RESUMO
A glomerulonefrite membranosa, a glomeruloesclerose segmentar e focal e a glomerulopatia da lesão glomerular mínima são as principais causas da sín-drome nefrótica primária do adulto. Neste estudo, os autores discutem os prin-cipais aspectos fisiológicos, os atuais protocolos e as estratégias de tratamen-to destas doenças. É enfatizada a importância da biópsia renal para caracteri-zar a atividade da doença e facilitar a decisão da melhor terapêutica imunos-supressora para o paciente. (J Bras Nefrol 2004;26(1):38-44)
Descritores: Síndrome nefrótica. Tratamento. Glomerulonefrite. Lesão mínima. Membranosa. Glomeruloesclerose segmentar focal.
ABSTRACT
Treatment of the primary nephrotic syndrome in adult
Membranous glomerulonephritis, focal and segmental glomerulosclerosis and minimal change disease are the main causes of primary nephrotic syndrome in adult patients. In this study, the authors discuss the main physiological aspects, and current protocols and strategies of treatment of these diseases. The impor tance of renal biopsy is emphasized in order to characterize the diseases acti -vity and to guide the decision of the immunosuppressant that best suits the patient’s needs. (J Bras Nefrol 2004;26(1):38-44)
K e y w o r d s : Nephrotic syndrome. Treatment. Glomerulonephritis. Minimal change. Membranous. Focal and segmental glomerulosclerosis.
INTRODUÇÃO
A Síndrome Nefrótica Primária (SNP) do adulto é identificada pelo quadro de edema progressivo e intenso (anasarca), proteinúria maior do que 3,5g/dia, hiperlipidemia e lipidúria. Aparece associada freqüentemente a uma glomerulonefrite primária, entre elas à lesão glomerular mínima (LGM), à glomerulonefrite membranosa (GM), à glomeruloesclerose segmentar e focal (GeSF) e, menos freqüentemente, à glomerulonefrite proliferativa mesangial, à glomerulonefrite membrano-proliferativa e à glomerulonefrite crescêntica1.
A proteinúria nefrótica é resultado da perda da seletividade protéica da barreira de filtração do capilar glomerular devido ao dano estrutural (infla-mação, deposição de imunocomplexos ou proteínas paraneoplásicas, apop-tose/necrose da célula epitelial, associadas ao uso de drogas) e à perda da inte-gridade de um ou mais constituintes da permeabilidade da parede do capilar glomerular, como observado na GM2. Em outros casos, ocorre a formação e a
circulação de fator(es) favorecedor(es) da maior permeabilidade à filtração das proteínas ou a perda urinária de fator(es) protetor(es) da permeabilidade do capi-lar glomerucapi-lar, tal como na LGM e GeSF3. A proteinúria intensa provoca severa
Luiz Carlos F. de Andrade
Ellen Christine de Almeida
Rogério Baumgratz de Paula
Marcus Gomes Bastos
Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisas em Nefrologia (NIEPEN) da Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, MG, Brasil
Recebido em 15/4/2003 Aprovado em 22/8/2003
hipoalbuminemia, com exacerbação do edema, hiperlipi-demia e excessiva reabsorção tubular de proteínas, com liberação de enzimas lisossomais, fatores de crescimento, citocinas pró inflamação e lesão tubulointersticial renal, precipitando a perda do respectivo néfron4. Brenner,
Meyer e Hostetter propuseram que as adaptações hemo-dinâmicas (hiperfluxo e hipertensão na filtração glo-merular) nos néfrons remanescentes acabariam por torná-los obsoletos, caracterizando uma doença renal crônica (DRC) hemodinamicamente mediada5. A angiotensina II é
a principal mediadora destes efeitos hemodinâmicos e induz à maior expressão do fator βde crescimento e trans-formação (TGF-β), responsável pela fibrogênese renal6.
Em nosso serviço, a biópsia renal é procedimento obrigatório na SNP do adulto, definindo as lesões histoló-gicas glomerulares, tubulointersticiais e vasculares. Aque-las alterações renais características de atividade da doença glomerular são tratadas com drogas imunossupressoras. As lesões fibróticas renais hemodinamicamente mediadas são atenuadas ou prevenidas pela terapêutica de suporte, con-trolando a proteinúria e a hipertensão arterial (HA), no intuito de retardar a progressão da DRC7.
O objetivo deste trabalho é apresentar o atual pro-tocolo de tratamento da SNP do adulto associada à LGM, GM e GeSF, utilizado no Núcleo Interdisciplinar de Estu-dos e Pesquisas em Nefrologia (NIEPEN) da Universi-dade Federal de Juiz de Fora, MG.
Tratamento Imunossupressor
Os esquemas terapêuticos com drogas imunossu-pressoras devem ser adequados à idade, menor ou maior de 65 anos, e à presença de falência renal, depuração da creatinina plasmática (DCP), igual ou menor que 60ml/minuto8. A falência renal aguda na SNP do adulto é
esporádica e de maior freqüência e intensidade nos pacientes idosos, sendo predominantemente funcional (hipovolemia) e reversível9. Esta falência renal pode estar
envolvida nos casos de trombose da veia renal bilateral e/ou tromboembolismo pulmonar, mas também nos casos de nefrite tubulointersticial por uso de drogas, tais como diuréticos, antimicrobianos, alopurinol e anti-infla-matórios não hormonais10. Alguns casos de GM
desen-volvem crescentes glomerulares, evoluindo como sín-drome rapidamente progressiva11.
A prednisona (PRED) é indicada com êxito tera-pêutico desde 1979 e, atualmente, ainda é usada na imu-nossupressão inicial da SNP do adulto somente em casos especiais8.
Na SNP do adulto associada à LGM, a tendência universal é usar PRED por um período mais longo (16 semanas), porém o tratamento deverá ser individualizado
(figura 1). Pacientes com idade abaixo de 65 anos devem iniciar com PRED 1mg/kg/dia até a completa remissão (proteinúria igual ou menor do que 0,2g/dia por 3 dias consecutivos) ou seis semanas. Se há parcial remissão (proteinúria maior do que 0,2g/dia e menor do que 3,5g/dia) ao final da sexta semana, deve-se iniciar PRED 1,6mg/kg/48h (dias alternados) por mais quatro semanas, quando retirar-se-á de 0,2 a 0,4mg/kg/48h cada mês12.
Pacientes acima de 65 anos (idosos) devem iniciar com PRED 1mg/kg/dia até remissão completa ou por qua-tro semanas, quando então pode-se reduzir para 0,8mg/ kg/dia por mais duas semanas, seguidos de 1,6mg/kg/48hs por duas semanas, reduzindo 0,4mg/kg/48hs a cada duas semanas. Se não houver remissão, aconselha-se continuar com PRED 1,2mg/kg/48h por outras 4 semanas e iniciar a redução da PRED de 0,2 a 0,4mg/kg/48h a cada mês. Nos casos de contra indicação ao uso da PRED, tais como pre-sença do diabete melito, doença cardiovascular, distúrbios psiquiátricos, osteoporose e HA severa, recomenda-se usar ciclofosfamida oral 2mg/kg/dia durante 8-12 semanas1 2.
A SNP do adulto é caracterizada por recaídas, definidas como a presença de proteinúria maior do que 0,21g/dia, 1 semana ou mais após ter apresentado com-pleta remissão. Geralmente são desencadeadas por uma infecção viral ou bacteriana e, por isso, deve-se aguardar 7-10 dias antes de iniciar novo esquema imunossupressor,
Figura 1 – Algorítmo terapêutico da síndrome nefrótica primária
do adulto associada à lesão glomerular mínima (LGM). MP = metil-prednisona; CsA = ciclosporina A; Bx = biópsia.
excetuando-se os quadros de maior intensidade. Estas recaídas poderão ser esporádicas ou freqüentes (2 ou mais episódios em 6 meses, ou 3 ou mais em 1 ano). A recaída esporádica é tratada repetindo-se a dose de PRED 1mg/kg/dia até a proteinúria ser menor do que 0,2g/dia por 3 dias consecutivos, detectada pela proteinúria de 24hs ou pela relação proteína:creatinina urinária ou fitas “dipstix”. Reduzimos, então, a PRED para 0,75mg/ kg/48hs por mais seis semanas e, logo após, iniciamos redução de 0,2 a 0,4mg/kg/48h a cada mês. O máximo de duração da PRED para pacientes que não respondem é aproximadamente 16 semanas12.
O surto de recaídas freqüentes é tratado com ciclo-fosfamida oral na dose de 2-3mg/kg/dia durante 8 a 12 semanas, controlando a mielotoxicidade através do leucograma no espaço de 15 dias (abaixo de 3000 leucó-citos/mm3, reduzir a dose ou suspender a droga). A
ciclo-fosfamida foi julgada melhor do que o clorambucil pela facilidade de aquisição e de manipulação e acondiciona-mento, apresentando toxicidade gonodal em doses acima de 200-300mg/kg. Os casos de esteróide resistência ou proteinúria maior do que 3g/dia após 6 semanas de dose plena de PRED deverão ser tratados inicialmente com a ciclofosfamida, como anteriormente citado. Os casos de esteróide dependência, definido como o reaparecimento do SN dentro de 2 semanas após a redução ou interrupção da PRED, poderão ser tratados com levamisole 2,5mg/kg 3 vezes por semana ou dias alternados por seis a doze meses, no intuito de poupar corticosteróide. O uso do le-vamisole deve ser restrito aos casos de SN de leve inten-sidade, e a sua indicação permanece polêmica12.
Após usar levamisole ou ciclofosfamida e ainda ocorrer recaída, o paciente não será tratado novamente com estas drogas para evitar toxicidade acumulativa. Se não houver sinais de hipercorticoadrenalismo, poder-se-á usar novamente corticosteróide. Um esquema alternativo é usar pulsos de metilprednisolona (MP) na dose de 10-15mg/kg/dia por 3 dias, seguido de PRED 0,5mg/kg/dia por 2-4 semanas, quando passará a usar 1mg/kg/48h, reduzindo 0,1mg/kg/48hs a cada duas semanas até alcançar a dose mínima em torno de 0,3 a 0,4mg/kg/48hs e completar, no mínimo, seis meses de terapêutica12
(figu-ra 1). Nos casos de SNP do adulto resistente a corti-costeróide, aventar a possibilidade de GeSF.
Recentemente, drogas imunossupressoras usadas para prevenir a rejeição aguda em transplante de órgãos têm sido testadas para o tratamento dos casos especiais de SNP do adulto, embora o exato mecanismo de ação ainda não seja conhecido, e os estudos controlados ainda sejam poucos para estas drogas. Entre elas, estão os inibidores da calcineurina que diminuem a produção da interleucina-2, tais como a ciclosporina A (CsA) e o tacrolimus (FK
506)13. O micofenolato mofetil (MMF) é um citostático
pró droga do ácido micofenólico, o qual é potente inibidor não competitivo e reversível da desidrogenase inosina monofosfato, enzima responsável pela síntese de novo das purinas (antipurina), conseqüentemente inibindo prefe-rencialmente a proliferação dos linfócitos, os quais são mais dependentes desta via. É descrita também a inibição da glicosilação das moléculas de adesão pelo MMF, inter-ferindo na ligação dos linfócitos ativados às células endoteliais. O MMF parece ser, das drogas imunossu-pressoras modernas, a mais promissora14.
Para pacientes que desenvolvem hipercorticoa-drenalismo ou tornam-se psicologicamente deprimidos pelas freqüentes recaídas, a droga de escolha é a CsA na dose de 5mg/kg/dia (Neoral®4mg/kg/dia) em duas
tomadas, respeitadas as seguintes orientações:
1 - Excluir pacientes com DCP igual ou menor que 40ml/min, hipertensão grave, lesões tubulointersticiais presentes; 2 - Monitorar a creatinina plasmática (CP) e a dosagem sangüínea da CsA nos 7-10 primeiros dias no primeiro mês e sucessivamente na 2ae 4asemanas de cada
mês de tratamento. Quando houver elevações da CP maiores que 30%, reduzir a dose de CsA até a CP retornar ao nível inicial; 3 - Manter nível sangüíneo da CsA entre 100-150µg/ml; 4 - Evitar drogas nefrotóxicas ou que alterem os níveis sangüíneos da CsA; 5 - Se não houver respostas nos três a quatro meses iniciais, suspender o tratamento lentamente15. Se os pacientes permanecerem
em remissão, a CsA pode ser reduzida após 6 a 12 meses, reduzindo 25% da dose atual a cada 2 meses para deter-minar a dose mínima eficaz em torno de 3mg/kg/dia, e completar 2 anos de tratamento. Se houver ainda nova recaída, repetir PRED por 6 a 12 meses e novamente usar CsA por 1 a 2 anos. Neste caso, antes de reiniciar a CsA, avaliar a necessidade de nova biópsia renal para afastar nefrotoxicidade (figura 1).
Para os casos de SNP do adulto associada à LGM que não respondem à dose alta de corticosteróide acima de 6-8 semanas, intolerância à ciclofosfamida ou contra-indicação ou não resposta ao uso da CsA, a alternativa atual é o uso do MMF na dose oral de 1g 2 vezes ao dia associado à PRED, dose baixa de 10 a 15mg/dia por 6 semanas, reduzindo a dose de MMF para 0,5g 2 vezes ao dia por mais 3 a 6 meses16.
A evolução a longo prazo de SNP do adulto as-sociada à LGM mostra maior presença de HA, hematúria e insuficiência renal aguda, com menor número de recaí-das em relação às crianças, e uma baixa e lenta resposta aos corticosteróides, porém o uso da ciclofosfamida torna a remissão mais estável e prolongada17.
A SNP do adulto associada à GM é a mais fre-qüente e apresenta uma evolução variada, com remissão
espontânea de 20 a 30%. O pior prognóstico é relaciona-do ao sexo masculino, pacientes irelaciona-dosos, níveis elevarelaciona-dos de proteinúria (> 8g/dia), função renal alterada, (CP > 2mg/dl), e presença de lesões tubulointersticiais e glomeruloesclerose18,19. Para estabelecer a provável
pro-gressão da SNP do adulto associada à GM, a tendência atual é classificá-la em categorias de risco, objetivando definir o risco/benefício com a imunossupressão a ser empregada.
Pacientes de baixo risco apresentam CP e DCP, com valores normais e pico de proteinúria menores do que 4g/dia após seis meses de observação. Estes pacientes apresentam excelente prognóstico a longo prazo20. A
tera-pêutica proposta é de suporte, visando controlar a pro-teinúria e a HA e, se o quadro nefrótico persistir, usar PRED semelhante à LGM (figura 2). Procurar detectar fatores de importância etiopatogênica, tais como infecção, uso de drogas, neoplasia (passado e presente), que, uma vez afastados, levem à remissão do quadro nefrótico. Nos casos de infecção por vírus B, não usar corticosteróide21.
Pacientes nefróticos de médio risco teriam valores normais de CP e DCP e a proteinúria entre 4 e 8g/dia, além de seis meses de observação. A terapêutica pre-conizada atualmente é a associação de duas drogas imunossupressoras, e a referência é o denominado “esquema italiano”, idealizado por Ponticelli, utilizando corticóide e ciclofosfamida durante 6 meses22. Durante os
meses ímpares (1,3,5), seriam utilizados pulsos de MP 1g
endovenoso nos 3 primeiros dias, e nos 27 dias restantes PRED oral 0,5mg/kg/dia; nos meses pares (2,4,6), a ciclo-fosfamida seria prescrita na dose de 2-3mg/kg/dia durante 30 dias. Este esquema pode ser repetido em caso de resposta parcial ou recaída, e a grande vantagem é usar diferentes drogas imunossupressoras em doses eficazes e alternadas, por períodos curtos, podendo usá-las por até 1 ano. Outra opção seria o uso da CsA da mesma forma como utilizada na SNP associada à LGM, associada ou não à dose baixa de PRED23.
Os pacientes de alto risco apresentariam aumento dos níveis de CP e queda da DCP e/ou persistente pro-teinúria maior do que 8g/dia após seis meses ou menos de observação; dependendo da maior gravidade do caso, este período seria abreviado2 0. A terapêutica proposta é o
es-quema italiano, adequando as doses das drogas à função renal residual. De maneira geral, utiliza-se pulso com MP 0,5g/dia durante 3 dias e PRED 0,4-0,5mg/kg/dia nos 27 dias restantes dos meses ímpares e, nos meses pares, ciclo-fosfamida na dose de 0,5-1,5mg/kg/dia2 4. O uso de pulsos
de ciclofosfamida endovenosa parece não produzir benefí-c i o2 4, e o uso da CsA está limitado à presença de lesões
tubulointersticiais e déficit de função renal2 5. O MMF é,
ainda, uma esperança, porém já despontam os estudos con-trolados, sugerindo uma dose oral inicial de 2g/dia (em 2 tomadas) por 2 meses. Havendo redução da proteinúria, diminuir a dose para 1 a 0,5g/dia, prolongando até 8 m e s e s2 6. A acurácia em predizer a probabilidade dos casos
tratados de SNP associada à GM evoluírem para DRC baseia-se no índice de proteinúria, observado além de seis meses: proteinúria até 4g/dia: 71%, proteinúria até 6g/dia: 79%, proteinúria superior a 8g/dia: 84%2 7.
A SNP do adulto associada à GeSF é uma doença glomerular, onde estima-se que 50 a 70% dos casos desenvolvam IRC avançada ou evoluam para óbito após 10 anos. Uma minoria dos casos evoluem para remissão espontânea28.
Os fatores de pior prognóstico são proteinúria intensa (> 10 a 15g/dia) e persistente, CP ≥ 3mg/dL por ocasião da biópsia renal e acometimento tubulointersticial renal severo. Os negros parecem ter uma pior evolução29.
A variante “celular” é definida pela localização de lesões segmentares escleróticas, com a presença de pro-liferação de células epiteliais (podócitos) viscerais da cáp-sula glomerular, e está associada a uma evolução com grande expectativa para a perda da função renal30. A
vari-ante “colapsvari-ante ou maligna” é mais freqüente no negro, sendo caraterizada pelo colapso global das alças capi-lares, com proliferação das células epiteliais viscerais (podócitos), e assemelha-se à glomerulonefrite da sín-drome de imunodeficiência adquirida, com rápida perda da função renal31. Estudos recentes sugerem que, até
Figura 2 – Algorítmo terapêutico da síndrome nefrótica primária
do adulto associada à glomerulonefrite membranosa (GM). CsA = ciclosporina A
mesmo a forma colapsante teria um melhor prognóstico se não houvesse maior prejuizo da função renal (CP < 2mg/dl) no ínicio da doença e menos de 20% de fibrose tubulointersticial32. A lesão glomerular “tip” é
caracteri-zada pela proliferação da célula epitelial e, tardiamente, surge esclerose (sinéquia) no segmento glomerular adja-cente à origem do túbulo proximal. É mais freqüente em pacientes brancos com intensa proteinúria, mas com função renal preservada, e denota boa resposta terapêuti-ca e melhor prognóstico33.
Na chamada forma clássica da SNP da GeSF, quando ainda há preservação da função renal (CP < 3m/dl) e as lesões tubulointersticiais são discretas, a cor-ticoterapia com esquema semelhante àquele da LGM é a primeira terapêutica, com a possibilidade de mantê-la até seis meses28. Naqueles pacientes que não toleram
cor-ticóide ou são córtico-dependentes ou córtico-resistentes ou apresentam recaídas freqüentes do SN, a CsA é a me-lhor alternativa, prescrita como na SNP da LGM. O esquema italiano seria usado principalmente quando hou-ver limitações ao uso da CsA (elevação da CP e lesões tubulointersticiais severas), podendo, ainda, usá-lo so-mente com pulsos de MP nos meses ímpares e mais a PRED durante 6 meses naqueles casos de intolerância à ciclofosfamida (figura 3)28.
Recentemente, a terapêutica combinada tacrolimus e PRED foi indicada nos casos de SNP da GeSF córtico-dependente e CsA resistente como alternativa para con-trolar a proteinúria a longo prazo34.
Mesmo após resultados terapêuticos contraditórios com a azatioprina, o mais antigo inibidor da síntese de purina, o MMF tem demostrado resultados esperançosos,
estabilizando a CP e reduzindo a proteinúria nos casos de SNP do adulto associada à GeSF córtico-resistente ou com respostas discretas ao uso da CsA ou ciclofosfamida, necessitando de estudos mais aprofundados35.
Tratamento de Suporte
O edema da SNP da LGM apresenta volume intravascular reduzido na maioria dos casos e forma-se muito rapidamente. O edema na SNP da GM e GeSF é relacionado fundamentalmente com uma provável retenção primária de cloreto de sódio pelo túbulo renal e menos com fatores hormonais e/ou estado do volume intravascular36. O tratamento do edema na SNP do adulto
depende de sua intensidade, a qual é proporcional à dimensão da hipoalbuminemia e proteinúria. O furosemi-da é o diurético de escolha quando houver proteinúria > 4g/dia e/ou DCP < 50ml/min37.
No edema severo (albumina plasmática abaixo de 2g/dl e proteinúria acima de 6g/dia), é preconizada restrição à ingesta salina; furosemida administrado por infusão venosa contínua na dose 120-240mg/dia (20mg/hora), precedida ou não de uma dose de 1 (20mg) a 2 ampolas em bolo endovenosas37. Em casos de intensa
hipoalbuminemia (<1,5g/dl) e altas proteinúrias (>10g/dia), a albumina urinária se ligaria ao furosemida, diminuindo a quantidade disponível e a ação terapêutica do diurético. Neste caso, está indicada a associação endovenosa do furosemida (120mg) e o concentrado de albumina pobre em sal (25 a 50g)38. Nos casos de
resistência diurética, usar combinações de furosemida (oral ou parenteral) e hidroclorotiazida ou clortalidona (25 a 100mg/dia, via oral). A maior preocupação é com a hipocalemia secundária, porém consegue-se excelentes diureses com estas combinações diuréticas37. Os
diuréti-cos que agem no ducto coletor, espirolactona (100-200mg/dia) ou amiloride (5-10mg/dia), têm pouca ação diurética, mas poupam potássio. Por isso, quando houver perda da função renal, sugere-se monitorar o potássio plasmático38.
As estratégias já estabelecidas para retardar a pro-gressão e preservar a função renal na SNP do adulto são as seguintes39:
1 – Dietoterapia com restrição protéica (0,8g de proteínas de alto valor biológico, 85%/kg/dia) quando DCP < 50ml/min, e até mesmo nos casos de intensa pro-teinúria (> 10g/dia). Esta reduzida ingesta protéica não tem induzido à desnutrição40.
2 – Uso de IECA como droga anti-hipertensiva e/ou antiproteinúrica. Quando não tolerada, usar antago-nistas dos receptores AT1da angiotensina II. A associação
destas drogas é indicada somente para casos especiais7.
Figura 3 – Algorítmo terapêutico da síndrome nefrótica primária
do adulto associada à glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF). LGM = lesão glomerular mínima; CsA = ciclosporina A.
3 – Outros agentes anti-hipertensivos são indica-dos para manter níveis pressóricos entre 125–75mmHg (proteinúria > 1,0g/dia) e 130–80mmHg (proteinúria < 1,0g/dia). Cessar o tabagismo e reduzir o peso cor-p ó r e o .
4 – A dislipidemia pode contribuir para o desen-volvimento de aterosclerose e acelerar a progressão da doença renal. Os inibidores da redutase hidroximetil glu-taril coezima A, a exemplo da sinvastatina oral, 10-20mg/dia à noite são os agentes terapêuticos preferidos, porque reduzem os níveis plasmáticos dos lipídeos, me-lhoram a função endotelial e aumentam a atividade fibronolítica na parede dos vasos, entretanto a ação anti-proteinúrica ainda é polêmica37.
As tendências tromboembólicas da SNP do adul-to, principalmente nos casos de GM, poderão ser tratadas preventivamente com warfarin na dose de 5mg/dia, man-tendo INR (taxa internacional normalizada) em torno de 3,0. Aqueles pacientes nefróticos que já apresentaram complicações, tais como trombose da veia renal ou embolia pulmonar, são tratados previamente com hepari-na por uma semahepari-na e depois com warfarim por 6 a 12 m e s e s3 7. A novidade é o uso da heparina de baixo peso
molecular como profilaxia da hipercoagulabidade e pos-síveis benefícios para a proteinúria1 3.
CONCLUSÃO
Na SNP do adulto, a biópsia renal define a ativi-dade ou croniciativi-dade da glomerulopatia associada, seja à LGM, GM ou GeSF, orientando a melhor terapêutica imunossupressora e/ou tratamento sintomático, retardan-do a progressão da DRC.
AGRADECIMENTOS
Luiz Carlos F. Andrade agradece ao Prof. Claudio Ponticelli e demais pesquisadores do Instituto de Pesquisa Clínica da Divisão de Nefrologia do Hospital Maggiori de Milão, Itália, pela oportunidade de apri-morar os seus conhecimentos em Nefrologia durante o ano de 2001. Os autores agradecem à Fundação IMEPEN e ao NIEPEN pelo patrocínio deste trabalho, e de modo especial às funcionárias Regiane Diegues e Jaqueline Castro pela ajuda técnica.
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Endereço para correspondência:
Luiz Carlos Ferreira de Andrade NIEPEN
Rua Tiradentes 75
36150-360 Juiz de Fora, MG, Brasil E-mail: lcandrad@terra.com.br
