FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
LAÍS SAMPAIO AMARAL
REAÇÃO ADVERSA SÍNDROME MÃO-PÉ EM USO DOS ANTINEOPLÁSICOS ORAIS CAPECITABINA E SORAFENIBE: CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES,
PREVALÊNCIA E CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
CAMPINAS 2018
REAÇÃO ADVERSA SÍNDROME MÃO-PÉ EM USO DOS ANTINEOPLÁSICOS ORAIS CAPECITABINA E SORAFENIBE: CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES,
PREVALÊNCIA E CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Farmacologia.
ORIENTADORA: PROFª. DRª. PATRICIA MORIEL
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA LAÍS SAMPAIO AMARAL, E ORIENTADA PELA PROFª. DRª. PATRICIA MORIEL.
CAMPINAS 2018
ORIENTADORA: PROFª. DRª. PATRICIA MORIEL
MEMBROS:
1. PROFª. DRª. PATRICIA MORIEL
2. PROFª. DRª. FABÍOLA TAUFIC MÓNICA IGLESIAS
3. PROFª. DRª. CLAUDIA FEGADOLLI
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica da aluna.
Dedico este trabalho a todos aqueles que me deram apoio, força e inspiração e aos pacientes sem os quais esta pesquisa não poderia ter sido realizada.
À Deus por todos os ensinamentos e força para enfrentar as dificuldades.
Aos meus pais, Mª Cristina e Eduardo, ao meu irmão Thiago, a minha vó Júlia e a minha tia Neuza por todo o apoio que sem o qual eu não teria conseguido passar pelos obstáculos que a vida colocou em meu caminho até hoje.
À minha orientadora, Profª Drª Patricia Moriel, pela confiança na realização de mais um trabalho, amizade, convivência, orientação e por ter me proporcionado esta oportunidade de grande aprendizado.
Ao Marcus por todas as palavras de força e por ser um amigo tão querido.
À Marília Visacri pela grande generosidade em sempre ajudar, compartilhar conhecimentos, além da amizade desde meus tempos de IC.
À Graziele Ferrari pela amizade, parceria no trabalho e apoio em um dos momentos de maior dificuldade que enfrentei.
Ao Prof. Dr. Éder pela ajuda e dicas nos testes de cromatografia, principalmente na véspera de Natal!
À Gabi de Vito e ao João Guarnieri pela amizade, por todos os momentos de acolhimento e risadas que levantaram meu astral.
À equipe da Farmácia de Quimioterapia do HC/UNICAMP, Cris, Lara, Mayra, Silvia, Mariane, Marcos, Mary, Rosani, Aline pela amizade desde meus tempos de estágio e pela parceria nesta pesquisa.
À equipe do CPQBA/UNICAMP Profª Drª Marili Rodrigues, Profº Dr. Adilson Sartoratto, Adriana, Sinésio e Gaby por terem me recebido tão bem e terem se tornado grandes amigos. Aos amigos da imunologia Wal e Vitor pelas conversas e conselhos.
Ao Moraes, Jefferson, Guilherme, Javiera, Giullia, Mei, Giovanna e Jussara por toda amizade, incentivo e conselhos mesmo não estando presentes em meu dia-a-dia.
Aos amigos do grupo de pesquisa Júlia, Maria, Natália, Thiago, Camila, Rafael, Maria Sposito, e ao técnico do laboratório Matheus.
do tratamento para outras pessoas.
À equipe de bioestatística da FCM/UNICAMP, Paulo e Cleide, pelas análises estatísticas. Ao programa de Farmacologia/FCM e ao secretário Gustavo por toda ajuda durante o mestrado, além do apoio financeiro para a realização de um curso de cromatografia, para a participação em um congresso internacional em Chicago e visita ao centro de pesquisa Dana Farber em Boston/EUA.
À equipe do Ambulatório de Oncologia, Rosangela, Kleiton, Eliseu, Rose, Prof. Dr. José Barreto, Profª Drª Carmen Lima e demais funcionários.
Ao CNPq pelo auxílio financeiro.
Aos membros da banca examinadora da Qualificação e Defesa deste trabalho.
“Por vezes sentimos que aquilo que fazemos não é senão uma gota de água no mar. Mas o mar seria menor se lhe faltasse uma gota”.
gástrico que ocupa o quinto lugar e do carcinoma hepatocelular (CHC), sexta neoplasia mais incidente. Entre os tratamentos disponíveis, os pacientes diagnosticados com câncer colorretal e gástrico podem receber a prescrição de capecitabina, combinada ou não a outros antineoplásicos. Já aqueles com CHC em estágios avançados podem receber prescrição de sorafenibe. A Síndrome Mão-Pé (SMP) é uma reação adversa comum a ambos os medicamentos definida como uma toxicidade cutânea que tem sintomas que variam desde um leve desconforto a dor profunda, descamação, aparecimento de bolhas nas palmas das mãos e solas dos pés, que, apesar de não oferecer risco à vida, pode afetar a qualidade de vida do paciente. O objetivo do estudo foi avaliar a incidência de SMP em pacientes em uso dos antineoplásicos orais sorafenibe ou capecitabina, caracterizando dados demográficos, principais reações adversas, qualidade de vida antes e durante o tratamento, adesão e conhecimento da terapia e quantificação plasmática destes quimioterápicos. Este estudo foi prospectivo, longitudinal, observacional de amostragem não probabilística do tipo consecutiva com 52 pacientes sendo que 26 tiveram indicação de sorafenibe para o tratamento de CHC e 26 tiveram indicação de capecitabina para o tratamento de neoplasias colorretal e gástrica. Foram avaliadas toxicidades cutâneas, renais, hepáticas, hematológicas, gastrointestinais, neurológicas, fadiga e dor. A gravidade foi classificada de acordo com o Common Toxicity Criteria for Adverse Events (versão 4.0). Também foi avaliada a qualidade de vida do paciente antes do início da quimioterapia e após primeiro ciclo daqueles que utilizaram sorafenibe e após terceiro ciclo daqueles que utilizaram capecitabina, adesão e conhecimento da terapia e quantificação do sorafenibe no plasma. Considerando os pacientes que fizeram uso de sorafenibe (61,8 ± 9,5 anos; 95,7% homens), 50,0% apresentou SMP e 38,1% desenvolveu a síndrome enquanto utilizavam a capecitabina (55,3 ± 13,2 anos; 57,7% homens). As toxicidades hepática e gastrointestinal foram as mais frequentes nos pacientes que usaram sorafenibe e a toxicidades gastrointestinal e neurológica naqueles que utilizaram capecitabina. Não houve diferença estatística na qualidade de vida comparando as respostas de antes e durante o tratamento em ambos os grupos de pacientes. A maioria dos pacientes em tratamento com ambos os medicamentos apresentou alta adesão, 40,0% dos pacientes que utilizaram sorafenibe e 42,9% daqueles que utilizaram capecitabina apresentaram conhecimento completo da terapia. A concentração plasmática de sorafenibe estava dentro do recomendado e não foi possível determinar a concentração plasmática da capecitabina. Não
SMP e dose ou dose acumulada naqueles que utilizaram capecitabina. Outros estudos são necessários para avaliar um maior número de pacientes para tentar estabelecer uma possível relação entre a SMP e a concentração plasmática dos medicamentos citados.
Palavras-chave: Carcinoma hepatocelular. Neoplasias gastrointestinais. Agentes antineoplásicos. Toxicidade. Qualidade de vida.
cancer that occupies the fifth position and hepatocellular carcinoma, the sixth type of cancer with higher incidence. Among the available treatments for these cancers, patients diagnosed with colorectal and gastric cancer may have capecitabine prescribed, combined or not with other antineoplastic drugs. On the other hand, those who have hepatocellular carcinoma at advanced stages may receive sorafenib prescription. Hand-Foot Syndrome (HFS) is an adverse reaction to both drugs, and it can be defined as a cutaneous toxicity with symptoms ranging from a mild discomfort to severe pain, skin desquamation, blisters on the palms of the hands and soles of the feet, and although it is not life threatening, it may affect patient’s quality of life. The objective of this study was to assess the incidence of HFS in patients taking the oral antineoplastic drugs sorafenib or capecitabine, characterizing demographic data, main adverse reactions, quality of life before and during treatment, adherence and knowledge to therapy and plasma quantification of these drugs. This study was prospective, longitudinal, observational, non-probabilistic consecutive sampling type with 52 patients of which 26 had sorafenib indication to hepatocellular carcinoma treatment and 26 had capecitabine as colorectal and gastric tumors therapy. The cutaneous, renal, hepatic, hematological, gastrointestinal, neurological, fatigue and pain toxicities were evaluated. Severity was classified according to the Common Adverse Event Toxicity Criterion (version 4.0). Patient’s quality of life was also evaluated before and after the first cycle for sorafenib patients and after the third cycle for capecitabine patients, adhesion and knowledge to therapy and plasma quantification of sorafenib were also assessed. Considering the patients that took sorafenib (61.8 ± 9.5 years; 95.7% male), 50.0% developed HFS and 38.1% developed the syndrome after taking capecitabine (55.3 ± 13.2 years; 57.7% male). Hepatic and gastrointestinal toxicities were more frequent in patients who used sorafenib; gastrointestinal and neurological toxicities were more frequent in those who took capecitabine. There was no statistical difference in the quality of life when comparing the answers before and during the treatment in both groups of patients. The majority of the patients in treatment with both antineoplastics had high adherence, 40.0% of the patients in use of sorafenib and 42.9% of those in use of capecitabine had complete knowledge about the therapy. Sorafenib plasma concentration was within the recommended and it was not possible to quantify capecitabine concentration in plasma. There weren’t statistical associations or correlations between HFS and plasma concentration, dose or accumulated dose in those who took sorafenib or between
HFS and plasma concentration of the mentioned drugs.
Key words: Hepatocellular carcinoma. Gastrointestinal cancer. Antineoplastic agents. Toxicity. Quality of life.
Figura 1. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC. ... 31
Figura 2. Classificação Barcelona Clinic Liver Cancer.. ... 37
Figura 3. Funcionamento de receptores tirosina-quinase. ... 40
Figura 4. Metabolização da capecitabina após administração oral até a formação de 5-Fluorouracil na célula tumoral. ... 53
Figura 5. Mecanismo de ação do 5-Fluorouracil. ... 54
Figura 6. Metabolização do 5-Fluorouracil até os metabólitos que são eliminados pelo organismo. ... 54
Figura 7. Ciclo de quimioterapia com o protocolo EOX e coleta de sangue. ... 74
Figura 8. Ciclo de quimioterapia com o protocolo XELOX e coleta de sangue. ... 75
Figura 9. Ciclo de quimioterapia com sorafenibe e coleta de sangue. ... 75
Figura 10. Equação para determinar a adesão ao tratamento a partir da contagem de comprimidos. ... 84
Figura 11. Fluxograma dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe durante três ciclos de tratamento.. ... 85
Figura 12. Fluxograma dos pacientes que fizeram uso de capecitabina durante três ciclos de tratamento.. ... 86
Quadro 1. Aspectos importantes a serem considerados no diagnóstico de carcinoma
hepatocelular. ... 33
Quadro 2. Classificação Child-Pugh. ... 34
Quadro 3. Classificação de Okuda para carcinoma hepatocelular. ... 35
Quadro 4. Classificação de CLIP para carcinoma hepatocelular. ... 35
Quadro 5. Classificação de JIS para carcinoma hepatocelular... 36
Quadro 6. Fatores de risco para desenvolvimento de neoplasia gástrica. ... 43
Quadro 7. Metodologias utilizadas na triagem e diagnóstico da neoplasia gástrica. ... 44
Quadro 8. Principais fatores de risco para o desenvolvimento de neoplasia colorretal. ... 49
Quadro 9. Metodologias utilizadas na triagem e diagnóstico da neoplasia colorretal. ... 50
Quadro 10. Tipos de reações adversas aos medicamentos. ... 56
Quadro 11. Possíveis mecanismos para o desenvolvimento da Síndrome Mão-Pé. ... 60
Quadro 12. Medidas preventivas e possíveis tratamentos para a Síndrome Mão-Pé. ... 62
Quadro 13. Protocolo EOX, ciclo realizado a cada 21 dias. ... 66
Quadro 14. Protocolo XELOX, ciclo realizado a cada 21 dias. ... 66
Quadro 15. Ordem de administração dos medicamentos do protocolo EOX, realizado a cada 21 dias. ... 67
Quadro 16. Ordem de administração dos medicamentos do protocolo XELOX, realizado a cada 21 dias. ... 67
Quadro 17. Índice de Karnofsky. ... 69
Quadro 18. Classificação de tabagismo ... 69
Quadro 19. Classificação de etilismo ... 70
Quadro 20. Classificação TNM para tumores gástricos.. ... 71
Quadro 21. Classificação TNM para tumores colorretais.. ... 71
Quadro 22. Classificação Child-Pugh. ... 73
Quadro 23. Coleta de dados para os pacientes de acordo com o uso do antineoplásico. ... 74
Quadro 24. Toxicidades avaliadas. ... 76
Quadro 25. Classificação de gravidade da Síndrome Mão-Pé segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 76
Quadro 26. Medicamentos indicados pelo Ambulatório de Oncologia para o tratamento de sintomas gastrointestinais. ... 77
Tabela 1. Dados demográficos e socioeconômicos dos pacientes com CHC que tiveram
indicação de sorafenibe. ... 87
Tabela 2. Dados clínicos dos pacientes com CHC que tiveram indicação de sorafenibe. ... 88 Tabela 3. Graus da toxicidade cutânea, SMP, dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe
(frequência absoluta, %). ... 90
Tabela 4. Graus de toxicidade renal dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe a partir do
aumento de creatinina sérica, hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia (frequência absoluta, %). ... 91
Tabela 5. Valores de ureia (mg/dL) após primeiro ciclo de tratamento com sorafenibe... 92 Tabela 6. Valores de sódio, potássio, cálcio, fósforo inorgânico, creatinina e ureia antes e
após o primeiro ciclo de tratamento com sorafenibe (média ± desvio padrão e valores de p). 92
Tabela 7. Graus de toxicidade hepática dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe a partir
do aumento de AST, ALT, FALC, γ-GT, BT e hipoalbuminemia (frequência absoluta, %)... 93
Tabela 8. Valores de AFP (ng/mL) após primeiro ciclo de tratamento com sorafenibe. ... 93 Tabela 9. Valores de AST, ALT, FALC, γ-GT, BT, ALB E AFP antes e após o primeiro ciclo
de tratamento com sorafenibe (média ± desvio padrão e valores de p). ... 94
Tabela 10. Graus de toxicidade hematológica dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe a
partir do aumento do RNI, anemia, leucopenia, plaquetopenia, neutropenia e linfopenia (frequência absoluta, %). ... 95
Tabela 11. Valores de RNI, hemoglobina, leucócitos, plaquetas, neutrófilos e linfócitos antes
e após o primeiro ciclo de tratamento com sorafenibe (média ± desvio padrão e valores de p). ... 95
Tabela 12. Graus das toxicidades gastrointestinais náusea, vômito, constipação diarreia,
anorexia e dor abdominal dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe (frequência absoluta, %). ... 96
Tabela 13. Graus da toxicidade “fadiga” dos pacientes que fizeram uso de sorafenibe
(frequência absoluta, %). ... 97
Tabela 14. Avaliação da qualidade de vida geral (EORTC QLQ-C30) antes do início do
tratamento e após o primeiro ciclo de tratamento com sorafenibe (média ± desvio padrão e valores de p)... 98
valores de p)... 98
Tabela 16. Adesão ao tratamento com sorafenibe pelo questionário de Morisky-Green. ... 99 Tabela 17. Motivos de não adesão ao tratamento com sorafenibe identificados pelo
questionário de Morisky-Green. ... 99
Tabela 18. Conhecimento da terapia com sorafenibe pelo questionário MedTake. ... 100 Tabela 19. Erros no conhecimento da terapia com sorafenibe identificados pelo questionário MedTake. ... 100 Tabela 20. Adesão ao tratamento com sorafenibe a partir de contagem de comprimidos. ... 100 Tabela 21. Concentração plasmática (µg/mL) de sorafenibe durante três ciclos de tratamento.
... 101
Tabela 22. Correlações sorafenibe. ... 101 Tabela 23. Associações sorafenibe. ... 102 Tabela 24. Dados demográficos e socioeconômicos dos pacientes com neoplasia gástrica ou
colorretal que tiveram indicação de protocolo XELOX ou EOX que contém capecitabina. . 104
Tabela 25. Dados clínicos dos pacientes com neoplasia gástrica ou colorretal que tiveram
indicação de protocolo XELOX ou EOX que contém capecitabina. ... 105
Tabela 26. Graus das toxicidades cutâneas SMP, hiperpigmentação e prurido dos pacientes
que fizeram uso de capecitabina (frequência absoluta, %). ... 107
Tabela 27. Graus de toxicidade renal dos pacientes que fizeram uso de capecitabina a partir
do aumento de creatinina sérica, hiponatremia, hipocalemia e hipocalcemia (frequência absoluta, %). ... 108
Tabela 28. Valores de ureia (mg/dL) após primeiro ciclo de tratamento com capecitabina. 108 Tabela 29. Valores de sódio, potássio, cálcio, creatinina e ureia antes e após o primeiro ciclo
de tratamento com capecitabina (média ± desvio padrão e valores de p). ... 109
Tabela 30. Graus de toxicidade hepática dos pacientes que fizeram uso de capecitabina a
partir do aumento de AST, ALT, FALC, γ-GT, BT e hipoalbuminemia (frequência absoluta, %). ... 110
Tabela 31. Valores de AST, ALT, FALC, γ-GT, ALB e BT antes e após o primeiro ciclo de
tratamento com capecitabina (média ± desvio padrão e valores de p). ... 111
Tabela 32. Graus de toxicidade hematológica dos pacientes que fizeram uso de capecitabina a
partir de anemia, leucopenia, plaquetopenia, neutropenia e linfopenia (frequência absoluta, %). ... 112
... 112
Tabela 34. Graus das toxicidades gastrointestinais anorexia, náusea, vômito, constipação,
diarreia e mucosite dos pacientes que fizeram uso de capecitabina (frequência absoluta, %). ... 113
Tabela 35. Graus das toxicidades neurológicas disgeusia e parestesia dos pacientes que
fizeram uso de capecitabina (frequência absoluta, %). ... 114
Tabela 36. Graus das toxicidades “dor” e “fadiga” dos pacientes que fizeram uso de
capecitabina (frequência absoluta, %). ... 114
Tabela 37. Avaliação da qualidade de vida geral (EORTC QLQ-C30) antes do início do
tratamento e após o terceiro ciclo de tratamento com capecitabina (média ± desvio padrão e valores de p)... 116
Tabela 38. Avaliação da qualidade de vida geral específico para neoplasia gástrica (EORTC
QLQ-STO22) antes do início do tratamento e após o terceiro ciclo de tratamento com capecitabina (média ± desvio padrão e valores de p). ... 116
Tabela 39. Avaliação da qualidade de vida geral específico para neoplasia colorretal (EORTC
QLQ-CR29) antes do início do tratamento e após o terceiro ciclo de tratamento com capecitabina (média ± desvio padrão). ... 117
Tabela 40. Adesão ao tratamento com capecitabina pelo questionário Morisky-Green... 118 Tabela 41. Motivos de não adesão ao tratamento com capecitabina identificados pelo
questionário de Morisky-Green. ... 119
Tabela 42. Conhecimento da terapia com capecitabina pelo questionário MedTake. ... 119 Tabela 43. Erros no conhecimento da terapia com capecitabina identificados pelo
questionário MedTake... 119
Tabela 44. Adesão ao tratamento com capecitabina a partir de contagem de comprimidos. 120 Tabela 45. Correlações capecitabina. ... 120 Tabela 46. Associações capecitabina. ... 121
5'-DFCR = 5’-deoxi-5-fluorocitidina
5'-DFUR = 5'-deoxi-fluorouridina
5-FU = 5-Fluorouracil
AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases
ACS = American Cancer Society
ADH = Álcool desidrogenase
AFB1 = Aflatoxina B1
AFP = Alfa-fetoproteína
AFP-L3 = Isoforma glicosilada da AFP
AKT = Proteína quinase b
ALB = Albumina
ALT = Alanina aminotransferase
ALT = Alanina aminotransferase
APC = Adenomatous polyposis coli
AST = Aspartato aminotransferase
ATP = Adenosina trifosfato
BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer
BRAF = Gene da RAF quinase do tipo B
BT = Bilirrubina total C1 = Primeiro ciclo C2 = Segundo ciclo C3 = Terceiro ciclo CA 19-9 = Antígeno carboidrato 19-9 CA 72-4 = Antígeno carboidrato 72-4 Ca2+ = Cálcio
cagA = Citotoxina associada ao gene A
CCR = Câncer colorretal
CCRNPH = Câncer Colorretal Não
Polipóide Hereditário
CD = Citidina desaminase
CEA = Antígeno carcinogênico embrionário
CH = Carboxilesterase hepática
CHC = Carcinoma hepatocelular
CLAE = Cromatografia líquida de alta
eficiência
CLIP = Cancer of the Liver Italian Program
COX-2 = Ciclooxigenase-2
CPQBA = Centro Pluridisciplinar de
Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas
CQA = Controle de Qualidade Alto
CQB = Controle de Qualidade Baixo
CQD = Controle de Qualidade de Diluição
for Adverse Events / Terminologia Comum para Critérios de Eventos Adversos
CYP2E1 = Citocromo P4502E1
CYP3A4 = Citocromo P4503A4
D1 = Primeiro dia do ciclo
D14 = Décimo quarto dia do ciclo
D15 = Décimo quinto dia do ciclo
D21 = Vigésimo primeiro dia do ciclo
D28 = Vigésimo oitavo dia do ciclo
DC = Doença de Crohn
DCP = Des-gama-carboxi protrombina
DGA = Endoscopia digestiva alta
DHGNA = Doença hepática gordurosa não
alcoólica
DII = Doença inflamatório intestinal
DMSO = Dimetilsulfóxido
DNA = Ácido desoxirribonucleico
DP = Desvio padrão
DPD = Diidropirimidina desidrogenase
EASL = European Association for the Study of the Liver
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
EHNA = Esteatose hepática não alcoólica
EMA = European Medicines Agency
EMR = Resseção Endoscópica da Mucosa
EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer
EORTC-QLQ = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
EPP = Eritrodisestesia Palmo-Plantar
ESMO = European Society of Medical Oncology
FALC = Fosfatase alcalina
FBAL = α-fluoro-β-alanina
FDA = Food and Drug Administration
FdUMP = Monofosfato de
5-fluoro-2-desoxiuridina
FLT-3 = Fms-like tyrosine kinase-3
FM = Fase móvel
5-FUH2 = Diidro-5-fluorouracila
FUPA = Ácido 5-fluoro-ureidopropiônico
FUTP = Trifosfato de 5-fluoruridina
GTP = Guanosina trifosfato
H. pylori = Helicobacter pylori Hb = Hemoglobina
epidérmico humano tipo 2
IARC = International Agency for Research on Cancer
IGF-1 = Fator de crescimento semelhante
à insulina tipo 1
IMC = Índice de Massa Corporal
IMS = Instabilidade de microssatélites
INCA = Instituto Nacional de Câncer
IT = Índice tabagista
IV = Via intravenosa
JIS = Japan Integrated Screening Score
K+ = Potássio
KIT = tirosina-quinase
KPS = Índice de Karnofsky
KRAS = Homólogo do oncogene viral do
sarcoma de rato Kirsten
LCSGJ = Liver Cancer Study Group of Japan
LEUCO = Leucócitos
LIN = Limite Inferior Normal
LINF = Linfócitos
LIQ = Limite Inferior de Quantificação
LSN = Limite Superior Normal
MAPK = Proteína-quinase ativada por
mitógeno
MASCC = Multinational Association of Supportive Care in Cancer
MEK = Proteína quinase
MEMS = Medication Event Monitoring System
miRNAs = micro RNAs
MLH1 = Codifica proteína ligada ao
reparo de DNA
MSH2 = Codifica proteína ligada ao
reparo de DNA
MSH6 = Codifica proteína ligada ao
reparo de DNA
MUTYH = Gene que codifica a MYH
glicosilase, enzima envolvida no reparo do DNA
Na+ = Sódio
NCI = National Cancer Institute
NEUTRO = Neutrófilos
NIH-AARP DHS = National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Diet and Health Study
nRTKs = Non receptor tyrosine kinases /
Tirosina-quinases não receptoras
PAM = Polipose Associada ao MUTYH
PD = Padrão
PDC = Proporção de dias cobertos
PDGFR = Receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas
PDGFR-beta = Receptor do fator de
crescimento derivado das plaquetas-beta
PGE2 = Prostaglandina E2
Pi = Fósforo inorgânico
PI = Padrão interno
PI3K = Fosfatidilinositol 3-quinase
PKs = Protein kinases / proteína-quinase
PLT = Plaquetas
PMS2 = Codifica proteína ligada ao reparo
de DNA PS = Padrão de sorafenibe QT = Quimioterapia R1 = Retorno 1 R2 = Retorno 2 R3 = Retorno 3
Raf-1 = Proto-oncogene,
serina/treonina-quinase
RAM = Reação adversa ao medicamento
patológicos como câncer
RCF = Força centrífuga relativa
RDC = Resolução da Diretoria Colegiada
RET = Codifica proteína envolvida na
sinalização celular
RET/PTC = Rearranjo do gene RET
RM = Ressonância magnética
RNA = Ácido ribonucleico
RNI = Relação normalizada internacional
RPM = Rotações por minuto
RTKs = Receptor tyrosine kinases /
Tirosina-quinases receptoras
RU = Retocolite Ulcerativa
SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results
Sistema de reparo MMR = Mismatch repair
SL = Síndrome de Lynch
SMP = Síndrome Mão-Pé
SPH = Síndromes Poliposas Hamartomatosas
SUS = Sistema Único de Saúde
TC = Tomografia computadorizada
TCLE = Termo de Consentimento Livre e
TNM = Sistema de estadiamento que
considera o tamanho do tumor (T), o acometimento de linfonodos (N) e metástase à distância (M).
TS = Timidilato sintase
U = Ureia
UGT1A1 = Codifica enzima que realiza
glicuronidação
UGT1A9 = Codifica enzima que realiza
glicuronidação
UNICAMP = Universidade Estadual de
Campinas
US = Ultrassonografia
VEGF = Fator de crescimento endotelial
vascular
VEGFR = Receptor do fator de crescimento do endotélio vascular
VEGFR-1 = Receptor do fator de
crescimento do endotélio vascular-1
VEGFR-2 = Receptor do fator de
crescimento do endotélio vascular-2
VHA = Vírus da hepatite A
VHB = Vírus da hepatite B
VHC = Vírus da hepatite C
VO = Via oral
1. INTRODUÇÃO ... 27 1.1. Câncer: Definição e Incidência ... 27
1.2. Carcinoma Hepatocelular ... 28
1.3. Sorafenibe ... 38
1.4. Neoplasia Gástrica ... 41
1.5. Neoplasia Colorretal ... 45
1.6. Capecitabina ... 52
1.7. Reação Adversa ao Medicamento e Síndrome Mão-Pé ... 55 2. OBJETIVOS ... 63 2.1. Objetivo Geral ... 63 2.2. Objetivos Específicos ... 63 3. MATERIAL E MÉTODOS ... 64 3.1. Local do Estudo ... 64 3.2. Aspectos Éticos ... 64 3.3. Desenho do Estudo ... 64
3.4. Critérios de Inclusão e Exclusão ... 65
3.5. Protocolos de Tratamento Antineoplásico ... 65
3.6. Caracterização dos Pacientes ... 68
3.7. Coleta de Sangue ... 74
3.8. Avaliação das Toxicidades ... 75
3.9. Teste de Quantificação de Sorafenibe no Sangue por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) ... 78
3.10. Teste de Quantificação de Capecitabina no Sangue por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) ... 79
3.11. Avaliação da Qualidade de Vida ... 81
3.12. Avaliação da Adesão aos Antineoplásicos Orais e Conhecimento da Terapia ... 82
3.13. Análise dos Resultados ... 84 4. RESULTADOS ... 85 4.1. Resultados Sorafenibe ... 87 4.1.1. Características Demográficas Socioeconômicas e Clínicas ... 87 4.1.2. Toxicidade Cutânea ... 90 4.1.3. Toxicidade Renal ... 91 4.1.4. Toxicidade Hepática ... 92
4.1.7. Toxicidade Fadiga ... 96 4.1.8. Qualidade de Vida ... 97 4.1.9. Adesão e Conhecimento da Terapia ... 99 4.1.10. Concentração Plasmática ... 100 4.1.11. Correlações e Associações ... 101
4.2. Resultados Capecitabina ... 103 4.2.1. Características Demográficas, Socioeconômicas e Clínicas ... 103 4.2.2. Toxicidade Cutânea ... 107 4.2.3. Toxicidade Renal ... 107 4.2.4. Toxicidade Hepática ... 109 4.2.5. Toxicidade Hematológica ... 111 4.2.6. Toxicidade Gastrointestinal ... 112 4.2.7. Toxicidade Neurológica ... 113 4.2.8. Toxicidades Dor e Fadiga ... 114 4.2.9. Qualidade de Vida ... 115 4.2.10. Adesão e Conhecimento da Terapia ... 118 4.2.11. Correlações e Associações ... 120 5. DISCUSSÃO ... 123 6. CONCLUSÃO ... 147 7. REFERÊNCIAS ... 149 8. APÊNDICES ... 192 8.1. APÊNDICE 1 - Validação de Metodologia para Quantificação de Sorafenibe em Plasma ... 192 8.1.1. Seletividade ... 192 8.1.2. Efeito Residual ... 195 8.1.3. Efeito Matriz ... 197 8.1.4. Curva de Calibração ... 199 8.1.5. Precisão ... 201 8.1.6. Exatidão ... 202 8.1.7. Estabilidade ... 203 9. ANEXOS ... 205 9.1. ANEXO 1 – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ... 205 9.2. ANEXO 2 - Classificação de Gravidade das Toxicidades Cutâneas Segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 206
Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 208 9.5. ANEXO 5 - Classificação de Gravidade das Toxicidades Hematológicas Segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 209 9.6. ANEXO 6 - Classificação de Gravidade das Toxicidades Gastrointestinais Segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 210 9.7. ANEXO 7 - Classificação de Gravidade das Toxicidades Neurológicas Segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 212 9.8. ANEXO 8 - Classificação de Gravidade das Toxicidades Fadiga e Dor Segundo Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4.0). ... 213 9.9. ANEXO 9 - Autorização para Uso dos Questionários EORTC-QLQ. ... 214 9.10. ANEXO 10 - Autorização para Uso do Questionário de Morisky-Green. ... 216
1. INTRODUÇÃO
1.1. Câncer: Definição e Incidência
O câncer é um termo utilizado para descrever um grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e desordenado de células podendo afetar tanto seu local de origem quanto invadir outros órgãos (1). A carcinogênese, processo de formação tumoral, pode ocorrer em qualquer célula do organismo a partir de estímulos por compostos químicos como aminas aromáticas, hidrocarbonetos cíclicos e aflatoxinas; estímulos físicos como a radiação ultravioleta ou estímulos biológicos a partir da integração de material genético viral nas células hospedeiras, sendo que todos estes estímulos podem levar a alterações genéticas que favorecem a transformação de uma célula normal em uma célula cancerígena (2). A carcinogênese pode ser dividida em três etapas: a iniciação, provocada por mudanças genéticas irreversíveis que predispõem células normais suscetíveis à células tumorais; a promoção, etapa na qual as células alteradas geneticamente sofrem ações de substâncias promotoras, substâncias que favorecem a proliferação celular; e a progressão, etapa na qual as células já são consideradas tumorais por apresentarem características como instabilidade genética, rápida proliferação, capacidade de invasão de outros tecidos e alterações na morfologia e processos metabólicos celulares (3).
Todos os anos a American Cancer Society (ACS) publica estimativas de incidência e de mortes por câncer nos Estados Unidos. Para o ano de 2018, foi estimado o aparecimento de 1.735.350 casos novos de câncer e 609.640 mortes pela doença no país norte-americano (4). Já no Brasil, a Estimativa 2018 de Incidência de Câncer publicada pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA), indica para o biênio 2018-2019 o aparecimento de 600 mil casos novos de câncer. Nos homens, espera-se que a neoplasia de próstata seja responsável por 31,7% dos casos novos, seguida pela neoplasia de pulmão (8,7%), intestino (8,1%), estômago (6,3%) e cavidade oral (5,2%) e, nas mulheres, espera-se que a neoplasia de mama seja responsável por 29,5% dos casos novos, seguida pela neoplasia de intestino (9,4%), colo do útero (8,1%), pulmão (6,2%) e tireoide (4,0%) (5). Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer foi responsável por 8,8 milhões de mortes no ano de 2015 sendo as neoplasias que mais provocaram óbito: pulmão com 1,69 milhões de mortes, fígado com
788.000 mortes, colorretal com 774.000 mortes, gástrica com 754.000 e de mama com 571.000 mortes (1).
1.2. Carcinoma Hepatocelular
O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tipo mais comum de neoplasia hepática primária, ou seja, neoplasia que tem origem no órgão em questão, sendo responsável por cerca de 85,0% a 90,0% dos casos de câncer de fígado (6-8). Já as neoplasias hepáticas secundárias são aquelas que se originam em outros órgãos, mas acometem o fígado por metástase (9). Além do CHC, são classificadas como neoplasias hepáticas primárias o colangiocarcinoma, tumor que tem origem no ducto biliar sendo o segundo tipo de neoplasia hepática primária mais frequente, o hepatoblastoma, tumor raro que acomete crianças geralmente com menos de quatro anos e o angiossarcoma primário hepático que se origina em vasos sanguíneos (10,11).
Analisando a frequência global, o CHC é a sexta neoplasia mais comum e a segunda causa de morte por câncer (12). O último estudo referente à incidência de todos os tipos de câncer no mundo foi realizado pela International Agency for Research on Cancer (IARC) em 2012. Nesta ocasião, o câncer de fígado era o quinto tipo de tumor mais comum em homens com 554.000 casos, correspondendo a 7,5% do total e o nono em mulheres com 228.000 casos, correspondendo a 3,4% do total. O mesmo estudo aponta que cerca de 745.000 mortes foram causadas por este tipo de tumor (13,14). A ACS indica as neoplasias de fígado e do ducto biliar intra-hepático como a décima mais incidente nos homens podendo acometer 30.610 indivíduos, estima a morte de 20.540 homens (quinta causa de morte por câncer) e de 9.660 mulheres (oitava causa de morte por câncer) nos Estados Unidos para o ano de 2018 (4). No panorama global, as regiões com os maiores índices de incidência são as regiões oriental e sul da Ásia, África Central e Ocidental, Melanésia, Micronésia e Polinésia, ilhas da Oceania (15).
Em relação à incidência de CHC no Brasil, há uma dificuldade em encontrar dados recentes da doença. O INCA publica estimativas de taxas de incidência e de mortalidade de câncer, porém analisa os seguintes grupos: próstata, mama feminina, colo do útero, traqueia, brônquio e pulmão, cólon e reto, estômago, cavidade oral, laringe, bexiga, esôfago, ovário, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, glândula tireoide, sistema nervoso central, leucemias, corpo do útero, pele melanoma e outras localizações. Sendo assim, a estimativa de
incidência e morte de CHC não pode ser analisada individualmente (5). Um estudo publicado em Gomes et al.(7) indica que a incidência de tumores de fígado primários na cidade de São Paulo foi de 2,07/100.000 habitantes, sendo o quinto tipo mais comum quando comparado com outros tumores do trato digestivo.
Entre os principais fatores de risco para o desenvolvimento de CHC temos a cirrose, as infecções virais crônicas por hepatites B e C, a esteatose hepática não alcoólica e a exposição à aflatoxinas (16). Considerando todos os casos de CHC, pelo menos 80,0% estão associados a infecções crônicas pelo vírus da hepatite B (VHB) ou pelo vírus da hepatite C (VHC), sendo que, destes casos, 75,0% a 80,0% dos indivíduos têm infecção por VHB e 15,0% a 20,0% por VHC (17). O CHC se origina nas células hepáticas, os hepatócitos, já acometidas por alguma doença hepática crônica, por exemplo, a cirrose, doença caracterizada pela diminuição na proliferação dos hepatócitos indicando baixa capacidade de regeneração, aumento de tecido fibrótico e formação de nódulos potencialmente neoplásicos (18,19). Outras patologias e hábitos que podem levar à cirrose são infecções por VHB, VHC e consumo excessivo de álcool.
A infecção crônica pelo VHB pode levar ao desenvolvimento de CHC através da contínua renovação dos hepatócitos devido à inflamação crônica e fibrose hepática resultando em cirrose (20,21). Por ser um vírus de DNA, uma explicação para o desenvolvimento de CHC por VHB em indivíduos não cirróticos seria a integração do genoma viral nas células hepáticas, levando à ativação de proto-oncogenes ou supressão de genes regulatórios induzindo os hepatócitos a se transformarem em células tumorais (22). Outro possível mecanismo para o desenvolvimento de CHC por VHB em pacientes não cirróticos seria a produção das proteínas virais HBx e pré S2/S após a integração parcial do material genético do VHB nos hepatócitos modulando vias de sinalização e induzindo a transativação de diversos genes que favorecem a carcinogênese (21). Dentre os principais fatores de risco para desenvolvimento de CHC, o VHB é responsável pela maior parte dos casos de desenvolvimento do tumor, sendo que mais da metade da população com esta neoplasia está infectada com VHB (22). Além disso, o risco de desenvolvimento de CHC em pacientes com VHB aumenta em indivíduos do sexo masculino, idade avançada, carga viral elevada, exposição à aflatoxinas, presença de cirrose e, ressalta-se que portadores de VHB têm entre 25 e 37 vezes mais chance de desenvolver CHC quando comparado com indivíduos não infectados (16,21).
A infecção crônica pelo VHC também é um fator de risco importante para o desenvolvimento de CHC. Por ser um vírus de RNA, o VHC não consegue se integrar ao DNA do hepatócito, logo o desenvolvimento de CHC ocorre por processos de inflamação crônica, morte celular, danos no tecido hepático e evolução para cirrose (21). Pode-se dizer que somente pacientes cirróticos infectados com VHC desenvolverão CHC e que a chance do aparecimento do tumor é 17 vezes maior quando comparado com indivíduos sem a infecção (19). Considerando os indivíduos com infecção crônica por VHC, cerca de 20,0% evolui para cirrose aumentando as chances de desenvolver CHC (23). Além disso, o risco de desenvolvimento de CHC em pacientes com VHC é maior em indivíduos obesos/resistentes à insulina, naqueles que fazem uso excessivo de álcool e naqueles que possuem infecção anterior ou concomitante com o VHB (16).
Além das infecções por VHB e VHC, o álcool também é um fator de risco estabelecido para o desenvolvimento de CHC, sendo considerado consumo excessivo a ingestão maior ou igual a 50-70 gramas durante vários anos de hábito (8). Além de ser um risco por si só, o consumo abusivo de álcool associado a outras doenças como infecções virais e esteatose hepática não alcoólica (EHNA) é um fator de risco que favorece o desenvolvimento de CHC (24). Um estudo realizado na Itália comparando pacientes controle e pacientes com CHC indicou que o alcoolismo associado à outra doença hepática aumenta ainda mais a chance do desenvolvimento de CHC (25). Após a ingestão, o etanol é metabolizado no fígado principalmente pela enzima álcool desidrogenase (ADH) e pelo citocromo P4502E1 (CYP2E1) produzindo acetaldeído, um metabólito tóxico já conhecido por suas propriedades mutagênicas e carcinogênicas por interferir na síntese e no reparo do DNA, podendo levar ao desenvolvimento de células cancerígenas (24,26).
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um termo utilizado para englobar doenças hepáticas como a esteatose e a EHNA (27). A esteatose hepática pode ser definida como um acúmulo de gordura nos hepatócitos geralmente associada à obesidade, diabetes tipo 2, hepatite causada por medicamentos ou toxinas, consumo excessivo de álcool que pode progredir para cirrose, fator de risco para o CHC (20,28). A EHNA é uma doença caracterizada pela combinação do acúmulo de gordura, inflamação e diferentes estágios de fibrose no fígado em indivíduos que não fazem o consumo excessivo de álcool (17,28). Considerando os casos de EHNA, cerca de 4,0 a 27,0% se transformam em CHC após o desenvolvimento de cirrose (29).
Outro fator de risco para o CHC é a ingestão de aflatoxinas, metabólitos secundários produzidos por fungos do gênero Aspergillus, normalmente em alimentos como amendoim, feijão e milho, sendo a aflatoxina B1 (AFB1) a mais relacionada ao desenvolvimento de CHC por sua alta toxicidade (30). A AFB1 se torna tóxica quando consumida em excesso. Os sistemas de detoxificação dos epóxidos resultantes da metabolização hepática da toxina são saturados e não conseguem neutralizar a toxina, permitindo a formação de adutos com o DNA que podem resultar na ativação de proto-oncogenes, inativação ou perda de genes supressores tumorais favorecendo a transformação dos hepatócitos em células tumorais (23). A Figura 1 resume os principais fatores de risco para o desenvolvimento de CHC.
Figura 1. Fatores de risco para desenvolvimento de CHC. VHB = vírus da Hepatite B; VHC = vírus da Hepatite C; DHGNA = doença hepática gordurosa não alcoólica; AFB1 =aflatoxina B1; CHC = carcinoma hepatocelular.
Geralmente o indivíduo só descobre que tem a neoplasia em estágios mais avançados, pois o CHC provoca sintomas pouco específicos (7). O indivíduo com CHC pode apresentar mal-estar geral, distensão abdominal, perda de apetite e emagrecimento, ascite, icterícia e encefalopatia hepática, condição neuropsiquiátrica provocada pelo acúmulo de amônia não degradada devido à disfunção hepática na qual os indivíduos podem apresentar sinais como
apatia, falta de atenção, desorientação perante o tempo, sonolência e até coma acometendo mais comumente doentes hepáticos crônicos (7,31). O diagnóstico de CHC é realizado a partir de exames de imagem como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e ultrassonografia (US), biópsia e dosagem de marcadores tumorais e os indivíduos com mais chances de desenvolver a doença são os cirróticos, sexo masculino, idade avançada, com concentração sérica aumentada da enzima hepática alanina aminotransferase (ALT) e do marcador alfa-fetoproteína (AFP) (32-34).
Existem alguns biomarcadores tumorais em fase de estudo para ajudar na detecção precoce do CHC, por exemplo a AFP; a AFP-L3, uma isoforma glicosilada da AFP; a des-gama-carboxi protrombina (DCP) forma alterada da protrombina; a osteopontina, glicoproteína fosforilada expressa também em outros tipos de tumores; a Golgi proteína-73, uma glicoproteína transmembrana (35,36). Entre os biomarcadores tumorais citados, a AFP é a mais conhecida e utilizada para auxiliar no diagnóstico de CHC. A AFP é uma glicoproteína normalmente produzida pelos hepatócitos fetais que decresce após o nascimento se mantendo em concentrações abaixo de 10,0 ng/mL na vida adulta, podendo estar elevada na presença de alguns tipos de tumores (37). Como valores indicativos, guias iniciais da European Association for the Study of the Liver (EASL) recomendavam valores de AFP maiores que 400,0 ng/mL em casos de nódulos hepáticos suspeitos de CHC enquanto guias da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) preconizavam valores acima de 200,0 ng/mL (35). Alguns grupos internacionais que estudam doenças hepáticas, por exemplo, a AASLD, vem deixando de recomendar o uso da AFP como biomarcador devido a sua baixa sensibilidade e especificidade já que a detecção de CHC em estágios iniciais varia entre 40,0% e 65,0% quando o diagnóstico é composto pela combinação da dosagem do biomarcador e ultrassonografia abdominal (38).
A biópsia era o diagnóstico mais utilizado até os anos 2000, porém por ser um procedimento invasivo e possibilitar riscos ao paciente como sangramentos, passou-se a considerar suficiente o diagnóstico a partir de dois exames de imagem por técnicas distintas ou um exame de imagem em conjunto com concentrações de AFP superiores a 400,0 ng/mL. Sendo assim, a biópsia somente seria realizada em casos nos quais as alternativas acima não fossem conclusivas (39). Como o uso da AFP no diagnóstico ainda é bastante discutido por causa de sua sensibilidade e especificidade consideradas baixas, as principais associações de estudo de doenças hepáticas mundiais passaram a considerar somente diagnósticos de imagem, baseando-se numa triagem primária dos nódulos com US e, nódulos maiores ou
iguais a 1,0 cm devem ser caracterizados por outras técnicas como TC e RM (39). O nódulo de CHC apresenta uma propriedade específica conhecida como washout, característica hemodinâmica do nódulo visualizada em exames de imagem com uso de contraste na qual se pode detectar uma maior captação na fase arterial e um espalhamento na fase portal com uma especificidade próxima a 100,0% apesar de níveis de sensibilidade limitados (33,40). Sendo assim, indivíduos com nódulos menores que 1,0 cm detectados por US devem refazer o exame a cada 4 meses para monitorar um possível aumento ou diminuição; indivíduos com nódulos entre 1,0 e 2,0 cm devem fazer exames de imagem mais específicos como TC e RM para detectar washout e, se houver presença deste em um ou ambos exames, confirma-se CHC; indivíduos com nódulos maiores que 2,0 cm devem fazer TC e/ou RM sendo que a presença de washout em uma das técnicas já indica CHC; não sendo possível detectar o washout em nódulos maiores que 1,0 cm, indica-se a realização de biópsia (39). O Quadro 1 ilustra os principais aspectos a serem considerados no diagnóstico de CHC.
Quadro 1. Aspectos importantes a serem considerados no diagnóstico de carcinoma
hepatocelular.
Triagem e Diagnóstico de CHC
AFP > 400,0 ng/mL Triagem de nódulos com US Nódulos ≥ 1,0 cm realizar TC e/ou RM
Nódulos com washout
CHC = carcinoma hepatocelular; AFP = alfa-fetoproteína; US = ultrassonografia; TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética.
Uma vez confirmado o diagnóstico de CHC, o tumor deve ser classificado de acordo com alguns parâmetros para se determinar qual o melhor tipo de tratamento a ser realizado. Alguns dos sistemas de classificação de CHC avaliam a função hepática por meio da escala de Child-Pugh que considera as concentrações séricas de albumina e bilirrubina, relação normalizada internacional (RNI), presença ou ausência de ascite e presença ou ausência de encefalopatia hepática (41). Cada um dos cinco fatores da escala de Child-Pugh pode receber uma pontuação que varia entre 1 e 3, sendo assim, a classificação Child A abrange uma pontuação de 5 a 6 pontos, a classificação Child B de 7 a 9 pontos e a classificação Child C de 10 a 15 pontos (41). O Quadro 2 ilustra a classificação de Child-Pugh.
Quadro 2. Classificação Child-Pugh. Adaptado de Pugh et al. (41).
BT = bilirrubina total; ALB = albumina; RNI = relação normalizada internacional.
Existem alguns sistemas de classificação de CHC, entre eles, Okuda, Cancer of the Liver Italian Program (CLIP), Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) e Japan Integrated Screening Score (JIS) (32,42,43). A primeira classificação proposta foi a de Okuda et al. (44) em 1984 a partir de um estudo com 600 indivíduos no Japão, baseando-se no tamanho do tumor, se acomete mais da metade do fígado; presença de ascite; e concentração sérica de albumina, menor que 3,0 mg/dL e bilirrubina, acima de 3,0 mg/dL. Esta classificação é dividida em estágios I, II e III, onde pacientes do estágio I não apresentam nenhum dos sinais, pacientes do estágio II apresentam um ou dois sinais e pacientes do estágio III apresentam três ou todos os sinais (Quadro 3) (44). Pesquisadores do CLIP (45) propuseram em 1998 um sistema de classificação que apresenta 6 estágios, sendo eles: 0, 1, 2, 3, 4 e 5+6, baseado no estadiamento Child-Pugh (A, B ou C); morfologia do tumor (uninodular e extensão tumoral menor ou igual a 50,0%, multinodular e extensão tumoral menor ou igual a 50,0% e massivo ou extensão tumoral maior que 50,0%); concentração sérica de AFP (menores que 400,0 ng/mL ou maiores ou iguais a 400,0 ng/mL) e trombose portal (presença ou ausência) (Quadro 4) (45). Criada em 1999, a classificação de BCLC era dividida em 4 estágios que indicavam qual o melhor tratamento disponível a ser seguido, sendo eles estágio inicial A (indivíduos assintomáticos com tumor em estágio inicial podendo fazer ressecção, transplante ou tratamentos percutâneos), estágio intermediário B (indivíduos assintomáticos com tumor multinodular, podendo receber tratamento paliativo ou participar de estudos de novos medicamentos em desenvolvimento), estágio avançado C (indivíduos sintomáticos e tumor com caráter invasivo, podendo receber tratamento paliativo ou participar de estudos de novos medicamentos em desenvolvimento) e estágio final da doença D (indivíduos com prognóstico terminal com tratamentos sintomáticos indicados) (46). A classificação de JIS foi proposta em 2003 a partir de um estudo com 722 pacientes com CHC no Japão e considera a combinação da escala de Child-Pugh (A = 0 pontos, B = 1 ponto; C = 2 pontos) e o
Parâmetros +1 +2 +3
BT (mg/dL) < 2,0 2,0-3,0 > 3,0 ALB (g/dL) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 RNI < 1,7 1,7-2,2 > 2,2
Ascite Ausente Leve Moderada
Encefalopatia Ausente Graus 1 e 2 Graus 3 e 4
Child-Pugh Pontuação
A 5 a 6
B 7 a 9
estadiamento por TNM pelo Liver Cancer Study Group of Japan (LCSGJ) (estádio I = 0 pontos; estádio II = 1 ponto; estádio III = 2 pontos e estádio IV = 3 pontos) (Quadro 5) (47).
Quadro 3. Classificação de Okuda para carcinoma hepatocelular. Adaptado de Okuda et al. (44).
Quadro 4. Classificação de CLIP para carcinoma hepatocelular. Adaptado de The Cancer of the Liver Italian Program Investigators (45).
Variáveis Pontuação 0 1 2 Child-Pugh A B C Morfologia do Tumor Uninodular e extensão ≤ 50,0% Multinodular e extensão ≤ 50,0% Massiva ou extensão > 50,0% AFP (ng/dL) < 400,0 ≥ 400,0 -
Trombose portal Não Sim -
Estágio 0 1 2 3 4 5+6 AFP = alfa-fetoproteína. Tamanho do Tumor Ascite Albumina (mg/dL) Bilirrubina (mg/dL) > 50,0% (+) < 50,0% (-) Presente (+) Ausente (-) < 3,0 (+) ≥ 3,0 (-) > 3,0 (+) ≤ 3,0 (-) Estágio (+) I 0 II 1 ou 2 III 3 ou 4
Quadro 5. Classificação de JIS para carcinoma hepatocelular. Adaptado de Kudo et al. (47).
TNM = sistema de estadiamento que considera o tamanho do tumor (T), o acometimento de linfonodos (N) e metástase à distância (M).
O BCLC é a classificação mais utilizada para caracterizar pacientes com CHC, pois além de caracterizar o tumor e a função hepática, ela sugere possíveis terapias de acordo com o estágio da doença e também leva em consideração a escala de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que classifica a capacidade do paciente em realizar atividades cotidianas variando entre 0, indivíduo sem restrições e 5, morte (42,43,48). A classificação de BCLC sofreu pequenas alterações com o passar do tempo como a inclusão do Estágio 0 e de novos tratamentos disponíveis (Figura 2) (49,50).
Variáveis Pontuação 0 1 2 3 Child-Pugh A B C Classificação TNM I II III IV Estágio Pontuação Inicial 0 Intermediário 1 e 2 Avançado 3 e 4 Terminal 5
Figura 2. Classificação Barcelona Clinic Liver Cancer. CHC = carcinoma hepatocelular; PS = performance status; N = linfonodo; M = metástase; RF = ablação por radiofrequência; PEI = injeção percutânea de etanol; TACE = quimioembolização transarterial; CLT = transplante hepático de doador morto; LDLT = transplante hepático de doador vivo. Adaptado de European Association for the Study of the Liver (39) e Forner et al. (49).
Pacientes diagnosticados com CHC em estágio muito inicial podem ter indicação para transplante hepático se estiverem dentro dos Critérios de Milão, ou seja, apresentar um único nódulo com diâmetro menor ou igual a cinco centímetros ou até três nódulos cada um com diâmetro menor ou igual a três centímetros, ausência de metástase extra-hepática e invasão macrovascular (51,52).
Se o paciente receber o estadiamento "0" segundo BCLC e não for um candidato em potencial para transplante hepático ou for candidato a transplante com um único nódulo, porém com pressão portal e bilirrubina elevadas, além de outras doenças associadas, este recebe a indicação de tratamento por ablação, procedimento que induz a necrose tumoral a partir da injeção de substâncias químicas como álcool ou por modificação de temperatura com uso de radiofrequência, micro-ondas, laser ou procedimentos de congelamento (39,49).
Se o paciente receber o estadiamento "A" segundo BCLC, ele pode ter indicação para tratamentos como ablação, transplante hepático ou ressecção. Caso o paciente com CHC atenda a todos os Critérios de Milão para realizar o transplante hepático, este procedimento permite a eliminação de duas patologias, o CHC e a cirrose, além de apresentar uma taxa de sobrevida de 5 anos em cerca de 70,0% dos casos e taxas de reaparecimento da doença em 15,0% dos indivíduos (39,53,54). A ressecção é o tratamento de escolha em pacientes não cirróticos já que estes apresentam uma maior tolerabilidade ao procedimento (55). Pacientes cirróticos, mesmo em casos controlados, geralmente não têm indicação de ressecção por existir um risco de falência hepática pós-operatória e morte (50). A ressecção deve ser muito bem avaliada pelos médicos já que fatores como tamanho e quantidade de nódulos, presença ou ausência de cirrose, função hepática, hipertensão portal, quantidade do fígado a ser retirada influenciam no desfecho do tratamento para o paciente (55). Vale ressaltar, que todas as modalidades de tratamento apresentadas até o momento são consideradas curativas.
Pacientes que receberem o estadiamento "B", segundo a classificação BCLC, têm indicação ao tratamento paliativo de quimioembolização transarterial, procedimento que tem por finalidade provocar a necrose tumoral a partir da injeção de um antineoplásico e oclusão das artérias que irrigam o tumor com a injeção de um agente embolizante, preservando o restante do fígado que não foi acometido (56,57). Os principais antineoplásicos utilizados neste procedimento são doxorrubicina, cisplatina, mitoxantrona e mitomicina C e entre os agentes embolizantes mais comuns temos o álcool polivinílico, partículas de gelatina e microesferas de amido (56,58).
Pacientes que receberem o estadiamento "C", segundo BCLC, podem ter indicação ao tratamento paliativo com o antineoplásico oral sorafenibe (39).
Pacientes que receberem o estadiamento "D" segundo BCLC, ou seja, pacientes em estado terminal do CHC, terão indicação para cuidados suporte com o objetivo de eliminar ou aliviar os sintomas físicos e psicológicos do paciente (39,59).
1.3. Sorafenibe
O tosilato de sorafenibe foi o primeiro antineoplásico oral para tratamento sistêmico do CHC aprovado pela agência de regulamentação norte-americana Food and Drug
Administration (FDA) (60) em 2005 e pela European Medicines Agency (EMA) (61) em 2006. O sorafenibe, um inibidor multi-quinase oral, tem como principais mecanismos de ação a inibição da proliferação e angiogênese tumoral, a partir do bloqueio da Raf e de alguns receptores quinases (em inglês, receptor tyrosine kinases - RTKs) (62). As tirosina-quinases (em inglês tyrosine kinase – TK) fazem parte das proteínas tirosina-quinases (em inglês, protein kinases, PKs), enzimas responsáveis pela fosforilação de proteínas, ou seja, processo em que ocorre a transferência do grupamento fosfato de moléculas de adenosina trifosfato (ATP) ou guanosina trifosfato (GTP) para resíduos de tirosina, treonina ou serina de outras proteínas, permitindo assim uma modulação enzimática de processos celulares como proliferação, diferenciação ou apoptose (63,64).
As proteínas quinase são divididas em dois grupos, as RTKs e tirosina-quinases não receptoras (nRTK) (65). As RTKs são formadas pelo domínio extracelular onde ocorre a interação com a substância ligante, o domínio transmembrana e o domínio tirosina-quinase citoplasmático (66). Após a interação da substância ligante com o domínio extracelular da RTK, ocorre a dimerização do receptor seguida do processo de fosforilação dos resíduos de tirosina que iniciam reações citoplasmáticas em cascata a partir da interação destes resíduos de tirosina forforilados com proteínas-alvo, sendo as vias fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase b (PI3K/Akt) e Ras/Raf/MEK/MAPK as mais conhecidas (66). São exemplos de RTKs o receptor de crescimento epidérmico (EGFR), receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), receptor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR) (67). As nRTKs são encontradas no citoplasma celular e possuem diversas conformações estruturais apresentando um domínio quinase, domínios sinalizadores adicionais ou domínios de interação entre proteínas (64). São exemplos de nRTKs a família Scr, família Jak, família Fak entre outras (68). A Figura 3 ilustra o princípio básico do funcionamento de receptores tirosina-quinase.
Figura 3. Funcionamento de receptores tirosina-quinase. Após a interação do ligante com o
receptor (I), ocorre dimerização do receptor (II) seguido de auto fosforilação do resíduo de tirosina (III) possibilitando a fosforilação de proteínas alvo (IV). Essas proteínas desencadeiam reações citoplasmáticas que resultam na fosforilação de fatores de transcrição que regulam a transcrição gênica modulando respostas fisiológicas, apoptose, crescimento e diferenciação celular e processos de carcinogênese. Baseado em Leite et al. (66) e Rang et al. (69).
O sorafenibe inibe as tirosinas-quinases VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, KIT, FLT-3, RET, RET/PTC e as serina/treonina quinases na cascata MAPK (BRAF, BRAF mutante e Raf-1), quinases estas envolvidas na sinalização da célula tumoral, proliferação, angiogênese e apoptose (70,71). O sorafenibe é comercializado na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, após administração oral atinge concentração plasmática máxima em cerca de três horas e tem sua biodisponibilidade reduzida em 29,0% se administrado com refeições ricas em lipídios quando comparado com a administração em
jejum (71). Atingindo o estado de equilíbrio após 7 dias de administração, o sorafenibe apresenta ligação à proteínas plasmáticas de 99,5% (70). Representando cerca de 70,0% a 85,0% dos analitos presentes no plasma, o sorafenibe sofre metabolização hepática oxidativa pela CYP3A4 e glicuronidação pela UGT1A9 e resulta em 8 metabólitos conhecidos, dos quais 5 podem ser detectados no plasma, sendo o N-óxido piridina o principal com atividade semelhante à do sorafenibe in vitro (71). A meia vida de eliminação varia entre 25 e 48 horas, 77,0% da dose é excretada nas fezes, 19,0% na urina como metabólitos glicuronidados e cerca de 51,0% do antineoplásico oral é detectado inalterado nas fezes (70).
A posologia recomendada do sorafenibe consiste em 800,0 mg diárias divididas em duas administrações de 400,0 mg a cada 12 horas entre ou durante refeições sempre com quantidades baixas de gordura (71). Dentre os eventos adversos mais comuns apresentados pelos pacientes temos diarreia (55,0%) considerada uma toxicidade dose limitante, fadiga (46,0%) grande influenciadora na qualidade de vida do paciente podendo levar a redução da dose e assim à eficácia do tratamento, dor abdominal (31,0%), perda de peso (30,0%), náusea (24,0%) e síndrome mão-pé (SMP) (21,0%), também considerada uma toxicidade dose limitante (71,72).
1.4. Neoplasia Gástrica
O câncer gástrico compreende vários tipos de tumores originários primeiramente no estômago podendo ser classificado em adenocarcinoma, responsável por cerca de 90,0% de todas as neoplasias gástricas originário das glândulas da mucosa ou da camada mais superficial do órgão; leiomiossarcoma, proveniente da musculatura que envolve a mucosa gástrica e o linfoma gástrico de tecido linfoide associado à mucosa (linfoma gástrico MALT) (73). O câncer gástrico é o quinto tipo de neoplasia mais comum no mundo com 951.000 casos e a terceira causa de morte com 723.000 casos (13,14). Entre os homens, é o quarto tipo de neoplasia mais incidente com 631.000 casos correspondendo a 8,5% do total e o quinto nas mulheres com 320.000 casos correspondendo a 4,8% do total (13,14). O mesmo estudo aponta que foram estimadas 723.000 mortes por câncer gástrico, sendo mais frequentes na Ásia Oriental e menos frequentes na América do Norte (13,14). Para o ano de 2018, a ACS estima o aparecimento de 16.520 casos novos de câncer gástrico em homens e de 9.720 em mulheres e indica a morte de 6.510 homens e de 4.290 mulheres nos Estados Unidos,
ressaltando que a neoplasia não está entre as dez mais incidentes na estimativa deste ano (4). Segundo a Estimativa 2018 de Incidência de Câncer no Brasil publicada pelo INCA, estimam-se 21.290 casos novos de câncer gástrico entre os anos de 2018 e 2019, sendo o quarto tipo de tumor mais frequente em homens e o sexto entre mulheres (5).
Já está bem descrito na literatura que o câncer gástrico faz parte de um grupo reduzido de neoplasias que têm seu desenvolvimento a partir de um agente infeccioso, no caso, a bactéria Helicobacter pylori que é capaz de colonizar a mucosa gástrica e estimular uma resposta imune do organismo (74). A H. pylori foi classificada como agente carcinogênico da classe I pela OMS fazendo parte de um grupo com 120 agentes conhecidos por suas propriedades carcinogênicas (75). Discutem-se duas possibilidades para o desenvolvimento do câncer gástrico por H. pylori, sendo uma delas a ação inflamatória provocada pela bactéria nas células epiteliais e a outra pela modulação da função das células epiteliais a partir de fatores de colonização e de virulência, sendo o da citotoxina associada ao gene A (cagA) um dos mais estudados (73,76,77). O gene da cagA, responsável pela produção da proteína cagA que atua no citoesqueleto das células epiteliais e estimula a proliferação das células da mucosa, se encontra na ilha de patogenicidade cagA, segmento de DNA que codifica diversos fatores de virulência, como por exemplo, presença de genes que estimulam a síntese de interleucinas responsáveis pela resposta inflamatória (78). Estima-se que pelo menos metade da população mundial esteja infectada com a H. pylori, porém menos de 0,5% destes indivíduos infectados evoluirão para câncer gástrico (74,79).
Enquanto a alimentação rica em frutas e verduras é considerada uma medida protetiva contra o desenvolvimento de câncer gástrico (79), o alto consumo de sal e de alimentos conservados em sal é um fator de risco para o câncer gástrico por poder potencializar a colonização e virulência por H. pylori, alterar a viscosidade do muco protetor que reveste o estômago facilitando a exposição a outros agentes carcinogênicos e induzir o epitélio gástrico à resposta inflamatória favorecendo a proliferação celular aumentando as chances de ocorrência de mutação (80). Estudos demonstram que existe uma relação positiva entre o tabagismo e o desenvolvimento de câncer gástrico e também uma relação entre a quantidade de cigarros fumados e anos de hábito com o aumento do risco do desenvolvimento do tumor (76,79-84).
A obesidade pode ser definida como uma doença em que ocorre o acúmulo de gordura corporal favorecendo maiores riscos à saúde (85). O Índice de Massa Corporal (IMC) é uma medida que considera a altura (em metros) e o peso (em quilogramas) do indivíduo para classifica-los em abaixo do peso (IMC < 18,5 kg/m2), normal (IMC entre 18,5 kg/m2 e 24,9
