ARISTIDES MANOEL DOS SANTOS BRAGHETO

ARISTIDES MANOEL DOS SANTOS BRAGHETO

EFETIVIDADE DO SISTEMA INTRA-UTERINO LIBERADOR DE

LEVONORGESTREL NAS LESÕES DA ADENOMIOSE DIAGNOSTICADA

E MONITORADA PELA RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

Dissertação de Mestrado

ORIENTADOR: Prof. Dr. CARLOS ALBERTO PETTA

Unicamp

2006

ARISTIDES MANOEL DOS SANTOS BRAGHETO

EFETIVIDADE DO SISTEMA INTRA-UTERINO LIBERADOR DE

LEVONORGESTREL NAS LESÕES DA ADENOMIOSE DIAGNOSTICADA

E MONITORADA PELA RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

Dissertação de Mestrado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do Título de Mestre em Tocoginecologia, área de Tocoginecologia

ORIENTADOR: Prof. Dr. CARLOS ALBERTO PETTA

Unicamp

2006

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

UNICAMP

Bibliotecário: Sandra Lúcia Pereira – CRB-8ª / 6044

Bragheto, Aristides Manoel dos Santos

B73e Efetividade do sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel nas lesões da adenomiose diagnosticada e monitorada pela ressonância nuclear magnética. /

Aristides Manoel dos Santos Bragheto. Campinas, SP: [s.n.], 2006.

Orientador: Carlos Alberto Petta

Dissertação (Mestrado) Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas.

1. Dispositivo intra-uterino. 2. Levonorgestrel. I. Petta, Carlos Alberto. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.

BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

Aluno: ARISTIDES MANOEL DOS SANTOS BRAGHETO

Orientador: Prof. Dr. CARLOS ALBERTO PETTA

Membros:

2.

3.

Curso de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas

Dedico este trabalho...

... aos meus pais Aristides e Neyde, pelo exemplo de vida e alicerce nos momentos difíceis.

... à minha esposa Eliane, pela compreensão, paciência e apoio por todos esses anos, e por dar significado à minha vida...

...à minha amada filha Isabella, que modificou o rumo da minha existência proporcionando momentos de amor e alegria insuperáveis.

...às minhas irmãs Alice e Rita, pelo carinho, amor e companheirismo.

Agradecimentos

Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Petta pela oportunidade, apoio e incentivo para a realização deste estudo.

Ao Prof. Dr. Luis Bahamondes pelo apoio e profissionalismo.

Ao Dr. Mauricio de Souza Arruda pelo companheirismo na realização deste trabalho.

Ao Dr. Marcos Marins pelo dedicação e disponibilidade nas avaliações radiológicas deste estudo. Ao Dr. Paulo Cossi pelo apoio tecnológico e sugestões que muito me auxiliaram neste estudo. Ao meu sobrinho Valdemar Bragheto Junqueira pela sua ajuda que foi imprescindível.

Ao Dr. Marcelo Zogbi Costa que se mostrou sempre disposto na realização de exames ecográficos. Às mulheres que participaram voluntariamente deste estudo, sem as quais nada seria possível. Ao estatístico José Vilton Costa pelo auxilio científico e trabalho na análise estatística. À empresa Schering do Brasil pelo apoio financeiro para a realização desta pesquisa.

Aos colegas e funcionários do ambulatório de Endometriose do CAISM, pela contribuição na realização deste trabalho.

A todos meus amigos, professores que de alguma forma auxiliaram direta ou indiretamente na realização deste estudo. Ao Dr. Carlos, Dra. Cláudia, Dr. Luis Henrique, Dra. Meire, Dr. Alexandre pelo incentivo e companheirismo em todos esses anos.

Sumário

Sumário ...vi

Símbolos, Siglas e Abreviaturas ... vii

Resumo ... viii Summary ... x 1. Introdução ... 12 2. Objetivos ... 25 2.1. Objetivo geral ... 25 2.2. Objetivos específicos ... 25 3. Publicação... 26 4. Conclusões ... 40 5. Referências Bibliográficas... 41 6. Bibliografia de Normatizações ... 48 7. Anexos ... 49

7.1. Anexo 1 – Ficha para coleta de dados... 49

7.2. Anexo 2 – Consentimento livre e esclarecido ... 52

7.3. Anexo 3 – Avaliação da Zona Juncional pré e pós inserção do SIU-LNG através da ressonância nuclear magnética... 54

Símbolos, Siglas e Abreviaturas

CAISM Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher

FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

mg Miligrama(s)

MHz Megahertz

mm Milímetro(s)

RM Ressonância nuclear magnética

SIU-LNG Sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel

Unicamp Universidade Estadual de Campinas

Resumo

O Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel (MIRENA®) tem sido usado recentemente no tratamento sintomático da adenomiose, porém o seu efeito sobre as lesões não é conhecido. O objetivo deste estudo foi avaliar a efetividade do Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel no tratamento das lesões adenomióticas. Realizou-se um ensaio clínico não aleatorizado, em que o sujeito foi o seu próprio controle, pré e pós-intervenção, ensaio do tipo N=1. Vinte e nove mulheres com idade entre 24 a 46 (média de 37,5 ± 5,1) anos, com quadro de dismenorréia e menorragia, atendidas no ambulatório de Endometriose do CAISM-Unicamp, entre 2004 e 2006, foram selecionadas após confirmação do diagnóstico da adenomiose através da ressonância nuclear magnética. Foi inserido um Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel e repetida a ressonância nuclear magnética, após seis meses da inserção, para controle das lesões. As mulheres foram reavaliadas em três e seis meses para coleta de dados. Foram avaliados a dismenorréia, através da Escala Visual Analógica de Dor, o padrão menstrual e os efeitos colaterais. As variáveis estudadas foram volume uterino, zona juncional e espessura endometrial, avaliados pela ressonância nuclear magnética, antes e após seis meses da inserção do Sistema Intra-uterino

liberador de Levonorgestrel. Para a comparação pré-tratamento e seis meses após, foram realizados os testes T student pareado, Wilcoxon e teste Friedman para variáveis contínuas, e teste de McNemar para as variáveis categóricas. O nível de significância foi assumido em 5%. Os resultados obtidos foram redução do quadro menorrágico em todas as mulheres, redução significativa do quadro doloroso através da Escala Visual Analógica 80-0 (p<0,0001), da espessura do endométrio 10,2-5,8 (p<0,0001) e do percentual da zona juncional em 24,17% (p<0,0001). Houve discreta redução do volume uterino 142,6-136,4 (p=0,2077). Os efeitos colaterais mais comuns foram ganho de peso superior a 2kg (27,5%), cefaléia (20,6%), mastalgia (20,6%), seborréia e acne (6,8%) e quadro depressivo transitório resolvido sem medicação (6,8%). Nenhum Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel foi removido e não ocorreu sequer uma expulsão. Concluímos que o Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel é um tratamento clínico eficaz para tratamento dos sintomas com poucos efeitos colaterais, baixo custo e que reduz as lesões causadas pela adenomiose.

Summary

The levonorgestrel-releasing intrauterine system (MIRENA ®) has been recently used in the symptomatic treatment of adenomyosis, although its effect on the lesions is unknown. The objective of this study was to evaluate the effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of adenomyotic lesion. The type of study was a clinical trial nonrandomized, where the subject is its own control, before and after the intervention, as N=1. Twenty-nine women age between 24 and 46 years old (average 37 years old ) presenting dysmenorrhea and menorrhagia were selected after the confirmed diagnosis of adenomyosis through magnetic resonance imaging in the Endometriosis Clinic of CAISM - UNICAMP between the years of 2004 and 2006. It was inserted an levonorgestrel-releasing intrauterine system and then repeated the magnetic resonance imaging 6 months later, to control the lesions. The women underwent clinic examination at the insertion and then again, three and six months later for data coletion. Dysmenorrhea was evaluated through the Visual Analogue Scale of Pain, their menstrual standard and side effects. The parameters studied were uterine volume, junctional zone, endometrial thickness evaluated through magnetic resonance imaging before and after insertion of levonorgestrel-releasing intrauterine

system. To compair results before the insertion and 6 months after it, we used macthed t-student test, Wilcoxon and Friedman Test for continuous variable and Mc. Nemar for category variable. Significance level was assumed at 5%. Results were: reduction of the menstrual flow in every woman , a great reduction of pain through the Visual Analogue Scale 80 - 0 (p< 0,0001) , the endometrial thickness 10, 2 - 5, 8 (p <0,0001) and junctional zone percentage in 24,17% (p <0,0001), but with discreet uterine volume reduction 142,6 - 136,4 (p = 0,2077). The most common side effects were: weight gain superior to 2kg (27,5%), headaches (20,6%), breast tenderness (20,6%), seborrhea and acne (6,8%) and reported a transitory depressive episode (6,8%), that was solved without pharmacologic treatment. None of the levonorgestrel-releasing intrauterine system was removed or expelled. We concluded that the intra uterine system that releases levonorgestrel is an efficient symptomatic treatment, with very few side effects, low cost and that reduces lesions caused by adenomyosis.

1. Introdução

O termo “adenomiose uterina” foi usado pela primeira vez por Frankl em 1925. Em 1972, Bird et al. definem adenomiose como “uma invasão benigna do endométrio no miométrio, produzindo um difuso aumento do útero, o qual exibe microscopicamente: glândulas endometriais e estroma, ectópico e não neoplásico, envolto por hiperplasia e hipertrofia do miométrio”, definição essa aceita até hoje. Deve-se associar na definição “a presença de glândulas endometriais e estroma, localizados casualmente e profundamente dentro do miométrio”. A adição da palavra profundamente é necessária, pois a junção endomiometrial é freqüentemente da camada basal do endométrio no miométrio (FERENCZY, 1998).irregular, e por isso a adenomiose deve ser diferenciada da invaginação mínima

Foi Rokitansky, em 1860, quem relatou pela primeira vez a presença de glândulas endometriais no miométrio, denominada “cistossarcoma adenóide uterino”. Em 1896 Von Recklinghausen descreveu o mesmo fenômeno com o termo “adenomiomata e cistoadenomata do útero e parede da tuba”

Cullen (1908) diferenciou entre adenomioma e adenomioma difuso. O adenomioma foi descrito como uma condição similar a um tumor, constituída de estroma e glândulas endometriais. O adenomioma difuso apresentava-se com glândulas e estroma endometriais distribuídos por todo o miométrio.

A etiologia precisa e os eventos que levam ao aparecimento da adenomiose são desconhecidos. Muitas teorias têm sido propostas nos últimos 50 anos (RIDLEY, 1968). Atualmente a teoria mais aceita é a invaginação com crescimento da camada basal do endométrio invadindo profundamente o miométrio (FERENCZY, 1998).

A adenomiose é uma patologia comum entre as mulheres na idade reprodutiva (DEVLIEGER et al., 2003). Sua incidência nos estudos tem variado amplamente nos últimos anos, com taxa de 5,7% a 69,9% (CULLEN, 1908, TAUSSIG, 1938, MARCUS, 1961, BIRD et al., 1972, GUARNACCIA et al., 2000). Existem algumas explicações para esta grande variação. O diagnóstico histológico da adenomiose depende dos diferentes tipos de critérios histopatólogicos que são usados e também de que forma a peça cirúrgica é abordada. Em um estudo prospectivo de 200 peças cirúrgicas, realizado por BIRD et al. em 1972, foram efetuados três cortes de rotina e encontrada a incidência de 31%. Quando adicionaram mais seis cortes a estas peças, a incidência aumentou para 61%. Acredita-se que a verdadeira incidência deve estar localizada próxima do nível superior das taxas publicadas (MATALLIOTAKIS et al., 2003).

A associação da adenomiose com outras patologias ginecológicas é freqüente, aproximadamente 80%, sendo a mais comum o mioma uterino em 35% a 55% dos casos (AZZIS, 1989). Outras associações são a endometriose pélvica, 6% a 20%, salpingite ístmico-nodosa, 1,4% a 19,8%, pólipos endometriais, 1,3%, hiperplasia endometrial, 7%, hiperplasia endometrial com atipia, 3,5%, e adenocarcinoma do endométrio, 1,4% (FERENCZY, 1998). Não se evidenciou qualquer correlação significante entre adenomiose com raça ou obesidade (VERCELLINI et al., 1995).

Existem dois tipos de formas de adenomiose, a difusa e a focal. A adenomiose na forma difusa é a mais freqüente e caracteriza-se pela infiltração do endométrio no miométrio, sendo mais encontrada na parede posterior (BIRD

et al., 1972), associado ou não com o aumento do volume global do útero. A

forma focal da adenomiose é conhecida também por adenomioma de Cullen, pois pode ser confundida com mioma, mas alguns preferem o termo adenomiose focal (HENDRICKSON e KEMPSON, 1979). Tipicamente, o adenomioma possui limites mal definidos que se fundem com o miométrio normal circundante. Em contraste, os leiomiomas comprimem o miométrio e têm plano de clivagem, com margens bem circunscritas. O mioma pode ser enucleado mas, o adenomioma não (FERENCZY, 1998).

Os achados anatomopatológicos macroscópicos obtidos após a histerectomia revelam, na camada endometrial, manchas azuladas ou acastanhadas. Observa-se também espessamento da musculatura e preObserva-sença de múltiplos focos endometrióticos ou hemorrágicos no interior do miométrio. Ocorre perda do

trabeculado normal do miométrio, entremeada por fibrose esbranquiçada. Essas alterações causam aumento do volume e perda da consistência, configurando assim o útero adenomiótico (WERNER et al., 2003). Por vezes pode-se encontrar pequenas áreas de acúmulo de líquido, refletindo dilatação cística de glândulas endometriais envolvidas por processo fibrótico.

Microscopicamente pode-se definir a doença como a invaginação para o miométrio de pelo menos uma ilhota de tecido endometrial, visto por campo médio ou a 1,8 mm da camada basal do endométrio (SISKIN et al., 2001). Notam-se também hiperplasia e hipertrofia muscular ao redor do foco endometrial ectópico, com fibrose reacional. Podem-se ainda observar focos de hemossiderina e degeneração gordurosa.

Aproximadamente 35% das mulheres com adenomiose são assintomáticas (BENSON e SNEEDEN, 1958). Nas mulheres com sintomas, os achados mais freqüentes são sangramento uterino anormal, 50%, dismenorréia secundária, 30%, e aumento com amolecimento do útero. Outros sintomas como dispareunia e dor pélvica crônica são menos freqüentes (MATALLIOTAKIS et al., 2003). Entretanto, nenhum destes sintomas é patognomônico da adenomiose. Em dois estudos tentando correlacionar sintomas e adenomiose não foi possível encontrar diferenças entre mulheres com confirmação histológica da doença e sem esta patologia (NIKKANEN e PUNNONEN, 1980, KILKKU et al., 1984). Apenas pode se demonstrar que a freqüência e a severidade dos sintomas se correlacionam com a extensão do acometimento uterino (BENSON e SNEEDEN, 1958) e profundidade miometrial da doença (NISHIDA, 1991).

Resumindo, a adenomiose raramente é diagnosticada no pré-operatório devido à inespecificidade dos sintomas. Muitos relatos mostraram um correto diagnóstico pré-operatório em menos de 10% dos casos (ISRAEL e WOUTERSZ, 1959, OWOLABI e STRICKLER, 1977, THOMPSON e DAVION, 1986). O diagnóstico clínico da adenomiose é sugerido em apenas 50% dos casos (HAYATA e KAWASHIMA, 1987) e freqüentemente ele não é realizado em 75% das vezes (OWOLABI e STRICKLER, 1977). Portanto, devido a esta condição de dificuldade clínica de diagnóstico, muitos investigadores têm utilizado várias modalidades radiológicas para ajudar prospectivamente no diagnóstico da adenomiose.

A histerossalpingografia é um procedimento radiológico que permite diagnosticar adenomiose, tendo como achados mais comuns a presença de divertículos endometriais e defeitos do tipo favo de mel, que penetram no miométrio (SIEGLER, 1977, WOLF e SPATARO, 1988). Entretanto, revelou ser um método de baixa eficácia para predizer o diagnóstico da adenomiose, verificado em um grande estudo realizado com 158 mulheres com adenomiose,visto que detectou adenomiose em apenas 38 mulheres, ou seja, 25% delas (MARSHACK e ELIASOPH, 1955).

A ecografia transabdominal utilizando sondas de 3,5MHz a 5,0MHz oferece penetração suficiente para visualizar órgãos localizados posteriormente à bexiga, mas a sua resolução tem dificuldade de fazer o diagnóstico diferencial entre mioma e adenomiose, demonstrando com isso pouca sensibilidade por essa via de acesso (BOHLMAN et al., 1987, SIEDLER et al., 1987). No entanto,

o progresso tecnológico da ecografia transvaginal, que ocorreu na metade de 1980, renovou o interesse deste método para o diagnóstico da adenomiose.

Vários critérios foram utilizados para diagnosticar adenomiose através da ecografia transvaginal, como aumento do volume do útero com ausência de miomas (BROSENS et al., 1995b), aumento assimétrico da parede anterior ou posterior do útero (ASCHER et al., 1994, BROSENS et al., 1995b, HIRAI et al., 1995), falta de anormalidade de contorno ou efeito de massa (BROSENS et al., 1995b), áreas heterogêneas pobremente circundadas dentro do miométrio (FEDELE et al., 1992a, ASCHER et al., 1994, BROSENS et al., 1995b, HIRAI et

al., 1995), ilhas ou nódulos hiperecóicos, projeções em dedo ou estrias lineares

(ATRI et al., 2000), lacunas ou cistos anecóides de tamanhos variados (HIRAI

et al., 1995, REINHOLD et al., 1995, FEDELE et al., 1997), e finalmente aumento

da ecogenicidade do miométrio (ASCHER et al., 1994, HIRAI et al., 1995).

Muitos autores têm comparado a acuracidade dos diferentes critérios ecográficos, usando-os isoladamente para predizer a adenomiose, mas, desta forma, os resultados são pouco confiáveis. Os melhores resultados são obtidos quando os critérios diagnósticos são combinados durante a realização do exame (FEDELE et al., 1992a, FEDELE et al., 1992b, ASCHER et al., 1994, BROSENS et al., 1995b, HIRAI et al., 1995, REINHOLD et al., 1995).

A acurácia obtida nos estudos para predizer adenomiose é variável na literatura, em que a sensibilidade varia de 48% (ASCHER et al., 1994) a 80% (FEDELE et al., 1992b), com especificidade entre 50% (BROSENS et al.,

1995b) a 99% (FEDELE et al., 1992b), sendo tal variação explicada por alguns fatores. Em alguns casos é muito difícil diferenciar miomas de adenomiose, como também a adenomiose pode simular adenocarcinoma do endométrio, provavelmente porque nestas situações a ecogenicidade dos tecidos é muito semelhante (HIRAI et al., 1995). Além disso, existe o fato de o diagnóstico ser altamente dependente do conhecimento, experiência e interesse do observador (DEVLIEGER et al., 2003).

A ressonância nuclear magnética (RM), especialmente as imagens adquiridas em T2, tornou-se uma modalidade importante para o diagnóstico das patologias uterinas, porque é um excelente método para diferenciação entre os tecidos moles (REINHOLD et al., 1998). Este método é menos operador-dependente comparado com a ecografia transvaginal, e suas imagens podem ser padronizadas e reproduzidas (DEVLIEGER et al., 2003). Devido a estas condições, a RM é considerada o método ideal para seguimento e controle das mulheres em tratamento conservador da adenomiose (DEVLIEGER et al., 2003).

Os critérios utilizados na RM para o diagnóstico da adenomiose foram descritos cronologicamente como focal ou difuso espessamento da zona juncional ZJ em T2 (TOGASHI et al., 1989), baixa intensidade de sinal em massas uterinas sem bordas definidas em T2 (TOGASHI et al., 1989, MARK et al., 1987), ZJ maior que 5mm em T2 (ASCHER et al., 1994, REINHOLD et al., 1996), espessura da ZJ maior que 12mm em T2 (KANG et al., 1996), insatisfatória definição do contorno da ZJ em T2 (REINHOLD et al., 1996, REINHOLD et al., 1997), foco de alto sinal localizado dentro de uma área com sinal de baixa

intensidade em T2 (TOGASHI et al., 1989), estrias lineares com aumento de sinal vindo do endométrio para o miométrio em T2 (TOGASHI et al., 1989), foco brilhante no endométrio isointenso com miométrio em T1 (REINHOLD et al., 1997).

Em geral, as lesões adenomióticas aparecem como uma área de baixo sinal em T2, a qual freqüentemente tem um alargamento, difuso ou focal, então chamada ZJ, que é representada histologicamente como hiperplasia do músculo liso e fibrose reacional à implantação do tecido endometrial ectópico (REINHOLD et

al., 1999). Outra forma, menos freqüente, que pode ser observada é a presença

no miométrio de espaços císticos ou lesões com aspecto de favo de mel, com hipersinal em T2 e T1 (TOGASHI et al., 1989, REINHOLD et al., 1996).

O diagnóstico de adenomiose é realizado com excelente confiabilidade quando se encontra a ZJ maior ou igual a 12mm (Figura A), com espessamento do tipo focal ou difuso, obtido em T2, ou quando são observados focos de alto sinal no miométrio, obtidos tanto em T2 como em T1 (Figura C). Quando se encontra a medida da ZJ entre 8 e 12, mas apresentando espessamento localizado ou contorno mal definido, também confirmam o diagnóstico (REINHOLD

et al., 1997) (Figura B). A presença de ZJ, menor ou igual a 8, geralmente exclui

Figura 1. Ressonância Nuclear Magnética adquirida em T2, avaliando tamanho e forma da zona juncional, hipersinal miometrial para diagnóstico da adenomiose.

Embasado nestes critérios, muitos estudos têm demonstrado a elevada acuracidade da RM no diagnóstico da adenomiose uterina, com sensibilidade de 86% e especificidade de 100%, em populações de pacientes sintomáticas (REINHOLD et al., 1996). Foco de hipersinal em T2 C Zona Juncional > 12 mm A Normal < 8 mm D

Contorno irregular da zona

Juncional 8> ZJ <12

Devido à possibilidade de exames radiológicos com alta sensibilidade e especificidade, o diagnóstico pré-operatório das mulheres com adenomiose pode ser confirmado, propiciando assim novas formas de tratamento, tentando-se evitar a histerectomia. Tais tratamentos são indicados principalmente para mulheres que não desejam ser operadas ou que apresentam alto risco clínico ou cirúrgico, e também para aquelas que pretendem manter seu futuro reprodutivo, como ocorre atualmente em países desenvolvidos, onde muitas mulheres retardam a primeira gravidez para terceira e quarta décadas de vida (DEVLIEGER et al., 2003). Pode-se dividir basicamente o tratamento conservador em dois grandes grupos, o de tratamento clínico ou de tratamento cirúrgico.

O tratamento cirúrgico conservador, utilizando a ablação histeroscópica, tem resultados com 60% de falha quando existe adenomiose profunda, ou seja, lesão mais profunda que 2,5mm (MCCAUSLAND e MCCAUSLAND, 1998). Pode-se também utilizar a via laparoscópica para eletrocoagulação miometrial ou a excisão cirúrgica da lesão, embora o seguimento destas pacientes seja restrito (WOOD, 1998, MCCAUSLAND e MCCAUSLAND, 1998).

Outra técnica cirúrgica conservadora recente é a embolização das artérias uterinas. Apesar de alguns estudos demonstrarem resultados com 95% de melhora na dismenorréia e na menorragia em seis meses após a embolização (KIM et al., 2004); em outro estudo avaliando o resultado deste procedimento em médio prazo, dois anos de seguimento, os resultados foram piores onde houve apenas 55% de melhora clínica (PELAGE et al., 2005).

Estas duas técnicas, apesar de conservarem o útero, esbarram na problemática de continuarem a ser procedimentos cirúrgicos e com resultados pouco satisfatórios, e também por comprometer a fertilidade. Portanto, outra maneira de abordar a adenomiose é a utilização de tratamentos clínicos medicamentosos para mulheres sintomáticas. A administração de progesteronas e o uso contínuo de contraceptivos orais são limitados, pois a resposta para o alívio dos sintomas é imprevisível e muito variável (DEVLIEGER et al., 2003).

Os antiestrogênios, como o danazol, promovem redução dos sintomas, mas devido aos seus efeitos colaterais e principalmente à masculinização tem seu uso limitado. Os análogos do GnRH também podem ser utilizados como opção terapêutica. A primeira utilização para se tratar adenomiose foi descrita por GROW e FILLER em 1991, onde os resultados obtidos foram de redução do volume do útero e dos sintomas, como também demonstrado em outros estudos. A grande restrição ao uso dos análogos vem do fato de produzirem efeitos colaterais menopausais - como ondas de calor e desmineralização óssea-, pois quando usados por tempo prolongado podem produzir efeitos colaterais importantes como a osteoporose (DEVLIEGER et al., 2003). Outros grandes problemas são a recorrência dos sintomas e aumento do útero, que reaparecem geralmente seis meses após a suspensão do medicamento (WOOD, 1998).

Devido à baixa eficácia, efeitos colaterais e restrição no tempo de utilização destas medicações, outra opção para o tratamento clínico da adenomiose vem sendo utilizada, como o sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG). Este sistema foi desenvolvido inicialmente em 1980 e licenciado como

método contraceptivo pela primeira vez em 1990, na Finlândia (HURSKAINEN

et al., 2004). O SIU-LNG é um método contraceptivo muito eficaz, demonstrado

através do índice de gravidez que foi de zero a 0,3% em três anos de seguimento (LUUKKAINEN e TOIVONEN, 1995), semelhante à esterilização cirúrgica, e que, diferentemente da cirurgia - considerada definitiva-, assegura o retorno da fertilidade após a sua retirada (FRENCH et al., 2004).

O SIU-LNG consiste em uma estrutura de polietileno em forma de “T”, que no seu corpo vertical mede 32mm de comprimento, sendo que esta estrutura em forma de “T” está impregnada de sulfato de bário, que o torna visível aos raios-X (HURSKAINEN e PAAVONEN, 2004). Apresenta um cilindro com uma mistura de polidimetilsiloxano e levonorgestrel, contendo 52mg deste hormônio, envolto também por uma membrana de polidimetilsiloxano que regula a liberação de levonorgestrel, apresentando uma taxa inicial de liberação de 20mcg/24h, com vida útil de cinco anos (RATHKE et al., 2001).

Devido ao fato de o SIU-LNG promover a redução do fluxo menstrual, ele tem sido utilizado - além da forma contraceptiva - também como modalidade terapêutica no tratamento de outras doenças ginecológicas, como nas mulheres portadoras de menorragia (KERSTIN ANDERSSON e RYBO, 1990, BARRINGTON e BOWEN-SIMPKINS, 1997, IKOMI e GUPTA, 1998, FEDELE et al., 1999, WILDEMEERSCH e SCHAHT, 2001, MONTEIRO et al., 2002).

Estudos também avaliaram a efetividade do SIU-LNG nas pacientes portadoras de menorragia associada à adenomiose, em uma série de 25 mulheres,

onde se observou uma redução acentuada do sangramento com aumento da hemoglobina sérica, embora com redução discreta do volume uterino (FEDELE

et al., 1997). Em outro estudo semelhante, 46 mulheres portadoras de adenomiose

tratadas com SIU-LNG tiveram redução significativa da dismenorréia, do sangramento e do volume do útero, como também redução do nível de anemia, em apenas três meses de uso do SIU-LNG (HE et al., 2005).

Apesar desses estudos terem demonstrando resultados satisfatórios, obtidos com o SIU-LNG no tratamento sintomático da adenomiose, como a menorragia e a dismenorréia, não existem até o momento estudos sobre o efeito deste tratamento na evolução das lesões adenomióticas.

O conhecimento do comportamento das lesões avaliadas por meio da RM poderá demonstrar se o SIU-LNG é apenas um tratamento sintomático ou um tratamento definitivo da adenomiose. Caso se confirme uma redução nas lesões, pode-se considerar o SIU-LNG como uma nova forma de tratamento da adenomiose não cirúrgica, de baixo custo, com poucos efeitos colaterais e que pode ser usado por longo período em mulheres que não desejam engravidar.

2. Objetivos

2.1. Objetivo geral

Avaliar a efetividade do sistema liberador intra-uterino de levonorgestrel no tratamento das lesões adenomióticas.

2.2. Objetivos específicos

„ Comparar o volume do útero e a zona juncional antes e após seis meses da inserção do sistema intra-uterino de levonorgestrel através da ressonância nuclear magnética.

„ Comparar os sintomas clínicos da adenomiose, dismenorréia e menorragia, antes e após seis meses da inserção do sistema intra-uterino de levonorgestrel.

„ Avaliar as complicações e tolerabilidade do sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel, quando usado em pacientes com adenomiose.

3. Publicação

Effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system in the adenomyotic lesions diagnosed and monitored by the magnetic resonance imaging

Aristides M. Bragheto, Carlos A. Petta¹, Nelson Caserta, and Luis Bahamondes

Human Reproduction Unit, Department of Obstetrics and Gynaecology, School of Medicine, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, Brazil.

¹To whom correspondence should be addressed at: Caixa Postal 6181

13084-971, Campinas, SP, Brazil Telephone: +55-19-3289-2856 Fax: +55-19-3289-2440 E-mail: cpetta@attglobal.net

Abstract

BACKGROUND: The 20 µg/day levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) has been used to control menorrhagia and dysmenorrhoea in adenomyosis, but his role in the control of adenomyotic lesions is unclear. The objective of the study was to evaluate the effect of the LNG-IUS on adenomyotic lesions diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging (MRI).

METHODS: We evaluated 29 women aged 24 to 46 years with adenomyosis associated to menorrhagia and dysmenorrhoea diagnosed by MRI. A LNG- IUS was inserted during menstrual bleeding. The patients were followed through the first 6 months after insertion with clinical control at 3 and 6 months and MRI at 6 months after insertion. MRI was obtained to zone junctional thickness (in mm) and evaluated the uterine volume (in ml).

RESULTS: We observed a significant reduction of the junctional zone of 24.2% (P< 0.0001); however, the decrease in uterine volume was not significant (142.6 ml vs. 136.4 ml) (p = 0.2077) when compared baseline to the 6-month evaluation.

CONCLUSIONS: Our findings showed that the insertion of a LNG-IUS induced a reduction of adenomyotic lesions and MRI was useful in the follow-up.

Key-words: Adenomyosis; levonorgestrel-releasing intrauterine system, magnetic

Introduction

Adenomyosis is a common gynaecological disorder with unclear aetiology that is characterized by the presence of heterotopic endometrial glands and stroma in the myometrium with adjacent smooth muscle hyperplasia (Devlieger et al., 2003). Abnormal uterine bleeding and dysmenorrhoea are the most common symptoms, occurring in approximately 65% of the cases. The diagnosis of the disease is based on the histological examination and, habitually, many of the diagnoses are reported at the time of a hysterectomy (Arnold et al., 1994; Bergholt et al., 2001).

Recently, magnetic resonance imaging (MRI) can provide an accurate noninvasive diagnosis (Togashi et al., 1989; Reinhold, et al., 1997) with high sensitivity and specificity ranging from 86 to 100% in a symptomatic women (Reinhold et al., 1999). The common treatment of adenomyosis was hysterectomy; however, new forms have been used to avoid surgery. Some studies showed that the 20µg/day levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) was satisfactorily in the control of the symptoms of dysmenorrhoea and menorrhagia in women with adenomyosis (Fedele et

al., 1997; Fong and Singh, 1997; He et al., 2005), however, its effective role in the

reduction of lesions is still unknown. Our objective was to evaluate the effectiveness of the LNG-IUS in the treatment of adenomyotic lesions monitored by the MRI at the sixth month of use and the pain control up to 6 months of use.

Subjects and methods

The study was conducted at the Department of Obstetrics and Gynaecology, School of Medicine, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brazil. The Institutional Review Board approval was obtained and all women signed an inform consent form before entering the study. A total of 35 women suffering menorrhagia and dysmenorrhoea were invited to participate.

The exclusion criteria were women with endometrial polyps, ovarian tumor or cyst, uterine malformation, cervical stricture, history of cancer, at post menopause, history of pelvic infection disease on the 3 months previous at the first consultation, desire to be pregnant within the 6 months of the study, and use of any hormonal therapy for the same period. Also, women with contraindications to be submitted to MRI. After the MRI exam only 29 patients confirmed the diagnosis of adenomyosis according to the criteria (Reinhold et al., l996; Kang et al., 1996) which were: diffuse adenomyosis was thought to be present at the maximal junctional zone thickness (JZmax) >12 mm. For a JZ

thickness of 8-12 adenomyosis was thought to be present when one of the following criteria was met: a nonuniform, thickened JZ or focal not well-demarcated, or the presence of high signal foci on T2- or T1-weighted sequences (Reinhold et al., 1997).

The LNG-IUS (Mirena®, Schering Oy, Turku, Finland) was inserted in each subject within 7 days of the start of menstrual bleeding. They underwent clinical examination at the insertion time and at 3 and 6 months after insertion. The MRI exam was performed again at the 6-month visit. Parameters of MRI were compared at baseline and at 6 months of use of the LNG-IUS. MRI was performed with 2.0-Tesla scanners (Elscint, Haifa, Israel). We acquired 4-mm slices with 1-mm spacing in the sagittal and axial planes relative to the orientation of the uterine cavity, using T2-weighted turbo

spin-echo sequences (TR/TEef 5000-6000 mseconds/126-144 mseconds, echo train length 14-32) in all two planes. We used surface coils (phase array pelvic coils) for data acquisition and completed the examination in 20 to 30 min. Junctional zone contours were described as uniform/not uniform in thickness. The thickness was measured at the thickest (JZmax) part on the anterior and posterior wall in the sagital slices. The largest

parameter, either anterior or posterior, was used in all patientsto compare the measure of the JZmax at baseline and at the 6-months evaluation(Duelhom et al., 2001). We evaluate

endometrial thickness, uterine volume, and alterations of myometrium.

Dysmenorrhoea was evaluated trough visual analogue scale (VAS) using a scale 1- 100, according to Woodforde and Merkey (1972) and menstrual pattern was categorized in normal, amenorrhoea, oligomenorrhoea, spotting, and menorrhagia (Monteiro et al., 2002) before insertion of the LNG-IUS and at 3 and 6 months of use. Side effects like breast tenderness, change of weight, headache, change of mood, seborrhoea, and acne were also evaluated.

To compare the outcome of the treatment before insertion and at 6 months it was used a paired t Student test, Wilcoxon, and Friedman test for continuous variables and McNemar for category variables. The significance level was established at 5%. All the data are presented as mean ± standard error of the mean (SEM).

Results

The mean age of the women was 37.5 ± 0.9 years, ranging from 24 to 46 years. Three women were nulliparous and 3 insertions were performed under anesthesia due to difficulty and pain at insertion. Table I shows the variations in the menstrual bleeding pattern throughout the six months of observation. At 3-months of use the most common

bleeding pattern was spotting and at the 6 month of observation oligo-amenorrhoea was the most common pattern observed although spotting was present in one third of the women. Figure 1 shows the VAS score for dysmenorrhoea at the 3 points of observation. It was show a significant decrease at 3 and 6 months after the insertion (P < 0.0001); however, 6 women reported that the VAS was greater than 3 at 6 months of observation. In MRI were observed intramural fibroids in 7 women (24.1%). It was founded focal adenomyosis, presence of high signal-intensity miometrial spots on T2, in 5 women (17.2%); however, the most common form of adenomyosis was diffuse, depth of miometrial involvement in 24 patients (82,7%). The lesions were more frequently founded in the posterior wall. There was a significant reduction in the JZ of 24% (P< 0.0001), the thickness for initial JZmax was 17.7 ± 0.9 mm ranging from 9 to 30 and at 6 months of

evaluation it was 13.1 ± 0.8 mm ranging from 2 to 28 (Figure 2a), although in 3 cases there was an increase on the JZmax (10 to 11, 14 to 15 and 20 to 28 mm). The contour of

JZ on T2-weighted was irregular in 13 women (44.8%) before insertion and in 10 women (34.4%) at 6 months after insertion. There was a significant reduction of the endometrial thickness from 10.2 ± 0.8 to 5.8 ± 0.3 mm at the sixth month of observation (Figure 2b) (P< 0.0001). There was a discrete reduction of the uterine volume from 142.6 ± 10.8 to 136.4 ± 9.5 cm3 (Figure 2c) without significance (P = 0.207).

The most common side effects were: 8 women (27.5%) presented weight gain of 2 kg, 6 women (20.6%) reported headache, 6 (20.6%) breast tenderness, 2 (6.8%) seborrhoea, greasy hair or acne, and 2 women (6.8%) had a transient depressive episode that resolved spontaneously without treatment. No women asked to remove the LNG-IUS and none expelled the device.

Discussion

A significant improve was observed on the treatment of symptomatic adenomyosis, menorrhagia and dysmenorrhoea observed during the use of the LNG-IUS. Similar results were observed previously (Fedele et al. 1997; Fong and Singh, 1999; He et al., 2005) although on these previous reports it was evaluated a few number of cases.

Several authors have compared the accuracy of transvaginal ultrasound (TVUS) and MRI in the diagnosis of adenomyosis in non-symptomatic patients. Pathology analysis of hysterectomy specimens were used as the “gold standard” (Reinhold et al., 1996; Bazot et al., 2001) and they were found no differences between the sensitivity and specificity of both modalities. In a previous reports the JZ was not visible in 50% of post-menopausal women (Bronses et al., 1995a; Byun et al., 1999) and the same percentage was observed by Bazot et al., 2001 in a study evaluating 120 women, with a mean age of 51 years old (30 - 88). Overall, the JZ was not visible in 30% although among these women 22.5% had proven adenomyosis with sensitivity, specificity and accuracy of 62.5, 96.3 and 85%, respectively when compared MRI and TVUS. The gold standard was the hitopathology of the uterus.

On the other hand, several studies have shown that MRI is a highly accurate in the diagnosis of adenomyosis, with sensitivity and specificity ranging from 86 to 100% in symptomatic population (Reinhold et al., 1999). A similar finding was observed in our study in which all the patients were symptomatic, presenting dysmenorrhoea and menorrhagia and the JZmax was observed in 100% of the cases. MRI with T2-weighted

images has become an important imaging modality for uterine pathology because of its excellent soft tissue differentiation. It is less operator-dependent compared with TVUS and the images are standardized and reproductible (Devlieger et al., 2003).

As far as we know this is the first study to evaluate women with adenomyosis who follow-up the treatment and the changes in the JZ by MRI. Reductions of the adenomyotic lesions occurred in 26 out of 29 women (89.6%) with an average reduction of 24% of the JZ controlled by MRI (P < 0.0001).

The efficacy of the LNG-IUS in adenomyotic lesions associated to menorrhagia and dysmenorrhoea may be attributed to the release of high endometrial concentration of LNG which is an average of 450 - 1500 ng/g of wet tissue evaluated some weeks after the insertion. Even with some reduction six years after the insertion of the device it could still be found superior levels to the capacity of the local progestin receptors (Nilson et al., 1986). It is possibly that the direct effect of the progestin in the junctional zone, especially in the endometrium, enabling the reduction of the invasion and the process of myo-hipertrophy or myo-hyperplasia and reducing the junctional zone.

On the 3 cases in which there was no reduction of the JZ, in two of them occurred an enlargement of only 1mm. In addition, on these other 3 cases in which we observed an enlargement of the JZ, its occurred due to an enlargement of some areas with a reduction of the JZ on the endometrium contour; however, it was worse in one case in which the augment was from 20 to 28 mm although restricted to the fundal portion of the uterus. A possible explanation could be that the ectopic endometrium reacted different than the eutopic endometrium to the progestin effect (van der Walt et

al., 1986) or the ectopic endometrium, in these cases, had an enlargement and invasion

independent of the hormonal action.

Although the junctional zone increased, these women improved their menorrhagia and their dysmenorrhoea. Despite the analysis of a small number of cases, the LNG-IUS promoted a significant reduction of the adenomyotic lesions evaluated through the

junctional zone. In addition, on the women in who it was increased, it was only focal. Moreover, it was observed an improvement on their symptoms.

Although the pain score decreased through the months of follow-up there were no correlation between the reduction of the junctional zone and VAS score probably because the pain in these patients could have other components than a gynaecological origin. Other pharmacologic treatments available to adenomyosis are GnRH-a and danazol. Although both are efficient in the control of the pain related adenomyosis and in the control of the lesions, the use is limited due to the side effects, high cost, and potential recidivism after interruption of the treatment.

In conclusion, although we presented a limited number of cases, the LNG-IUS was an efficient treatment to reduce adenomyotic lesions, to control the pain and reduce bleeding, with few side effects. Hence, it can be an option to treat women with symptomatic adenomyosis that do not want to become pregnant. The MRI was an efficient tool in the diagnosis of the disease and in the monitoring of the treatment in pre-menopausal and symptomatic women.

Acknowledgements

This study received partial financial support from the Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) award # 03/08391-7. The LNG-IUS were donated by Schering do Brasil.

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Table I. Menstrual pattern in women with adenomyosis treated by a levonorgestrel-releasing intrauterine system (n = 29)

Menstrual pattern Before treatment 3 months 6 months

Amenorrhoea 0 1 8

Oligomenorrhoea 0 4 9

Spotting 0 19 10

Regular 0 5 2

0 20 40 60 80 100

Before LNG-IUS 3 months 6 months

V is u a l A n a logue S c a le ( V A S )

Figure 1. VAS score of pain before and at 3 and 6 months of use of the LNG-IUS in

B A

C

Figure 2. Boxplot of the comparison of (a) junctional zone in mm (P<0.0001), (b)

endometrial thickness in mm (P<0.0001), and (c) uterine volume in ml (P=0.207) before and at 6 months of use of the LNG-IUS. Each box is limited by the 25th and 75th percentiles, the solid line in the middle is the median value, and the whiskers represent the minimum/maximum value measured.

4. Conclusões

„ Através da ressonância nuclear magnética observou-se redução percentual significativa das lesões adenomióticas, medidas através da zona juncional, e não houve redução significativa no volume uterino.

„ SIU-LNG é um tratamento eficaz para mulheres portados de adenomiose sintomática com redução da dor e do sangramento.

5.

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6. Bibliografia de Normatizações

FRANÇA, J.L.; BORGES, S.M.; VASCONCELLOS, A.C.; MAGALHÃES, M.H.A. – Manual para normatização de publicações técnico-científicas. 4ªed., Editora UFMG, Belo Horizonte, 1998. 213p.

Normas e procedimentos para publicação de dissertações e teses. Faculdade de Ciências Médicas, UNICAMP. Ed. SAD – Deliberação CCPG-001/98 (alterada 2005).

7. Anexos

7.1. Anexo 1 – Ficha para coleta de dados

AVALIAÇÃO PRÉ E PÓS SEIS MESES DE UTILIZAÇÃO DE SISTEMA UTERINO LIBERADOR DE LEVONORGESTREL

1) CASO nº I__I__I

Dados do prontuário

2) Nº HC I__I__I I__I__I I__I__I I__I__I

3) Endereço : Rua

nº Qd Lt Bairro

Cidade Ponto de referência

4) Telefone residência: trabalho: recado:

FICHA PARA COLETA DE DADOS

Data: dia I__I__I mês I__I__I ano I__I__I Ficha pré-siu I__I visita - 3 meses I__I visita - 6 meses I__I Data da inserção do SIU: dia I__I__I mês I__I__I ano I__I__I

1) Qual é a sua idade completa em anos? I__I__I anos 2) Quantas vezes ficou grávida? I__I__I

3) Quantos foram partos normais e quantos foram cesáreas? Normal I__I__I Cesárea I__I__I

4) Você teve algum aborto? I__I__I 5) Você tem dor no período menstrual?

Sim I__I__I Não I__I__I

6) Qual é a intensidade desta dor? Você daria nota de 0 a 100, sendo 0 sem dor e 100 com dor muito forte.

I__I__I__I nota.

7) Qual o intervalo da sua menstruação em dias? I__I__I dias.

8) Quantos dias você fica menstruada? I__I__I dias.

9) Como é o seu fluxo menstrual, pouco, normal ou muito? I__I (1. Pouco 2. normal 3. Muito).

10) Seu fluxo menstrual depois do S.I.U. esta igual, maior ou menor? Ausente I__I Manchas I__I Menor I__I Igual I__I Maior I__I 11) Você teve algum problema com o uso do SIU-lng?

Efeitos adversos I__I (1. Mastalgia 2.Ganho de Peso 3.Sangramento continuo 4. Cefaléia 5. Depressão 6. Afecções cutâneas

12) Exame clínico para avaliar S.I.U.

S.I.U. in situ I__I retirado S.I.U I__I 13) Peso I__I__I__I em kilos.

14) Altura I__I__I__I em metros

15) Volume Uterino I__I__I__I em centímetros cúbicos 16) Alterações miometriais I__I__I em centímetros quadrados 17) Espessura endometrial I__I__I em mm

18) Espessura da zona juncional I__I__I em mm

19) Contorno da zona juncional I__I (1.Regular 2.Irregular) 20) Complicações do uso do sistema liberador de levonorgetrel

I__I (1.Dificuldade na inserção 2.Expulsão espontânea 3.Retirada do sistema por desejo pessoal.____________________________________________).

7.2. Anexo 2 – Consentimento livre e esclarecido

AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE DO SISTEMA INTRA-UTERINO DE LEVONORGESTREL NO DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA ADENOMIOSE MONITORADO PELA

RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

Eu, ______________________________________, ____ anos, residente à rua ________________________, na cidade de _________________, Registro Hospitalar (prontuário) número __________________, declaro que recebi informações referentes à minha participação nesta pesquisa, e entendi os objetivos deste estudo, conforme explicado a seguir.

O objetivo deste estudo é avaliar a melhora da doença adenomiose, através de um tratamento com um tipo de DIU com hormônio, que será colocado no útero no inicio da pesquisa com a finalidade de tratar os meus sintomas. Também aceito realizar um exame de ultra-sonografia via vaginal, e dois exames de ressonância magnética, que é um tipo de exame que se fica deitada por aproximadamente trinta minutos, onde parte do meu corpo fica dentro de um túnel. Fui informada que estes exames são inofensivos a minha saúde.

Sei que devo comparecer em três retornos no hospital, para responder ao questionário com a finalidade de informar sobre o meu tratamento o qual terá duração aproximada de vinte minutos. A duração da pesquisa é de seis meses, mas eu poderei continuar com o DIU com hormônio por até cinco anos, se assim for o meu desejo.

Fui informada que tenho o direito de negar a responder às perguntas que me forem feitas durante a entrevista, sem que haja prejuízo algum ao meu tratamento, como também, tenho o direito de não participar da pesquisa. Minha aceitação em participar da entrevista, não me dá direitos ou privilégios adicionais no atendimento.

Também sei que não terei custo algum com o DIU e os exames que realizarei. Estou ciente que, a qualquer momento da pesquisa posso desistir do tratamento e retirar o DIU, sem prejuízo ao meu atendimento.

Todas as informações colhidas durante a entrevista são consideradas sigilosas, tendo eu recebido garantia de que minha identidade não será exposta, de modo a assegurar a minha privacidade.

Em caso de dúvidas ou se necessitar de mais informações, posso entrar em contato com Dr. Aristides Manoel Santos Bragheto através do telefone 19 3234-8264, de segunda à sexta-feira, no horário comercial.

Poderei também consultar na Secretaria do Comitê de Ética em Pesquisa, pelo telefone 19 788 8936, caso deseje apresentar alguma reclamação.

Paciente

Dr. Aristides Manoel dos Santos Bragheto

7.3. Anexo 3 – Avaliação da Zona Juncional pré e pós inserção do SIU-LNG através da ressonância nuclear magnética

Figura 1. Ressonância nuclear magnética pré-inserção do SIU-LNG

Figura 2. Ressonância nuclear magnética após 6 meses da inserção do SIU-LNG Espessura da Zona Juncional 21 mm Efeito de massa no endométrio Espessura da Zona Juncional 7 mm SIU-LNG Sem efeito de massa