LIQUIDO CEFALORRAQUEANO NA SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA

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LIQUIDO CEFALORRAQUEANO N A SÍNDROME

D E IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA

A N Á L I S E D E 50 C A S O S A. SPINA-FRANÇA * J. A. LIVRAMENTO ** L. R. MACHADO *** L. A. BACHESCHI ** «/. .P. S. NÓBREGA ***

Comprometimento do sistema nervoso central ( S N C ) na síndrome de imu¬ deficiência adquirida ( A I D S ) tem motivado sucessivos estudos nos últimos anos sobre quadros atribuídos ao agente responsável ( H I V ) e sobre p a t o l o g i a s que secundariamente se assestam no S N C , como tumores e i n f e c ç õ e s1 , 4 , 5 , 8 , 1 3 , 1 7 , 2 1 . O líquido cefalorraqueano ( L C R ) tem-se mostrado material propício tanto para o reconhecimento da presença do H I V no S N C6 , 1 0 , 1 5, como para o estabele-cimento do diagnóstico de infecções s e c u n d á r i a s8. T o d a v i a , estudo da com-posição do L C R na A I D S não foi r e g i s t r a d o até o presente.

Constitui o propósito desta investigação avaliar sistematizadamente a com-posição do L C R em pacientes com A I D S apresentando sintomatologia passível de ser atribuída a comprometimento do S N C .

M A T E R I A L E M É T O D O S

L C R d e 50 pacientes c o m q u a d r o s m a n i f e s t o s d e A I D S , t o d o s c o m testes para H I V p o s i t i v o s no soro e nos quais a v i g ê n c i a d e s i n t o m a t o l o g i a d e c o m p r o m e t i m e n t o do S N C constituiu a indicação p a r a e x a m e d e L C R f o r a m e s t u d a d o s : e m 36 o L C R foi analisado e m u m a ocasião ( p r i m e i r a a m o s t r a ) e em m a i s d e u m a n o s r e s t a n t e s ( m á x i m o , 26 v e z e s ) . Os pacientes f o r a m assistidos consecutivamente d u r a n t e p e r í o d o d e cerca d e três anos ( s e g u n d o s e m e s t r e d e 1984 ao p r i m e i r o d e 1987); todos eram brancos e todos do s e x o masculino. Suas idades v a r i a r a m e n t r e 2 e 69 anos, dois t e n d o menos q u e 15 anos. D o i s e r a m h e m o f í l i c o s , s e n d o s u b m e t i d o s a transfusões r e p e t i d a s ; um e r a t o x i c ô m a n o , utilizando d r o g a v i a i n t r a v e n o s a ; nos demais, outro f a t o r q u e não h o m o s s e x u a l i d a d e p o d e s e r a p o n t a d o . A s amostras d e L C R f o r a m colhidas v i a l o m b a r e m 5 casos e da cisterna m a g n a nos r e s t a n t e s ; p o r ocasião d e sua colheita f o i d e t e r m i n a d a a pressão e m 46 casos. P a r a a f i n a l i d a d e desta i n v e s -t i g a ç ã o f o r a m consideradas as carac-terís-ticas d a p r i m e i r a a m o s -t r a d e L C R ; dados s o b r e amostras subseqüentes são r e f e r i d o s q u a n d o i n t r o d u z i r a m n o v o s e l e m e n t o s d e o r d e m d i a g n o s t i c a .

F o i f e i t o l e v a n t a m e n t o r e t r o s p e c t i v o de d o i s conjuntos d e dados s o b r e a c o m p o -sição d o L C R . O p r i m e i r o , daqueles q u e i n t e g r a m a sistematização básica d o e x a m e : aspecto e cor, c i t o l o g i a , concentrações d e p r o t e í n a s , cloretos e glicose, reações de f i x a ç ã o d o c o m p l e m e n t o ( R F C ) p a r a sífilis e cisticercose e r e a ç ã o d e floculação

T r a b a l h o d o C e n t r o d e I n v e s t i g a ç õ e s em N e u r o l o g i a ( C I N ) , D e p a r t a m e n t o d e N e u r o l o g i a , F a c u l d a d e d e M e d i c i n a da U n i v e r s i d a d e d e São P a u l o ( F M U S P ) : * P r o -fessor T i t u l a r ; ** D o c e n t e L i v r e , ; *** A s s i s t e n t e D o u t o r . P e s q u i s a financiada em

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para sífilis ( V D R L ) . O s e g u n d o conjunto, quanto a outros e x a m e s e pesquisas. O p r i m e i r o f o i a v a l i a d o em todos o s casos e, d o s e g u n d o : índices de cor, b i l i r r u b i n a e h e m o g l o b i n a nos casos com x a n t o c r o m i a ; a t i v i d a d e s d e T G O e D H L e m 27; perfil c i t o m o r f o l ó g i c o em 45, das subpopulações linfocitárias em 14 e das frações proteicas em 34; reações de i m u n o f l u o r e s c ê n c i a ( I g G ) i n d i r e t a ( R I F ) para cisticercose em 49, p a r a t o x o p l a s m o s e e p a r a s í f i l i s ( F T A - A b s ) em 32; e x a m e b a c t e r i o l ó g i c o em 44 e m i c o l ó g i c o e m todos. Cada e x a m e foi r e a l i z a d o em todas as amostras pela mesma técnica e n o m e s m o l a b o r a t ó r i o , s e g u n d o os m é t o d o s a d o t a d o s no C I N e sendo i n t e r p r e t a d o s s e g u n d o os r e s p e c t i v o s c r i t é r i o s de n o r m a l i d a d e ( Í J , / 9 ) .

R E S U L T A D O S

A s alterações encontradas constam da tabela 1. Quanto à respectiva intensidade e tipo, v e r i f i c o u - s e p r e d o m í n i o d e : h i p e r t e n s ã o m e n o r que 40 cm de H ^ O (43 c a s o s ) ; hipercitose l i g e i r a ou discreta ( a t é 50 c é l u l a s / m m 3 ) em 13; h i p e r p r o t e i n o r r a q u i a d i s -creta ou m o d e r a d a ( a t é 200 m g / d l ) em 25; x a n t o c r o m i a dis-creta ( í n d i c e d e cor até 10) em 21; h i p o g l i c o r r a q u i a discreta (30-50 m g / d l ) , só em dois casos encontrando-se entre 20 e 30 m g / d l . E m todos a h i p o c l o r o r r a q u i a foi d i s c r e t a (600 a 680 m g / d l ) e o índice h e m o g l o b i n a / b i l i r r u b i n a foi m e n o r que 0,5. A t i v i d a d e aumentada d e T G O foi r e g i s t r a d a em casos c o m aumento de D H L ; os aumentos de ambas eram p r e d o m i n a n -temente discretos e as m a i o r e s a t i v i d a d e s ( u l ) o b s e r v a d a s f o r a m 22 para T G O e 170 p a r a D H L . A l é m de linfócitos e r e t i c u l o m o n ó c i t o s ( p e r f i l classe I ) outras células f o r a m observadas ( t a n t o em 17 dos 27 casos c o m número normal d e células nos quais a c i t o m o r f o l o g i a foi estudada, c o m o nos casos com h i p e r c i t o s e ) : m a c r ó f a g o s em todos, plasmócitos em 12, e o s i n ó f i l o s em 6, basófilos em 1 e n e u t r ó f i l o s em 26 ( p e r f i l c i t o m o r f o l ó g i c o classe I I ) . N e u t r ó f i l o s p r e d o m i n a v a m n o p e r f i l em dois casos. C i t o m o r f o l o g i a classe V , isto é, c a r a c t e r i z a d a p o r presença d e células neoplásicas o c o r r e u em um caso ( l i n f o m a d o S N C ) . Subpopulações l i n f o c i t á r i a s alteradas não

A l t e r a ç ã o N ú m e r o de casos % H i p e r t e n s ã o 12 26,1 H e m o r r a g i a 1 2,0 X a n t o c r o m i a 24 48,0 H i p e r c i t o s e 18 36,0 P r o t e í n a s t o t a i s : aumento 30 60,0 C l o r e t o s : d i m i n u i ç ã o 13 26,0 G l i c o s e : d i m i n u i ç ã o 14 28,0 T G O : aumento 9 33,3 D H L : aumento 16 59,3 C i t o m o r f o l ó g i c a 35 77,8 D e subpopulações l i n f o c i t á r i a s 5 35,7 D o p e r f i l e l e t r o f o r é t i c o 20 58,8 Células neoplásicas 1 2,2 P o s i t i v i d a d e d e reações p a r a : s í f i l i s 3 6,0 t o x o p l a s m o s e 4 12,5 I d e n t i f i c a ç ã o d e : b a c t é r i a (Klebsiella s p ) l e v e d u r a s : 1 2,3 Cryptococcus neoformans 10 20,0 Cândida sp 1 2,0

Tabela 1 — Alterações do LCR encontradas nos casos de AIDS. Valores percentuais referentes ao número de casos nos quais o evento foi estudado.

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apresentavam a m e s m a e x p r e s s i v i d a d e nos 5 c a s o s : em dois havia d i m i n u i ç ã o de linfócitos B , T , T - a t i v o s , T - s e n s i b i l i z a d o s , T - á v i d o s de T e T - á v i d o s d e T - a t i v o s ; em um, d i m i n u i ç ã o d e T , T - a t i v o s e T - á v i d o s d e T ; em dois, d i m i n u i ç ã o de T - a t i v o s e a u m e n t o d e T s e n s i b i l i z a d o s . D i s t r i b u i ç ã o a l t e r a d a das frações p r o t e i c a s no r e s -p e c t i v o -p e r f i l e r a : t i -p o s é r i c o em um c a s o ; t i -p o m i s t o em 5; t i -p o a l b u m í n i c o em t r ê s ; t i p o g a m a e m 11 (destes, e m 8 o a u m e n t o era m e n o r que 2 0 % ) . D i s t r i b u i ç ã o o l i g o c l o n a l das g l o b u l i n a s g a m a f o i o b s e r v a d a em um dos casos com p e r f i l t i p o m i s t o e que apresentava a u m e n t o m o d e r a d o dessas g l o b u l i n a s ( 3 3 , 1 % ) . R F C e. R I F p a r a cisticercose f o r a m não r e a g e n t e s nos 50 casos. P a r a sífilis reações r e a g e n t e s o c o r r e -r a m em t -r ê s c a s o s : R F C em um, V D R L e m o u t -r o e F T A - A b s nos t-rês. R I F p a -r a t o x o p l a s m o s e f o i r e a g e n t e em 4 casos. B a c i l o G r a m - n e g a t i v o f o i i s o l a d o e i d e n t i f i c a d o (Klebsiella s p ) m e d i a n t e cultura em um caso de septicemia. Cryptococcus neoformans f o r a m i d e n t i f i c a d o s t a n t o no e x a m e d i r e t o c o m o em culturas em 10 casos e Condida sp em u m destes casos, 8 meses após o e x a m e i n i c i a l ; em um dos casos o c o r r i a asso-ciadamente t o x o p l a s m o s e e, um mês d e p o i s , sífilis.

C o n s i d e r a n d o o conjunto dos dados analisados, 5 pacientes a p r e s e n t a v a m L C R normal e nos d e m a i s o c o r r i a m alterações. C o n s i d e r a n d o o dual c i t o p r o t e i c o , os casos d i s t r i b u e m s e c o m o consta da tabela 2. D a t a b e l a 3 consta a d i s t r i b u i ç ã o das a l t e

-LiCR N ú m e r o de casos N o r m a l H e m o r r á g i c o H i p e r c i t o s e H i p e r p r o t e i n o r r a q u i a H i p e r c i t o s e + h i p e r p r o t e i n o r r a q u i a O u t r a s alterações 5 1 2 13 16 13 10 2 4 26 32 26

Tabela 2 — Comportamento do LCR na AIDS para os casos estudados: distribuição segundo o LCR fosse normal, apresentasse uma das síndromes básicas ou outras alterações. Grupo * A l t e r a ç ã o I I I I I I I V ( n = 1 3 ) ( n = 2 ) ( n = 1 3 ) < n = 1 6 ) H i p e r t e n s ã o 2 2 1 7 X a n t o c r o m i a 3 2 6 12 C l o r e t o s : d i m i n u i ç ã o 4 1 4 3 G l i c o s e : d i m i n u i ç ã o 2 1 5 6 T G O : aumento 0 1 2 6 D H L : aumento 3 1 3 8 C i t o m o r f o l o g i a classe I I 6 1 10 16 Citomorfologia. classe V 0 1 0 0 D e subpopulações l i n f o c i t á r i a s 1 0 1 3 D o p e r f i l p r o t e i c o 5 1 4 10 L e v e d u r a s 3 1 3 3 T o x o p l a s m o s e 1 0 0 3 Sífilis 0 0 0 3 B a c t é r i a 0 0 1 0

Tabela 3 — Distribuição das alterações (n) agrupados segundo o comportamento do dual citoproteico do LCR: grupo I, número de células e concentração proteica normal; grupo II, células aument adias e proteínas normais; grupo III, células normais e proteínas aumentadas; grupo IV, células e proteínas aumentadas. (*) Excluído o caso com LCR hemorrágico.

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rações em relação ao c o m p o r t a m e n t o d o dual c i t o p r o t e i c o d o L C R , e x c e t o p a r a o único d o s casos c o m L C R h e m o r r á g i c o , c o m diagnóstico d e l i n f o m a d o S N C estabe-l e c i d o p o r outros m é t o d o s d e i n v e s t i g a ç ã o . N a tabeestabe-la 4 s ã o m o s t r a d o s d i a g n ó s t i c o s estabelecidos pelo e x a m e d o L C R . N a tabela 5, são apontadas características d o s casos d e neurocriptococose. D i a g n ó s t i c o ( L C R ) N ú m e r o d e casos H e m o r r a g i a 1 N e o p l a s i a 1 I n f e c ç ã o : Bacteriana 1 T o x o p l a s m o s e 3 Sífilis 2 Criptococose 8 Criptococose + candidíase 1 Criptococose -4- t o x o p l a s m o s e + sífilis 1

Tabela 4 — Diagnósticos estabelecidos pelo exame de LCR em casos de AIDS.

Caso I d a d e Células P r o t e í n a s Glicose I n f e c ç ã o associada

Candidíase 1 30 n n n 2 48 n n li 3 18 a * n d 4 42 n a * d 5 11 n n n 6 22 n a * n 7 22 a * a d 8 32 a a n 9 36 n a * d 10 23 a a * n T o x o p l a s m o s e e sífilis

bela 5 Casos de AIDS com neurocriptococose: idade (em anos) e, no

LCR: comportamento do número de células/mm3 (células) da concentração (mg/dl) de proteínas e de glicose, bem como ocorrência de infecção associada. Legenda: n, normal; a, aumentado; d, diminuído; (*) ligeiro ou discreto.

C O M E N T A R I O S

Sendo representativo o número de pacientes com A I D S nos quais ocorre comprometimento do S N C , que pode preceder à instalação do quadro sistêmico 1 3,

e tendo sido demonstrado que outras causas além da infecção pelo H I V podem responder por esse comprometimento 8,16,17, compreende-se o motivo do inte-resse pela ampliação dos conhecimentos sobre a composição do L C R na doença. P o r outro lado, o encontro de alterações do L C R que permitam diagnosticar complicações tratáveis, sobrepostas à p a t o l o g i a básica, pode contribuir para melhorar a qualidade de sobrevida desses pacientes, como salientam os resul-tados desta investigação.

Apenas 10% dos pacientes apresentavam L C R normal. N o s demais o c o r -riam alterações da composição do L C R . Estas nem sempre se distribuíram se-gundo parâmetros clássicos n . Dependendo de sua intensidade 19, aumentos da

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concentração proteica, da atividade de enzimas, perfis proteicos tipo

albumí-nico, misto ou sérico, foram sugestivos quer do comprometimento da barreira

hêmato-encefálica ( B H E ) , quer de necrose e quer de processos que produzam

efeitos de massa, estes últimos especialmente na vigência de hipertensão, como

quando provocados por granulomas e tumores. Em um dos casos, esta última

causa foi comprovada pelo L C R (linfoma do S N C ) .

Ocorrendo associada ou isoladamente aos anteriores, quadros de tipo

in-flamatorio foram no entanto aqueles que predominaram. D e fato, alterações

inflamatorias do perfil citomorfológico, na vigência ou não de hipercitose, foram

o achado mais comum. A expressividade dessas alterações nem sempre ocorreu

dentro de parâmetros semelhantes tanto do ponto de vista quantitativo, como

do qualitativo. Isto pode estar relacionado à patologia de base — isto é, à

imunodeficiência a d q u i r i d a

1 8

— e as alterações encontradas de atividade das

subpopulações linfocitárias são favoráveis a esta hipótese. Poderia estar

rela-cionada ao mesmo fator a expressividade dos perfis proteicos inflamatórios:

aumentos do teor de globulinas gama sugestivos de imunoprodução local f o

-ram poucos, só num deles apresentando essas globulinas distribuição oligoclonal.

Sífilis, toxoplasmose, candidíase e criptococose foram as principais etiologias

evidenciadas, que podem responder pela reação inflamatória encontrada. Em

seus aspectos quanto ao quadro inicial do L C R e quanto à respectiva evolução,

apresentam características já apontadas na literatura 4,5,7,20,22. Como em outras

séries de casos 5,16,

a

criptococose mostrou-se a mais freqüente das infecções

por agentes oportunistas 9 no decurso da A I D S e a variabilidade dos quadros

do L C R que a acompanharam, como ilustra a tabela 5, lembra aquela

obser-vada em pacientes submetidos a transplante renal e mantidos em

imunossupres-s ã o

1 4

, estando de acordo também com observações em animais em

imunossu-pressão experimental *

2

.

P o r outro lado, o número de casos com quadro inflamatório do L C R nos

quais a infecção responsável não foi detectada é indicativo da necessidade de

procurar outros agentes, como outras leveduras e vírus oportunistas. Estes,

poderiam responder pela reação inflamatória observada, atuando isoladamente

ou em associação ao H I V . Estudos com essa finalidade não foram ainda

efe-tuados e não representaram o objeto desta investigação. T o d a v i a , resultados

de estudos sobre o H I V em outras afecções do S N C

2

e para estabelecer o

prognóstico de encefalopatías da AIDS*"

4

reforçam esse ponto de vista.

R E S U M O

Foi estudado sistematizadamente o L C R de 50 pacientes com A I D S que

apresentavam sintomatologia passível de ser atribuída a comprometimento do

S N C . Somente 5 apresentavam o quadro do L C R dentro dos limites normais.

Em um, ocorriam células neoplásicas ( l i n f o m a ) ; em 10, Cryptococcus neofor¬

mans; reações imunológicas foram positivas para sífilis em três e para t o x o

-plasmose em 4. U m dos casos de criptococose apresentava simultaneamente

toxoplasmose e desenvolveu sífilis, ulteriormente. Em outro dos casos de

cripto-cocose durante a evolução surgiram leveduras do gênero Candida. Considerando

os achados, são discutidos quanto ao L C R aspectos: da reação inflamatoria na

vigência de imunodeficiência; do comprometimento da B H E ; do

comprometi-mento do S N C ; de efeitos de massa que podem ocorrer, como aqueles

pro-vocados por tumores e granulomas.

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S U M M A R Y

Cerebrospinal fluid in the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS): analysis of 50 cases.

Cerebrospinal fluid ( C S F ) w a s analysed in 50 A I D S patients in this inves-tigation. C S F analysis included: pressure, aspect, colour, c y t o l o g y (cell number, c y t o m o r p h o l o g y , and lymphocyte subpopulations), proteins concentration and their electrophoretic distribution, chloride and glcosis concentration, G O T and L D H activity, immunology for cysticercosis, syphilis and toxoplasmosis, bacte-r i o l o g y , and m y c o l o g i c a l examinations ( d i bacte-r e c t , cultubacte-res, Cbacte-ryptococcus neofobacte-rmans antigen t e s t ) . D i a g n o s t i c changes w e r e : lymphoma cells in one patient, c r y p t o coccosis in 10, toxoplasmosis in 4, candidiasis in 1, and syphilis in 3. C r y p t o -coccosis occurred in association with toxoplasmosis in one patient w h o developed syphilis in the f o l l o w - u p ; oligoclonal distribution of gamma globulins ocurred in this case. In another case of cryptococcosis, candidiasis appeared during the course of the disease. Changes in the C S F composition o b s e r v e d are discussed in order to evaluate: aspects of C S F inflammatory response in report to im-munodeficiency; blood-brain barrier involvement; C N S d a m a g e ; intracranial mass effects.

R E F E R Ê N C I A S

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Centro de Investigações em Neurologia, FMUSP — Caixa Postal 5199 — 01051, São Paulo, SP — Brasil.

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Referências

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