Daniela Gorga do Amaral
Residente de 3° ano da Disciplina de
Gastroenterologia Pediátrica da
Escola Paulista de Medicina/UNIFESP
Introdução
Transplante hepático:
-Principal tratamento para várias hepatopatias que ocorrem na faixa etária
pediátrica
- Em 2012 foram realizados 30 transplantes no Estado de SP em crianças até
12anos .
-Aproximadamente 1/3 no primeiro ano e 50% até o segundo ano.
-90% sobrevida
-A recuperação depende de 3 fatores:
. estado do paciente pré-transplante (comorbidades e grau de
descompensação)
. qualidade do doador (idade avançada, hipoxia, hipotensão, uso de
vasopressores, isquemia prolongada, hiponatremia e esteatose)
. eventos intra-operatórios (sangramento, desafios técnicos e efeitos
cardiovasculares)
-
Complicações: gerais e relacionadas ao enxerto (padrão de aparecimento e
são relacionadas ao tempo transcorrido após o procedimento)
Rudow, DL. Critical Care Management of the Liver Transplant Recipient, Crit Care Nurs QVol. 31, No. 3, pp. 232–243, 2008Rudow, DL. Critical Care Management of the Liver Transplant Recipient, Crit Care Nurs QVol. 31, No. 3, pp. 232–243, 2008
Contra-indicações absolutas:
- Doença extra-hepática grave ou intratável
- Lesão irreversível de SNC
-
Metastase não suscetível a ressecção
-
Incapacidade de entender ou aderir ao tratamento
pós-transplante
Compatibilidade: grupo ABO
Priorização:
PELD (até 12 anos)
PELD= 0,436 idade
(<1ano)
– 0,687 Log albumina
(g/dL)
+
0,480 Log BT
(mg/dL)
+ 1,857 Log INR + 0,667 retardo no
crescimento
(escore Z<-2)
MELD modificado ( 13 até 18 anos)
Rejeição
Mediada pelas celulas T do receptor perante os
antígenos alogênicos do enxerto
Rudow, DL. Critical Care Management of the Liver Transplant Recipient, Crit Care Nurs QVol. 31, No. 3, pp. 232–243, 2008
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
REJEIÇÃO AGUDA
DIAGNÓSTICO CLÍNICO : - qualquer período pós-transplante (mais comum = primeiras 12 sem).
- quadro clínico inespecífico (desconforto abdominal, diminuição do apetite e muitas
vezes são assintomáticos.
- icterícia, febre e dor abdominal.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL :
-
primeiros dias após o transplante hepático: função do órgão costuma estar alterada
(decorrência de eventos relacionados à cirurgia propriamente dita )
-
atraso na normalização dos parâmetros laboratoriais (elevação GGT, FA , TGO, TGP E BTF,
algumas vezes há leucocitose e eosinofilia)
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
- Não há consenso em relação à magnitude dessas elevações para indicar a biópsia.
- Em qualquer período após o transplante a biópsia hepática é o que define o diagnóstico e
permite graduar sua intensidade.
- O índice Banff de atividade/intensidade da rejeição divide o processo em três graus:
Leve: observa-se a presença de discreto infiltrado inflamatório com alterações limitadas a poucos
espaços porta.
REJEIÇÃO CRÔNICA
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
- pode ocorrer em qualquer período após o transplante (rara nos primeiros 3 meses)
- Na sua fase inicial pode ser assintomática ou indistinguível da rejeição aguda.
- O desenvolvimento é insidioso e não está associado com sinais e sintomas específicos
- Em geral, há história de pelo menos um episódio anterior de rejeição aguda.
- Gradativamente os pacientes tornam-se colestáticos e manifestam icterícia e prurido em graus variáveis.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
- elevação das bilirrubinas e das enzimas hepáticas que caracterizam colestase (GGT e FA) com uma
alteração proporcionalmente moderada das aminotransferases.
- pode haver progressiva piora da síntese do enxerto hepático, com o prolongamento do tempo de
protrombina, redução da albumina sérica e do Fator V
DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO
- O diagnóstico de rejeição crônica requer a realização da biópsia hepática.
- indicação: elevação sustentada de enzimas hepáticas, após ter sido afastado outras causas para tais
alterações.
- O achado mais característico: ductopenia (ausência de ductos biliares em, pelo menos, 50% dos
espaços-porta).
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Imunossupressão
Objetivo: equilíbrio - rejeição X efeitos adversos
da imunossupressão.
Deve,
a priori
, ser mantida pelo resto da vida dos
indivíduos. Não há tempo definido para a
manutenção dos medicamentos.
A intensidade da imunossupressão e o número
dos medicamentos utilizados serão definidos
conforme a evolução dos pacientes e a diminuição
da reação imunológica ao enxerto.
Agentes
imunossupressores
Os agentes imunossupressores inibem ou diminuem a
resposta do sistema imunológico aos aloantígenos do
enxerto.
Classificação: sítios de atuação na cascata das células T
1) os que atuam em vários níveis da cascata
(corticoesteroides): PREDNISONA, PREDNISOLONA E
METILPREDNISOLONA
2) os que inibem a síntese de interleucina-2 (inibidores da
calcineurina): CICLOSPORINA E TACROLIMUS
3) os que interferem na síntese de ácidos nucléicos
(inibidores da síntese de purinas): AZATIOPRINA E
MICOFENOLATO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Escolha do esquema: levar em consideração aspectos
relacionados ao receptor (comorbidades, doença
hepática que levou ao transplante, etc.).
A maioria dos esquemas imunossupressores combina
agentes com diferentes sítios de ação na cascata da
resposta imunológica (nível adequado de
imunossupressão, com menos efeitos adversos).
TERAPIA DE INDUÇÃO OU INICIAL: tratamento
imunossupressor utilizado no período trans-operatório
e durante os três primeiros meses pós-transplante,
período em que o risco de rejeição do enxerto é maior.
TERAPIA DE MANUTENÇÃO: esquema imunossupressor
Corticoesteróides
(
PREDNISONA E METILPREDNISOLONA)
Imunossupressores mais amplamente utilizados no
transplante hepático excetuando os inibidores da calcineurina.
Fazem parte da primeira linha de tratamento da rejeição
aguda e em pacientes transplantados por hepatite autoimune.
Estes medicamentos atuam principalmente na ativação das
células T, inibindo a produção de citocinas.
Redução das doses repentina ou rápida aumenta a
incidência de rejeição.
Geralmente são utilizados em associação com os inibidores da
calcineurina, desde a terapia de indução até o período de
manutenção.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Geralmente, inicia-se, por ocasião da cirurgia,
com metilprednisolona IV, sendo a dose
reduzida diária e progressivamente.
5° e o 6° dia pós-transplante: recomenda-se a
substituição por prednisona via oral
Após a alta hospitalar: reduzir a dose lenta e
gradativamente, até sua retirada, sempre que
possível
.
(o intervalo entre as reduções das doses e a retirada da prednisona
deve levar em consideração alguns aspectos individuais de cada
paciente, tais como a doença que levou ao transplante, os efeitos
adversos que venham a ocorrer e os eventuais episódios de rejeição).
Efeitos adversos: síndrome de Cushing,
hipertensão, retenção de sódio e líquidos,
diabetes melito, dislipidemia, retardo do
crescimento, osteoporose, acne, alterações
comportamentais (instabilidade do humor,
quadros psicóticos), catarata, glaucoma.
Limita seu uso aos primeiros meses
pós-transplante.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDEINIBIDORES DA
CALCINEURINA
(CICLOSPORINA E
TACROLIMUS)
São os principais medicamentos utilizados como manutenção no
transplante hepático. (Reduziram drasticamente as rejeições)
Mecanismo de ação:
Ambos são metabolizados principalmente pelo sistema citocromo P450
interações com vários medicamentos.
- Fármacos que aumentam os níveis sanguíneos: Macrolídeos,
Antifúngicos, Bloqueadores do canal de cálcio, cisaprida,
metoclopramida, amiodarona, cimetidina, inibidores de protease
- Fármacos que reduzem os níveis sanguíneos: rifambutina, rifampicina,
anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína)
Ciclosporina:
- É um peptídio cíclico
-absorvida no jejuno e amplamente distribuída pelo sangue: plasma
(33%-47%), eritrócitos (41%-58%), leucócitos (5%-12%), linfócitos
(4%-9%).
-Pico de concentração no plasma : 3,5 horas após sua
administração (90% está ligada a proteínas, principalmente
lipoproteínas)
-Meia-vida de cerca de 18 horas
-Eliminação predominantemente biliar, apenas 6% sendo excretada
na urina.
Tacrolimus:
- É um antibiótico macrolídeo
- É aproximadamente 100 vezes mais potente que a ciclosporina
(
in vitro
).
- Biodisponibilidade oral é variável (5%-67%): melhor absorção =
jejum (alimentos ricos em gordura ou carboidratos diminuem
significativamente a absorção).
- 99% liga-se a proteínas (principalmente albumina e ácido
glicoproteína alfa-1)
- meia-vida entre 31,9 e 48,1 horas.
- Menos de 1% é excretado inalterado na urina.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CICLOSPORINA:
iniciar 6 - 12 horas após a cirurgia, na dose inicial de 10 -
15 mg/Kg/dia, a cada 12hs, via oral ou sonda naso-gástrica. Ajustar
posteriormente a dose de acordo com o nível sanguíneo.
- nível sanguíneo mais adequado = 2 horas após a administração
(diminui a incidência de rejeição, em relação ao nível coletado no vale)
Tempo pós-transplante (meses)
Nível sanguíneo C0 (ng/mL)
Nível sanguíneo C2 (ng/mL)
0 – 3
200 – 250
800 – 1.200
3 – 6
150 – 200
600 – 1.000
6 – 12
120 - 150
600 - 800
Acima de 12
80 - 120
400 - 600
TACROLIMUS: iniciar 6 - 12 horas após a cirurgia, na dose de 0,10 -
0,30 mg/Kg/dia dividido em 2 administrações diárias, via oral ou sonda
naso-gástrica (a cada 12 horas). Ajustar posteriormente a dose de
acordo com o nível sanguíneo.
- a monitoração do nível sérico recomendada é no vale (12hs após
administração)
Tempo pós-transplante (meses)
Nível sanguíneo C0 (ng/mL)
0 - 6
7 - 10
Acima de 6
5 - 7
Principal particularidade: estreita “janela terapêutica”
-
Níveis sanguíneos baixos (<5 ng/ml)= suscetibilidade para rejeição
-
Níveis altos (acima de 15 ng/ml) = toxicidade.
Efeitos adversos e monitoramento
CICLOSPORINA
•
Seu principal efeito adverso = nefrotoxicidade, que pode ser
aguda ou crônica e necessitar de redução da dose ou conversão a
outro imunossupressor.
•
Monitoramento: realizado rotineiramente (grande variabilidade na
absorção). A periodicidade de realização dos exames deve levar
em consideração as evidências clínicas
-
Glicemia, creatinina sérica, lipídeos, potássio sérico e pressão
arterial.
TACROLIMUS
•
Principal efeito adverso = nefrotoxicidade (grau semelhante à
ciclosporina). No entanto, há sugestões que as taxas relacionadas
à hipertensão arterial e à hiperlipidemia são menores, porém mais
elevadas as taxas de diabetes e de neurotoxicidade (cefaleia e
tremores até agitação, confusão, alucinações ou psicose).
•
Monitorar: glicemia, creatinina sérica, lipídeos, potássio sérico e
pressão arterial.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO -MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE Silva, L., Ferreira. C, Carvalho, E. Hepatologia em pediatria
NEFROTOXICIDADE
A disfunção renal é tipicamente vista no início da
terapia, com aumento da creatinina e diminuição na
produção de urina.
Ajuste da dose muitas vezes é suficiente para
reverter esse efeito, mas alguns pacientes podem
requerer a suspensão da terapia.
A insuficiência renal crônica acontece em cerca de
20% dos transplantados de fígado em 5 anos.
A verdadeira prevalência de DRC após tx hepático
na população pediátrica é muito variável: 0% a 80%
(diferenças metodológicas entre os trabalhos).
CICLOSPORINA X TACROLIMUS
Ambos apresentam interação com o fator-ß transformador de crescimento
(TGF-ß) - citocina que estimula o desenvolvimento de fibrose e de crescimento
tumoral.
Aumentam a transcrição do TGF-B aumenta a possibilidade de
recorrência de carcinoma hepatocelular e o surgimento de doença
linfoproliferativa pós-transplante.
A escolha entre ciclosporina e tacrolimus deve levar em consideração as
condições do paciente.
Em um estudo publicado na Lancet 2004, Kelly et al.comparou o uso de
tacrolimus associado a corticosteróides, n = 93) com a ciclosporina associada
a corticosteróides e azatioprina, n = 92) em crianças com transplante de
fígado, não sendo observadas diferenças entre os grupos.
- O tacrolimus apresentou melhores resultados em relação à sobrevivência de
doentes (
93,4% vs 92,2%, p = 0,77
), a sobrevida do enxerto no 12 º mês após o
transplante (
92,3% vs 85,4%, p = 0,16),
a taxa livre de rejeição aguda
(55,5% vs
40,2% , p = 0,0288)
, a taxa de rejeição aguda corticosteróide-resistente
( 94% vs
70,4% , p <0,0001).
Coelho T, Tredger M, Dhawan A. Current status of immunosuppressive agents for solid organ transplantation in children. PediatrTransplantation2012: 16:106–122.!2012JohnWiley&SonsA/S.
DOENÇA LINFOPROLIFERATIVA PÓS-TRANSPLANTE
(PTLD)
Doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) é uma fonte significativa de
morbidade e mortalidade em pacientes pediátricos pós-transplante de fígado
com uma incidência de 6-20% e uma taxa de mortalidade de 12-60%.
É um processo multifatorial em crianças submetidas ao transplante de fígado,
que está relacionado com a interação entre imunossupressão e infecção EBV.
A localização mais frequente é as tonsilas palatinas ou adenoides, mas pode
ocorrer em gânglios ou qualquer órgão (osso, íris, tubo digestivo, fígado, pulmão
e SNC).
Em alguns casos pode apresentar-se com febre, esplenomegalia, pancitopenia,
nefromegalia e pneumopatia.
Os fatores de risco relatados incluem: sorologia do receptor para EBV negativa,
a idade do beneficiário (mais jovem) e dos doadores (mais velhos), os elevados
níveis de imunossupressão e da utilização de terapias anti-linfócito e o primeiro
ano pós-transplante.
Impact of immunosupression on the development of Epstein-Barr virus viremia after pediatric liver transplantation. Lu BR, Park KT,
IMUNO-
Ø LT
(- calcineurina )↑ LB
(PTLD
)
IMUNO+
+ LT
CONTRO
LE
Diagnóstico: achados histológicos que demonstram
linfócitos B (CD20+), com marcadores de infecção por
EBV (EBER+ ou DNA-EBV+) – hiperplasia plasmocítica até
“linfoma.”
Não existe correlação entre a clínica e a histologia. Se o
paciente apresentar vários sítios de PTLD podem existir
diferentes graus histologicos entre eles.
Prevenção:
-
pacientes soronegativos = ganciclovir desde o tx até a
alta hospitalar
(protege contra o desenvolvimento de
sintomas durante maior imunossupressão).
-
Vigilância do EBV
(quantificação do DNA do EBV no sangue).
Tratamento:
- redução ou suspenção da imunossupressão.
- quimioterapia em dose baixa associada ao rituximabe nos
casos em que não ocorrer a remissão.
Decreasing incidence of symptomatic EBV disease and PTLD in ped
iatric liver transplant recipients: Report of SPLiT experience.
Narkewicz MR, Green M, Dunn S, Millis M, McDiarmid S, Mazariegos G, Anand R, Yin W; for the Studies of
Pediatric Liver Transplantation Research Group.
Liver Transpl. 2013 May 21. doi: 10.1002/lt.23659.
Incidência de infecção sintomática por EBV e confirmação histológica de PTLD em 2.283
receptores pediátricos de transplante hepático de 1995 a 2008 inscritos e
acompanhados Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT).
SEBV foi definida como a seroconversão (desenvolvimento de um novo IgM positivos
num paciente negativa anteriormente documentado) ou o desenvolvimento de uma
forma positiva de carga viral, com qualquer evidência histológica de infecção por EBV ou
os sintomas associados com a infecção pelo EBV (febre, leucopenia, linfocitose com
atípia , amigdalite exsudativa e/ou adenopatia, ou hepatite).
SEBV ocorreu em 199 pacientes, dos quais 174 (87,4%) foram EBV negativo no
momento do tx. 75 pacientes desenvolveram PTLD dos quais 64 (85,3%) foram EBV
negativo.
Dos 2.048 pacientes com pelo menos 2 anos de
follow-up
, 8,3% desenvolveram SEBV e
2,8% PTLD até o segundo ano pós-tx.
Houve menor incidência no período de 2002-2007 de SEBV (11.3% vs 5.9, p <0,0001) e
PTLD (4,2 versus 1,7, p = 0,0011) em comparação com 1995-2001.
Os níveis sanguíneos de Tacrolimus e de Ciclosporina no primeiro ano pós-transplante foi
INIBIDORES DA SÍNTESE DE
PURINAS
(MICOFENOLATO DE MOFETILA - MMF, MICOFENOLATO DE
SÓDIO – MS E AZATIOPRINA)
MICOFENOLATO
é um antibiótico derivado da penicilina com propriedades imunossupressoras, convertido no
organismo (β- glicuroniltransferase) para a sua forma ativa, o ácido micofenólico (MPA).
Mecanismo de ação: inibe seletivamente a síntese de purinas e, portanto, é um potente
inibidor específico da proliferação das células T e B.
No sangue: 90% ligado a proteínas (concentração ativa = não ligada às proteínas).
É eliminado pela via biliar.
90% da dose oral do medicamento é eliminada pela urina (A dose deverá ser reduzida no
caso de filtração glomerular < 25 mL/min).
Indicações: - pacientes com graus variados de disfunção renal permitindo reduzir, ou mesmo
suspender, os inibidores da calcineurina.
- terapia de resgate de rejeição córtico-resistente e refratária.
- complicações importantes dos outros imunossupressores (nefrotoxicidade,
neurotoxicidade, etc), uma vez que esses fármacos não ocasionam tais efeitos adversos.
A adição de MMF além de reduzir as taxas de rejeição, diminuir os efeitos adversos
relacionados aos inibidores de calcineurina, possibilita uma melhor sobrevida até mesmo nos
pacientes transplantados com VHC.
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Efeitos adversos:
- sintomas gastrointestinais (náuseas, anorexia e diarreia
e podem desenvolver gastrite) – ajustar a dose se
necessário.
OBS: Em caso de doença péptica ulcerosa ativa o fármaco deve ser
evitado.
- alterações hematológicas: anemia, leucopenia,
leucocitose, trombocitopenia. Neutropenia grave
(neutrófilos abaixo de 500/mm3) é mais comum com
doses altas de MMF.
Interferências medicamentosas:
-
Ganciclovir e aciclovir = potencializam a supressão
medular.
-
antiácidos que contenham magnésio e alumínio = redução
da eficácia do MMF.
Monitoração com hemograma (periodicidade =
considerar as evidências clínicas).
AZATIOPRINA
É um derivado imidazol da 6-mercaptopurina.
Age pela inibição da síntese dos ácidos nucléicos reduzindo a
diferenciação e proliferação dos linfócitos T e B.
É bem absorvida pelo trato gastrointestinal após a administração
oral.
Tem meia-vida reduzida (cerca de 3 horas), mas os seus
metabólitos permanecem ativos por longo tempo permitindo que
o fármaco seja administrado cada 12 - 24 horas.
Apresenta as mesmas indicações do micofenolato, permitindo a
redução das doses dos inibidores de calcineurina em caso de
efeitos adversos.
Fármacos que interagem com a azatioprina: alopurinol (aumenta
o risco de mielotoxicidade) e os inibidores da enzima conversora
de angiotensina (ECA).
Tisone G, Orlando G, Angelico M. Operational tolerance in clinical liver transplantation: emerging developments. Transplant Immunol 2007; 17: 108-113.
