CONCLUSÃO
A MCC é uma entidade que se caracteriza por disfunção sistólica e/ou diastólica associadas a alterações electrofisiológicas. Distinta da miocardiopatia alcoólica é independente da etiologia da DHC. Deve-se a um conjunto de alterações humorais, nervosas e hemodinâmicas que ocorrem no doente cirrótico, tendo a via β-adrenérgica um papel central na patogenia. Apesar de frequentemente subdiagnosticada quando estudada apresenta uma prevalência que não pode ser descurada. Contudo, apesar de todas as evidências que suportam esta disfunção como sendo uma entidade específica, existem ainda autores que defendem tratar-se apenas de um mecanismo compensatório à hemodinâmica do doente cirrótico.
As principais ferramentas diagnósticas são a ecocardiografia e o doseamento dos péptidos natriuréticos, aliados a um alto índice de suspeição clínica. Continuam em falta uma definição definitiva e critérios diagnósticos consensuais e actualizados face às novas modalidades ecocardiográficas disponíveis, que permitam um diagnóstico universal e uma estimativa da prevalência mais uniforme.
Esta disfunção cardíaca mantém-se latente e assintomática por longos períodos, sendo desmascarada quando existe necessidade de aumento do trabalho cardíaco como acontece nos estados infecciosos (sobretudo, PBE), no exercício, com o uso de vasoconstritores e em procedimentos invasivos. Por este motivo é importante implementar e uniformizar os métodos de rastreio utilizados no seguimento de doentes cirróticos, em especial naqueles que vão ser submetidos a procedimentos invasivos. A utilização do ratio E/e’ e o doseamento do BNP foram aqui apresentados como possíveis medidas a ter em conta.
Nenhuma terapêutica farmacológica pode ser amplamente aconselhada. Os antagonistas da aldosterona são os fármacos mais utilizados no contexto de retenção de volume no doente cirrótico e podem ter um papel na melhoria da função ventricular com regressão das alterações cardíacas estruturais; o uso de IECA’s para melhorar a contractilidade deve ser feito com caução para evitar a hipotensão; os beta-bloqueantes podem encurtar o intervalo QTc. Não obstante, a evidência para o uso de terapêutica farmacológica nesta entidade é escassa, e extrapolada das suas aplicações na cirrose e IC. São necessários mais estudos sobre a segurança e eficácia destes fármacos, em particular se a sua utilização precoce modifica a história natural da doença.
O transplante hepático é o gold standard, revertendo o quadro de alterações associadas à MCC. Esta reversibilidade evidencia o elo funcional hepato-cardíaco que está na base do desenvolvimento desta complicação. Ainda assim, se a presença de MCC constitui por si uma indicação para transplante hepático mais precoce é um tópico em debate.
A influência no desenvolvimento de complicações cardiovasculares após TIPS e transplante está descrita, apesar de ainda não completamente entendida. Também o contributo para o aparecimento de SHR está bem documentado. Ainda assim, o peso da MCC no prognóstico do doente cirrótico a longo prazo ainda é alvo de discussão.
Por último, este trabalho mostra-se relevante ao evidenciar o state-of-the-art em relação à MCC, cumprindo o seu objectivo inicial de chamar a atenção para a sua existência e para a sua importância na prática clínica, na era em que o TIPS e o transplante hepático se tornam cada vez mais utilizados na terapêutica do doente cirrótico.
AGRADECIMENTOS
Dedico estas linhas finais a todos os que, directa ou indirectamente, permitiram e incentivaram a realização deste trabalho que representa um dos últimos passos de um longo percurso.
À Dra. Narcisa Fatela e ao Prof. Dr. Fernando Ramalho um sincero obrigado pelo tempo disponibilizado e pela sabedoria transmitida. As críticas e correções rigorosas contribuíram não só para aperfeiçoar este trabalho, como também tomaram a forma de conselhos para a vida profissional que se avizinha.
À minha família, por me aturarem e pela força e incentivo sem iguais, que me permitiram chegar até aqui.
ANEXO I
ECG – 18/04/2013
Ritmo sinusal com frequência de 64 batimentos por minuto;
Intervalo QTc – 392 ms;
ANEXO II
Telerradiografia de tórax - 18/04/2013
Telerradiografia de tórax - 30/04/2013
Todas as telerradiografias apresentadas correspondem a incidências póstero-anteriores e estão dentro dos padrões da normalidade, não se observando apagamento dos seios costo-frénicos, alteração da silhueta cardíaca ou do parênquima pulmonar. O padrão de reforço bronco-vascular mantém-se inalterado nas radiografias sucessivas, pelo que considero ser o próprio do doente. Na última radiografia admito a possibilidade de derrame pleural à esquerda, por apagamento duvidoso do seio costo-frénico esquerdo.
ANEXO III
Tabela 1 - Avaliação analítica completa realizada no HSM.
Dias de internamento 18/04 22/04 26/04 02/05 7/05 13/05 Eritrócitos (x103cél/mm3) 3,95 3,37 2,73 2,59 2,57 2,66 Hb (g/dL) 12,9 11,2 9,0 8,4 9,3 8,8 Ht (%) 37 31,9 25,8 24,5 26 26,4 VGM (fL) - - 94 94,7 96 99 HGM (pg) - - 32 32 33 33 CMHG (g/dL) - - 34 34 35 33 Reticulócitos (x103/mm3) - 1,1 3,7 - - 2,39 RDW (%) - - 16,5 - 16,6 - Leucócitos (x103/mm3) 3,83 5,76 4,27 2,51 2,88 2,39 Neutrófilos (%) 73 74 73,9 64 66,8 62,9 Linfócitos (%) 13,9 12,6 12 19 18,7 21 Plaquetas (x103/L) 45 26 27 36 30 37 PCR (mg/L) 0,9 3,8 3,86 0,7 0,37 0,38 TP (t control 11,6 seg) 11,6 14,4 13,9 14 15,4 13,7
APTT (t control 29seg) - - 36 37,2 - 38
INR - - - 1,2 1,31 1,3 Fibrinogénio (mg/dL) - - 302 - - - Glicose (mg/dL) 80 100 85 87 92 99 Ureia (mg/dL) - 58 71 51 56 59 Creatinina (mg/dL) 1,62 1,02 0,96 1,04 1,16 1,33 Sódio (mEq/L) 137 130 135 135 139 143 Potássio (mEq/L) 5,0 4,0 3,6 4,4 4,4 4,6 Cloro (mEq/L) 102 99 107 104 104 117 Cálcio (mg/dL) - - 10 8,4 8,3 - Magnésio (mEq/L) - - 2,3 1,7 - - Fósforo (mg/dL) - - 1,3 1,9 1,9 -
Osmolaridade plasmática (mmol/Kg) - 266 - 273 282 296
Proteínas totais (g/dL) 6,5 4,9 4,8 4,6 - -
AST (U/L) 28 179 44 27 24 37 ALT (U/L) 24 244 74 29 18 29 GGT (U/L) 36 50 55 51 45 47 FA (U/L) - 97 129 129 - 134 Bilirrubina Total (mg/dL) 0,8 2,4 2,35 1,62 1,8 1,8 LDH (U/L) - 378 359 342 - - NT pro-BNP (pg/mL) - - - - 1924 - Haptoglobina (mg/dL) - - - <7 - - Amónia (µmol/L) - - - 34
ANEXO IV
ANEXO V
Tabela 2 - Critérios diagnósticos de miocardiopatia cirrótica, proposta por Figueiredo, et al. (Organização Mundial de Gastrenterologia, 2005) [7, 9, 10, 13, 17, 18]
Definição provisória
Disfunção cardíaca em doentes cirróticos, caracterizada por resposta contráctil ao
stress anormal e/ou relaxamento diastólico alterado com alterações electrofisiológicas
na ausência de outra doença cardíaca conhecida.
Disfunção sistólica
Aumento embotado do DC em resposta ao exercício físico, fluid
challenge ou estímulos farmacológicos
FE em repouso <55%
Disfunção diastólica
Ratio E/A < 1.0
Tempo de desaceleração prolongado (>200 ms)
Tempo de relaxamento isovolumétrico prolongado (>80 ms)
Critérios de suporte
Alterações electrofisiológicas
Resposta cronotrópica anormal
Dissociação electromecânica
Intervalo QTc prolongado
Aurícula esquerda dilatada
Aumento da massa miocárdica
BNP e NT pro-BNP aumentados
ANEXO VI
Tabela 3 - História natural da MCC, evidenciando as relações entre a função hepática, cardíaca e a circulação sistémica.
DT – deceleration time; IRT – isovolumetric relaxation time; LVEDV – left ventricular
end-diastolic volume; LVEF – left ventricular ejection fraction; Ratio E/A – early diastolic/atrial filling ratio
Adaptado de: Bernardi, M., Møller, S., Interactions of the heart and the liver (2013) [12] e Zardi, E.M., et al., Cirrhotic Cardiomyopathy (2010) [5]
Morfologia
cardíaca Normal Hipertrofia
Hipertrofia + Dilatação
Função cardíaca Normal Disfunção diastólica Disfunção sistólica IC
Circulação sistémica
Vasodilatação
sistémica Estado hiperdinâmico
Estado hiperdinâmico DC diminuído
Função hepática Cirrose
compensada Cirrose compensada/ligeiramente descompensada Ascite Cirrose descompensada Ascite Disfunção renal Achados cardíacos (ECG e ecocardiograma) Prolongamento QT Prolongamento QT Ratio E/A <1 DT aumentado (>200ms) IRT aumentado (>80ms) LVEF aumentada Prolongamento QT Dissociação electromecânica AE dilatada LVEDV aumentado LVEF diminuída
Achados clínicos Sinais de
vasodilatação Sinais de vasodilatação Taquicardia e palpitações Hipotensão Sinais e sintomas de IC Edema pulmonar
ANEXO VII
Tabela 4 - Avaliação ecocardiográfica da função diastólica do VE, de acordo com as guidelines da American Society of Echocardiography
E – early diastolic mitral inflow velocity; e’ septal – early diastolic mitral annular
velocity from the septal side; e’ lateral - early diastolic mitral annular velocity from the lateral side; e’ av. – (e’septal + e’lateral)/2
Adaptado de: Karagiannakis, D.S., Papatheodoridis, G., Vlachogiannakos, J.,
