Uso racional de anti-inflamatórios não esteroides na pediatria

(1)

ISSN 2179-5568 – Revista Especialize On-line IPOG - Goiânia - Ano 8, Edição nº 14 Vol. 01 dezembro/2017

Uso racional de anti-inflamatórios não esteroides na pediatria

Kamilla Araujo Martins Morais – kmilla_morais@hotmail.com Atenção Farmacêutica e Farmácia Clínica

Instituto de Pós-Graduação - IPOG Araguaína, TO, 16 de novembro de 2016 Resumo

O uso de anti-inflamatórios em pacientes pediátricos deve ser feito de maneira criteriosa, considerando características especificas desta população, tipos de formas farmacêuticas e formulações comercialmente disponíveis, dose e indicação clínica com evidências de segurança e eficácia. Muitas vezes, erroneamente, a prescrição nas faixas pediátricas é baseada em extrapolações de doses e/ou modificações de formulações para adultos. Estima-se que 30% dos medicamentos contidos em prescrições pediátricas pertençam ao grupo dos analgésicos, antipiréticos (AA) e/ou dos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), sendo que a maioria dos AINE tem indicação restrita na faixa pediátrica. O estudo trata de uma revisão de literatura baseada em artigos selecionados nas bases de dados do Periódico Capes e da Biblioteca Virtual em Saúde. Concluiu-se que muitos medicamentos de ação duvidosa são utilizados em crianças, sendo necessário rever os critérios para sua indicação e as práticas de prescrição e políticas de saúde relacionadas ao uso de medicamentos, tendo em vista que a utilização desnecessária ou erronea de fármacos pode causar riscos para a criança.

Palavras-chave: AINE. Anti-inflamatório não esteroide. Pediatria. Uso racional de

medicamentos.

1. Introdução

Estima-se que a metade de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou vendidos de forma inadequada e que a metade dos pacientes não tomam seus medicamentos corretamente. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são uma das classes de medicamentos mais utilizada no mundo para reduzir a dor e inflamação resultantes de diversos tipos de lesões. Os AINEs possuem, além do seu efeito anti-inflamatório, efeitos antipiréticos e analgésicos. Eles são frequentemente usados em crianças e têm inúmeras indicações terapêuticas, sendo as mais comuns: febre, dor pós-operatória e desordens inflamatórias, como a artrite idiopática juvenil (primeira linha de tratamento) e doença de Kawasaki. Eles parecem ser igualmente eficazes e tolerados, com a exceção do ácido acetilsalicílico, que está associado com mais efeitos adversos e quase não é receitado para tratamento da inflamação (LITALIEN; JACQZ-AIGRAIN, 2001).

Frequentemente a prescrição de AINEs para crianças é baseada em extrapolações de doses e/ou modificações de formulações para adultos, ignorando-se completamente as diferenças entre crianças e adultos. Além do fato de em algumas prescrições constar uso off-label de AINEs, a exemplo da nimesulida indicada para crianças menores de 12 anos.

Os anti-inflamatórios não esteroides apresentam reações adversas referentes à inibição das ciclooxigenases. Assim, seu uso crônico está relacionado à maior prevalência de reações adversas como dores no estômago, úlceras, rash cutâneo, sangramento gastrintestinal e crises de broncoespasmo (GRILLO, 2009). O presente estudo restringiu-se aos AINEs mais

(2)

comumente utilizados ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, nimesulida, diclofenaco, piroxicam, cetoprofeno.

Tendo em vista que a maioria dos profissionais de saúde tem dúvidas acerca de quais anti-inflamatórios prescreverem para pacientes infantis, levando em consideração a divergência que existe na literatura sobre a indicação desses medicamentos e a experiência clínica, fez-se necessário este trabalho.

O presente trabalho tem como objetivo geral fazer uma revisão de literatura sobre o uso de anti-inflamatórios não esteroides em crianças. Os objetivos específicos foram verificar quais fármacos dessa classe são indicados para uso pediátrico e qual AINE é mais seguro para uso na pediatria.

2. Metodologia

O estudo trata de uma revisão de literatura baseada em artigos selecionados pelas palavras-chave AINE, pediátricas, crianças, prescrição, ibuprofeno, diclofenaco, ácido acetilsalicílico, piroxicam e nimesulida contida em título, resumo e palavra-chave na base de dados da Biblioteca Virtual em Saúde, que compreende os bancos de dados da Bireme, PubMed, LILACS e SciELO, sem restrição de data.

O critério de seleção dos artigos e revisões foi baseado na sua relevância. Além dos artigos, foram selecionados livros e periódicos relacionados à AINE, uso racional de medicamentos e pediatria.

3. Uso racional de fármacos em pediatria

O uso racional de medicamentos é a situação na qual o paciente recebe um fármaco, apropriado a suas necessidades clínicas, nas doses individualmente requeridas, por um adequado período de tempo, ao menor custo possível para ele e sua comunidade (AIZENSTEIN, 2010:05).

De acordo com Marin et al. (2003), para isto ocorrer se faz necessário: 1. Escolha terapêutica adequada;

2. Indicação apropriada, baseada em evidências clínicas;

3. Medicamento apropriado, considerando, segurança, conveniência para o paciente e custo;

4. Dose, administração e duração do tratamento apropriados;

5. Paciente apropriado, isto é, inexistência de contraindicação e mínima probabilidade de reações adversas;

6. Dispensação correta, incluindo informação adequada sobre os medicamentos prescritos;

7. Adesão ao tratamento pelo paciente.

Em se tratando de prescrição pediátrica, o prescritor deve ser meticuloso, levando em conta aspectos gerais e específicos desta população, tipos de formas farmacêuticas e formulações comercialmente disponíveis, dose e indicação clínica com provas de segurança e eficácia (MARCOVITCH, 2005).

Com frequência, a prescrição nas faixas pediátricas é baseada em extrapolações de doses e/ou modificações de formulações para adultos, ignorando-se completamente as diferenças entre crianças e adultos, e submetendo aquelas aos riscos de eficácia não comprovada (CHRISTENSEN et al, 1999). Não obstante, clínicos gerais, pediatras, odontólogos e outros

(3)

prescrevem com base em sua experiência e julgamento, decidindo sobre indicações, doses e formulações.

A revisão da literatura demonstra que, embora haja uma tendência a seguir um critério ou regra existente para o cálculo da dosagem de medicamentos pediátricos, há muitas opiniões divergentes. As regras utilizadas para cálculo da dosagem de medicamentos pediátricos não são totalmente satisfatórias. Existem várias fórmulas para cálculo da dosagem de medicamentos pediátricos com base no peso, idade, superfície corporal ou altura, mas todas elas requerem cuidado em sua utilização (ELIAS et al, 2005).

Em razão da fisiologia incompleta das crianças, a farmacocinética e farmacodinâmica dos fármacos se modificam ao longo do seu desenvolvimento e apresenta características próprias, tornando-as especialmente vulneráveis quanto à utilização de medicamentos. Por motivos legais, éticos e econômicos, elas não são incluídas em ensaios clínicos para o desenvolvimento de novos medicamentos, sendo chamadas de "órfãos terapêuticos”. Apenas na fase IV (pós-comercialização), os medicamentos passam a ser usados em crianças, de forma empírica e muitas vezes questionável (MEINERS; BERGSTEN-MENDES, 2001). O que predispõe crianças e adolescentes ao uso irracional de medicamentos.

A indústria farmacêutica ainda tem muita resistência em conduzir estudos paralelos em crianças, indicar precisamente as doses pediátricas e desenvolver novos fármacos cujo uso em adultos não seria indicado (MEINERS; BERGSTEN-MENDES, 2001).

Devido às incertezas quanto à consequencias e ao risco-benefício, os profissionais prescritores devem ir além da experiência clínica, e utilizar com bom senso as informações que adquire de diferentes fontes de informação baseadas em evidências científicas que favoreçam a seleção do melhor tratamento e sua adesão. Levando-se em conta a carência destas fontes, muitas prescrições resultarão do uso empírico, não apropriado e off-label (FERREIRA, 2010). Entende-se por uso off-label o uso diferente do indicado na bula do medicamento.

Em se tratando de prescrição pediátrica, estima-se que 30% dos medicamentos (prescritos ou não por médicos) pertençam ao grupo dos anti-inflamatórios não esteroides - AINE . Por falta de estudos, a maioria dos anti-inflamatórios não esteroides tem indicações restritas na faixa pediátrica, exceção feita ao ibuprofeno (BRICKS, 2003). O ibuprofeno pode ser indicado para o paciente infantil, pois esse medicamento já foi administrado a milhares de crianças, tendo demonstrado uma alta margem de segurança (MELO; LOBO, 2013).

4. Anti-inflamatórios não esteroides e pediatria

A inflamação é uma desordem complexa, que envolve componentes celulares e moleculares, sendo uma resposta inespecífica a uma agressão específica. O agente responsável pela agressão pode ter natureza física, química ou biológica (ZHOU et. al., 2007). É considerada essencialmente como uma resposta de defesa do organismo, geralmente localizada, transitória e autolimitada, e não uma doença em si (HANG et al, 2011). Após seu desencadeamento, determinado por algum estímulo lesivo, observa-se uma fase inicial conhecida por fase aguda (ARSATI, et. al., 1999). Durante o desenvolvimento da fase aguda ocorrem fenômenos vasculares e celulares que levam ao surgimento dos quatro sinais cardeais da inflamação: calor, eritema, edema e dor (LUENGO, 2005). Mais tarde foi introduzido, como o quinto sinal, a perda de função do tecido ou órgão lesado (ARSATI, et. al., 1999). Quando o estímulo desencadeante do processo inflamatório é autolimitado ou controlado por tratamento, a inflamação é inibida e as repercussões sanadas. Se a inflamação não for tratada

(4)

adequadamente, pode persistir ou recidivar, levando a um padrão de crônicidade, como ocorre em neoplasias, colagenoses e infecções crônicas (HANG et al, 2011).

A inflamação é considerada como uma resposta de defesa do organismo, porém, tornou-se claro que as reações inflamatórias ou imunológicas inadequadas formam um componente significativo de muitas, se não da maioria, das doenças encontradas na clínica. Conseqüentemente, os medicamenntos anti-inflamatórios são extensamente empregados em todos os ramos da medicina (RANG et al, 2011).

Os anti-inflamatórios não esteroides são medicamentos que inibem enzimas importantes no metabolismo do ácido araquidônico, as cicloxigenases (Figura 1). Existem duas isoformas dessas enzimas, Cox-1 e Cox-2; a Cox-1 é constitutiva e está presente em diversos órgãos e tecidos, e a Cox-2 é induzida e está mais relacionada aos processos inflamatórios. A toxicidade dos diferentes AINEs está ligada à Cox-1, pois falta de especificidade em inibir seletivamente a Cox-2 (HANG et al, 2011:318). A inibição da COX-2 parece mediar, pelo menos em parte, as ações antipirética, analgésica e anti-inflamatória dos AINE, porém a inibição simultânea da COX-1 provoca efeitos colaterais indesejáveis, principalmente os que levam às úlceras gástricas resultantes da produção reduzida de prostaglandinas e tromboxano. Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma da COX, denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria prostanóides pró-inflamatórios, mas sim substâncias anti-inflamatória (MURI et al, 2009).

Fonte: Muri (2009).

A febre, em geral, é considerada nociva em crianças, pois pode levar a convulsões febris, letargia, desidratação, desconforto e taquicardia. É tratada de maneira variada pelos

(5)

pediatras. A febre é o resultado de uma resposta imunológica a um dano, que libera na corrente sanguínea citocinas denominadas pirógenos endógenos, principalmente, interleucinas (Il-1 e Il-6) e fator de necrose tumoral (TNF). Estes pirógenos endógenos alcançam o centro termorregulador hipotalâmico e desencadeiam a síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico. A principal responsável pela elevação da temperatura corporal é a prostaglandina E2 (GRILLO, 2009). Por inibirem a síntese das prostaglandinas os AINES também são indicados para o tratamento de processos febris.

Apesar da toxicidade e dos efeitos adversos, os AINE estão entre os fármacos mais freqüentemente utilizados em todo o mundo. Vários estudos mostram que os anti-inflamatórios não esteroides estão entre os medicamentos mais amplamente utilizados por crianças, com ou sem prescrição médica. Entre os efeitos adversos incluem-se os gastrintestinais, agranulocitose, neutropenia, anemia hemolítica ou aplásica, cefaleia, confusão, parestesia ou ainda hepatotoxicidade. Além destes, esta classe de medicamentos pode induzir ou agravar a hipertensão arterial, provocar a insuficiência renal, síndrome nefrótica, necrose papilar e outras formas de doenças renais (BRICKS; SILVA, 2005).

As complicações renais induzidas pelos AINEs são reversíveis com a supressão desses fármacos. Entretanto, em presença de condições adversas associadas, podem, embora raramente, provocar disfunção renal aguda, síndrome nefrótica, nefrite intersticial ou necrose papilar renal (BATLOUNI, 2010).

A indicação da faixa etária para uso de AINE é restrita devido aos poucos estudos do seu uso em crianças abaixo de 12 anos ou mesmo em adolescentes. O uso deste grupo de medicamentos inclui o tratamento da febre, de processos dolorosos de qualquer natureza (aguda, crônica) ou inflamações diversas. Seu uso indiscriminado em crianças se deve a falta de esclarecimento sobre os reais benefícios e riscos destes medicamentos, somado ao fato de ser, a grande maioria de venda livre. “Muitas vezes são prescritos sem um objetivo terapêutico específico, gerando iatrogenias, elevação do custo do tratamento além de aumento de morbidade” (FERREIRA, 2010:55). Segundo Klasco (2010), a Foods and Drugs Administration não aprova o uso de anti-inflamatórios não esteroides como diclofenaco, nimesulida, naproxeno, piroxicam e cetoprofeno em crianças.

Devido à toxicidade e experiência limitada no uso em crianças, a escolha de AINE é reduzida a poucos medicamentos para o tratamento da febre e dos processos dolorosos (BRICKS, 2003). Segundo estudos realizados por Ferreira (2010), os anti-inflamatórios indicados para uso em pediatria são: ácido acetilsalicílico e ibuprofeno. Alguns deles como nimesulida, diclofenaco, naproxeno, piroxicam e cetoprofeno têm seu uso não indicado para crianças embora algumas pesquisas no Brasil mostrem que os médicos ainda os prescrevem para esta população, muitas vezes para tratamento de processos febris.

Em estudos realizados por Ferreira (2010:42) verifica-se que no Sistema Único de Saúde em 8% das prescrições analisadas possuem indicação da nimesulida e do piroxicam para tratamento da dor e febre, em crianças com menos de 12 anos.

Embora a maioria dos analgésicos e AINE sejam de venda livre, não são raros os casos de intoxicação por esses fármacos, particularmente em crianças de baixa idade. As intoxicações geralmente ocorrem devido à ingestão acidental desses medicamentos ou a seu uso inadequado (BRICKS, 2013:112).

A utilização de fármacos sem prescrição médica ou prescritos por pessoas não habilitadas, quando o próprio paciente ou seu cuidador é quem decide qual medicamento a ser utilizado

(6)

para tratar ou aliviar sintomas ou mesmo promover a saúde, é definida como automedicação. Essa prática é ocasionada por fatores econômicos, políticos e culturais, bem como pelo grau de instrução dos usuários sobre medicamentos e acesso da população ao sistema de saúde, tornando a automedicação um problema de saúde pública (CANCELIER et al, 2006:39). De acordo com Bricks (2003:112), os AINEs estão entre os medicamentos mais utilizados em crianças e são freqüentemente tomados sem prescrição médica pela ação analgésica. “Em estudo a respeito de reações adversas a AINEs utilizados em crianças sem prescrição médica, os efeitos adversos mais comuns foram rash cutâneo, sangramento gastrintestinal e crises de broncoespasmo” (CANCELIER et al, 2006:39).

“Muitos medicamentos são aprovados apenas para uso em adultos, pois ainda há estudos insuficientes sobre sua farmacocinética e segurança na faixa etária pediátrica” (Bricks, 2013:112). O uso off-label, caracterizado por um uso diferente do indicado na bula do medicamento, pode estar demonstrando a adaptação da utilização de medicamentos desenvolvidos para outras situações e/ou tipos de pacientes, ou ser o reflexo de diversas situações, tais como a falta de estudos específicos de utilização de medicamentos na pediatria ou até a falta de conhecimentos por parte do prescritor dos riscos que envolvem a utilização destes fármacos (FERREIRA, 2010).

Com exceção do ibuprofeno, a maioria dos AINEs tem indicações muito restritas na faixa etária pediátrica. O diclofenaco não é indicado para uso infantil, pois seu uso tem sido associado com a inibição da agregação plaquetária, sangramento prolongado e hematomas. A respeito dos processos inflamatórios, o diclofenaco não apresenta maiores benefícios que outros AINEs, nem sequer maior eficácia (MELO; LOBO, 2013).

4.1 - Ácido acetilsalicílico (AAS)

Em agosto de 1897, Félix Hoffman sintetizou o ácido acetilsalicílico, sendo o primeiro anti-inflamatório e antitérmico identificado e comercializado (GRILLO, 2009).

O AAS foi introduzido na prática clínica em 1899, o que faz dele um fármaco com muitos estudos. Possui atividade antiinflamatória, antipirética, analgésica e antitrombótica (Ferreira, 2010). Ele atua inativando irreversivelmente as cicloxigenases 1 e 2 (HANG et al, 2011). O consumo de ácido acetilsalicílico em crianças deve ser feito com cautela, sendo inclusive contraindicado em processos febris com etiologia viral, devido risco de ocasionar a Síndrome de Reye, uma encefalopatia aguda associada com degeneração gordurosa do fígado. (BRUNTON, 2006). Essa é uma síndrome rara, porém fatal. Surpreendentemente, no Brasil o ácido acetilsalicílico é bastante utilizado sem prescrição médica para tratar febre em crianças. Dentre todos os AINE, o AAS é o menos seletivo para a Cox-2, causando grande irritabilidade gástrica, além disso, pode causar edema, urticária, rinite, broncoespasmo e, em casos mais graves, choque e óbito (BRICKS, 2000). Por isso, raramente tem sido utilizada como anti-inflamatório e tem sido substituída por outros AINEs melhores tolerados (HANG

et al, 2011).

O AAS deve ser usado na menor dose e tempo possíveis, especialmente quando há antecedentes de doença péptica, distúrbios de coagulação, doenças hepáticas ou renais (PEREIRA et al., 2007). Está indicado na dose de 40-60 mg/Kg/dia para crianças com idade até 12 anos (dividida entre 4 a 6 tomadas, não ultrapassando 4g/24h) e na dose de 325 a 650 mg para crianças acima de 12 anos para tratar febre ou dor (KLASCO, 2010).

(7)

De acordo com Ferreira (2010), praticamente não é utilizado em crianças e adolescentes, exceto nos seguintes casos:

1. Artrite juvenil em doses de até 130mg/kg/dia, por via oral, divididos em 4 a 6 doses; 2. Prevenção de formação de trombos após cirurgia cardíaca em crianças de 1 mês a 12 anos em doses de 3-5mg/kg/dia, via oral, uma vez ao dia, sem ultrapassar a dose máxima de 75 mg/dia;

3. Em neonatos poderá ser usado em caso de prevenção de formação de trombo após cirurgia cardíaca em doses de 1-5 mg/kg, por via oral, uma vez ao dia, sem ultrapassar a dose máxima de 75 mg/dia.

O AAS também tem sido utilizado há muitos anos no tratamento da doença de Kawasaki e faz parte da modalidade de tratamento padrão em combinação com as gamaglobulinas intravenosas (LITALIEN; JACQZ-AIGRAIN, 2001).

Quanto às reações adversas, as mais comuns são as gastrintestinais, sangramentos, zumbido no ouvido (uso crônico), broncoespasmo, angioedema, reações de hipersensibilidade e Sindrome de Reye em crianças (HANG et al, 2011).

4.2 – Ibuprofeno

O Ibuprofeno (ácido 4-isobutil-α-metilfenilacético) é um anti-inflamatório não esteroide, desenvolvido na década de 60, derivado do ácido propiônico, inibidor não seletivo da COX-1 e da COX-2. Ele impede a formação de prostaglandinas pela via dos tromboxanos. Entretanto, não impede a formação de leucotrienos pela via das lipoxigenases. Ele atua como antitérmico impedindo a formação de prostaglandinas, principalmente a tipo 2 nas regiões periventriculares e perto do hipotálamo. Foi aprovado para uso em crianças no ano de 1989, e a partir de 1995 foi classificado como medicamento isento de prescrição (GRILLO, 2009). Este fármaco, liberado para venda livre em apresentação para uso pediátrico no Brasil, causa menor irritabilidade gástrica do que o acido acetilsalicílico, porém também pode causar sangramento digestivo. Além disso, alguns estudos indicam que o uso de ibuprofeno em crianças com varicela pode predispor a doenças graves, como fasciite necrosante e síndrome do choque tóxico (FERREIRA, 2010).

Seu uso está indicado para dores de origem inflamatória de intensidade moderada ou na dismenorréia, sendo indicado também para o tratamento de febre em crianças. Porém, deve ser evitado em crianças que apresentem hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico ou outro anti-inflamatório não esteroidal, síndromes dispépticas, pacientes com alterações renais e em pacientes com desidratação. O uso em crianças menores de seis meses deve ser restrito, salvo os casos com indicação do fechamento do canal arterial (GRILLO, 2009).

Para tratamento da febre em crianças recomenda-se a dose de 5 a 10mg/kg/dose, 3 a 4 vezes por dia. Quando usado como anti-inflamatório a dose preconizada é de 30 a 40mg/kg/dia em 3 a 4 doses. Também pode ser indicado para o tratamento da artrite idiopática juvenil em crianças com peso corporal acima de 5 kg, 30 – 40 mg/kg/dia, divididos em 3 a 4 doses, não ultrapassando 60 mg/kg/dia (FERREIRA, 2010).

Por se tratar de um AINE, o ibuprofeno pode provocar reações no trato gastrointestinal como dor de estômago, náuseas, indigestão, diarréia, acidez, e úlceras, relacionadas à inibição da COX-1. Entretanto, ele é o que está menos relacionado a estes efeitos. Em alguns estudos, o ibuprofeno foi relacionado à neutropenia e mais raramente à agranulocitose e aplasia de medula.Ele induz, em certos casos, o aumento do tempo de sangramento devido à inibição da

(8)

agregação plaquetária causada pela inibição da produção do tromboxano. Reações adversas renais são incomuns e estão relacionadas ao uso de doses maciças do ibuprofeno e ao uso crônico, mas quando se manifestam podem ser graves. O ibuprofeno não foi relacionado à maior incidência de Síndrome Reye (GRILLO, 2009).

4.3 – Cetoprofeno

Este medicamento é um anti-inflamatório não esteroide com propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias. O uso na pediatria não é aprovado pela FDA, porém é utilizado em casos de dor e febre em crianças com idade de três meses a 14 anos, sendo 0,5mg a 1mg/kg/dose por via oral (KLASCO, 2010).

Os benefícios e riscos potenciais devem ser avaliados antes do início do tratamento com anti-inflamatórios não esteroides. Para reduzir o risco de efeitos adversos graves deverá ser usado na menor dose eficaz, durante o menor tempo possível e em conformidade com as características individuais do paciente (FERREIRA, 2010). Seguindo as normas do uso racional de medicamentos.

O uso do cetoprofeno em crianças com osteoartrite é recomendado nas doses de 25 a 50 miligramas, para alívio da dor e rigidez matinal (BHETTAY; THOMSON, 1978) e no tratamento da febre, nas doses de 0,5 a 1 mg / kg, em crianças com idades de 3 meses a 14 anos (KEINANEN-KIUKAANNIEMI et al., 1980). Os efeitos adversos incluem: agranulocitose, reações anafiláticas, anemia, broncoespasmo, acidente cerebrovascular, insuficiência cardíaca congestiva, hemorragia gastrintestinal, perfuração gastrintestinal, hepatites, hipertensão, reações de hipersensibilidade imunológica, transtornos da função renal, transtornos inflamatórios do trato digestivo, nefrite intersticial, icterícia, falência hepática, desordens renais, trombocitopenia, tendência a eventos trombóticos entre outros (KLASCO, 2010).

A bula do fabricante recomenda o uso de cetoprofeno em crianças com idade acima de 1 ano, na dose de 1 gota por kg de peso, a cada 6 ou 8 horas; de 7 a 11 anos de idade, 25 gotas, a cada 6 ou 8 horas. E ainda traz os dizeres “a segurança e eficácia do uso de cetoprofeno em crianças abaixo de um ano de idade ainda não foram estabelecidas” (ANVISA, 2005).

4.4 – Nimesulida

A nimesulida é um AINE do grupo das metanossulfonilida e tem como denominação química N-(4-nitro-2-fenoxifenil)metanossulfonamida (MOREIRA et al, 2009). Possui efeito antiinflamatório, analgésico e antipirético (GOODMAN; GILMAN, 2010).

Este fármaco é amplamente utilizado em todo o mundo, em Portugal o seu uso em crianças foi retirado desde 1999 devido a múltiplos relatos sobre as graves reações adversas. Em 2002, foi retirado do mercado na Espanha e Finlândia, por conta do seu potencial hepatotóxico. Em outros países é um fármaco liberado para comercialização com restrição para uso sob monitoramento (FERREIRA, 2010).

O mecanismo de ação da nimesulida baseia-se na inibição da ciclooxigenase-2, devido interação do grupamento sulfonamida de sua molécula com um resíduo de arginina em uma cavidade hidrofílica da enzima. Dentre suas formas farmacêuticas orais está a apresentação em gotas (SILVA, 2010). O que alguns pais interpretam erroneamente com uso liberado para pacientes pediátricos com idade inferior a 12 anos.

(9)

De acordo com Araújo (2012), a nimesulida está indicada para tratamento da febre, inflamação relacionada a liberação de prostaglandinas, notadamente osteoarticulares e musculoesqueléticas; assim como analgésico para cefaléia, mialgia e dor pós-operatória. Desordens hepato-biliares devido ao uso de nimesulida têm sido registradas pela Organização Mundial de Saúde e a Agência Européia para Avaliação de Medicamentos (EMEA) estabelece um período limitado para o uso da nimesulida (15 dias) e com dose máxima de 100mg/dia, além de que o uso em crianças menores de 12 anos deva ser evitado (ARAUJO, 2012:284). A avaliação do risco/benefício da nimesulida encontra-se em andamento (KLASCO, 2010).

A FDA não a recomenda para uso em crianças assim como o Micromedex não o recomenda para o tratamento de febre. A EMEA sugeriu recentemente, alterações nas bulas dos medicamentos com este fármaco para que fossem incluídas novas restrições de uso. Os medicamentos que contém nimesulida e que são vendidos nos países membro da União Européia devem conter nas bulas entre outras informações, a contraindicação para pacientes com febre e/ou sintomas gripais e em crianças menores de 12 anos. Foram notificadas 17 reações de natureza dermatológica e hepática, incluindo Síndrome de Reye, principalmente em terapias com outros fármacos (amoxicilina e ácido clavulânico, lisina salicilato) (KLASCO, 2010). No Brasil é contraindicado para crianças menores de 12 anos (ANVISA, 2005). Mesmo sendo contraindicada na faixa etária pediátrica em diversos países, a nimesulida tem sido amplamente utilizada para tratar a febre em crianças (GUPTA; SACHDEV, 2003).

Em sua revisão de literatura Gupta e Sachdev (2003), consideram que a administração de nimesulida por um curto período de tempo na infância pode não ser um fator de risco importante para a hepatotoxicidade.

4.5 – Piroxicam

O piroxicam (4-hidróxi-2-metil-N-(piridinil-2)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido) é um AINE, sendo assim atua inibindo a atividade da enzima ciclooxigenase, que catalisa a biossíntese das prostaglandinas e tromboxanos a partir do ácido araquidônico (PARISOTTO et al, 2005).

Classifica-se por sua ação como analgésico, antirreumático e agente músculo esquelético, atuando no sistema nervoso central (KOROLKOVAS et al., 2010). Possui também propriedades antipiréticas. O uso em adultos e em crianças maiores de 12 anos de idade é indicado em osteoartrite e artrite reumatoide em doses diárias de 20 mg/dia em dose única ou divida em duas vezes. Porém ressalta-se que deve ser utilizado nas menores doses efetivas e em breves períodos de tempo, sendo que a dose e frequência devem ser ajustadas após observação da resposta individual do paciente. A posologia sugerida de piroxicam para as crianças é de 0,2 a 0,3 miligramas / kg / dia, administrada uma vez por dia, a dose máxima é de 15 miligramas / dia (KLASCO, 2010).

O piroxicam pode ser prescrito para o alívio dos sintomas da osteoartrite, artrite reumatóide e espondilite anquilosante, mas não deve ser o tratamento de primeira escolha para estas desordens. Este medicamento deve ser indicado por um médico com experiência no tratamento de tais condições e o medicamento deve ser utilizado em doses baixas (não mais que 20 mg/dia), por um período de tempo o mais breve possível. O tratamento deve ser revisto em 14 dias. Medicamentos tópicos contendo o piroxicam não foram incluídos nas

(10)

novas restrições. Nas bulas dos fabricantes no Brasil, entre as contraindicações está a administração em menores de 12 anos (ANVISA, 2005).

5. Conclusão

Os AINEs são eficazes na redução da febre, alívio da dor e redução da inflamação em crianças, com um bom perfil de tolerância. Porém, a sua prescrição em pediatria deve obedecer a indicação precisa, seleção de medicamento eficaz e seguro nesta faixa etária, dose específica, forma farmacêutica adequada e posologia que atenda às peculiaridades farmacocinéticas em crianças, evitando o uso off-label. Dentre os AINEs analisados neste artigo, o ibuprofeno foi o que demonstrou uma melhor relação risco/beneficio, mostrando-se um fármaco seguro para uso em pediatria.

O aspecto mais importante para a seleção de uma droga e estabelecimento da dosagem pediátrica adequada é o reconhecimento de que o paciente pediátrico não é apenas um pequeno adulto. Recém-nascidos, crianças e adolescentes têm fisiologia, parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos diferentes em comparação a adultos. As diferenças estão relacionadas às mudanças que ocorrem durante o crescimento e maturação e requerem doses individuais. Assim, as orientações de dosagens específicas e meios úteis para cálculo das dosagens pediátricas devem ser desenvolvidos, a fim de melhorar a eficácia e limite terapêutico e evitar sérios efeitos adversos.

Vários fármacos de ação duvidosa são utilizados em crianças, sendo necessário reavaliar os critérios para sua indicação. É de extrema importância rever as práticas de prescrição e políticas de saúde relacionadas ao uso de medicamentos na pediatria, tendo em vista que a utilização desnecessária de fármacos pode causar riscos para a criança. A deficiência de esclarecimento sobre os verdadeiros benefícios e riscos dos antiinflamatórios não hormonais tem levado ao seu uso indiscriminado, especialmente no meio pediátrico.

Faz-se necessário mais estudos sobre uso racional de fármacos em crianças, devido a escassez de trabalhos publicados sobre esta temática, além do fato que resultados de estudos clínicos realizados em adultos não devem simplesmente ser consultados para uso em crianças, pois a investigação farmacológica-clínica em pacientes pediátricos tem critérios específicos e próprios.

O farmacêutico, como o profissional da saúde que mais entende sobre medicamentos, deve orientar aos cuidadores e prescritores sobre o uso racional de antiinflamatórios na faixa etária pediátrica, deixando claros os riscos e benefícios da terapia adotada.

Referências

AIZENSTEIN, Moacyr Luiz. Fundamentos para o uso racional de medicamentos. São Paulo: Artes Médicas, 2010.

ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. CBM: Compêndio de Bulas de Medicamentos. Brasília, DF: ANVISA, 2004-2005. 2 v.

ARAUJO, Marcio Antonio Rodrigues. Hepatotoxicidade associada à nimesulida: uma revisão da literatura. Revista Brasileira de Farmácia. São Paulo, v. 93, n. 3, p. 283-289, julho. 2012.

(11)

ARSATI, F. & VEIGA, M.C.F.A. Efeito do meloxicam sobre o extravasamento

plasmático inuzido pelo óleo de mostarda na ATM de ratos. (Tese de mestrado). São

Paulo, Universidade Estadual de Campinas, 1999.

BATLOUNI, Michel. Anti-Inflamatórios Não Esteroides: Efeitos Cardiovasculares, CérebroVasculares e Renais. Arq Bras Cardiol. v. 94, n. 4, p. 556-563, 2010.

BHETTAY, E.; THOMSON, A. J. Double-blind study of ketoprofen and indomethacin in juvenile chronic arthritis. S Afr Med J. v.54, p.276-278, 1978.

BRICKS, L. F. Uso de antiinflamatórios não hormonais em crianças com doenças virais vs. risco potencial de síndrome de Reye e doenças invasivas graves pelo Streptococcus do grupo A. Pediatria. São Paulo, v. 22, p.35-43, 2000.

BRICKS, L. F. Uso judicioso de medicamentos em crianças. Jornal de Pediatria, Rio de Janeiro, v. 79, n. 1, p. 107-14, 2003.

BRICKS, L. F.; SILVA, C. A. A. Recomendações para o uso de anti-inflamatórios não hormonais em pediatria. Pediatria, São Paulo, v.27, n.2, p.114-25, 2005.

BRUNTON, I. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. As bases farmacológicas da terapêutica. 11. Ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006.

CANCELIER, Ana Carolina Lobor et al. Automedicação em crianças com Rinofaringite Aguda. Arquivos Catarinenses de Medicina. Santa Catarina, v. 35, n. 2, p. 35-40, 2006. CHRISTENSEN, M. L.; HELMS, R. A; CHESNEY, R. W. Is pediatric labeling really necessary? Pediatrics; v.104, n.3, p. 593-7, 1999.

ELIAS, Gracieli Prado et al. Estudo comparativo de regras utilizado para cálculo das doses infantis. Journal of Applied Oral Science. Bauru , v.13, n.2, p. 114-119, junho. 2005.

FERREIRA, Tânia Regina. Analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios não esteroides

em prescrições pediátricas. 103 f. (Dissertação de Mestrado em Ciências Farmacêuticas).

Sorocaba, Universidade de Sorocaba, 2010.

GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred. As bases da farmacologia da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Amgh, 2010.

GRILLO, Mariana Calcagno. Uso racional de antitérmicos em pediatria. 33 f. (Monografia de Especialização em Pediatria). Brasília, Hospital Regional da ASA Sul, 2009.

GUPTA, Piyush; SACHDEV, H.P.S. Safety of Oral Use of Nimesulide in Children: Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Indian Pediatrics. Nova Déli, v.40, p. 518-531, fev. 2003.

(12)

KEINANEN-KIUKAANNIEMI, S; SIMILA, S; KOUVALAINEN, K. Oral antipyretic therapy evaluation of the propionic acid derivatives ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen and naproxen. Padiatr Padol, v.15, p.139-144, 1980.

KLASCO R K, editor. DRUGDEX System [Database on the Internet].Greenwood Village (Colorado): Thomson Micromedex; 1974-2010]. Disponível em <http://www.periodicos.caps.gov.br>. Acesso em 04-05-2016.

KOROLKOVAS, A; FRANÇA, F. F. A. C.; Dicionário Terapêutico Guanabara. 16 ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009/2010.

LITALIEN, C; JACQZ-AIGRAIN, E. Risks and benefits of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in children: a comparison with paracetamol. Paediatr Drugs. v. 3, n.11, p.817-858, 2001.

LUENGO, M.B. A historical revision of the main immunological events and pharmacology in the search of the understanding and treatment of inflammatory diseases. Revista Eletrônica

de Farmácia. v. 2, n. 2, p.64-72, 2005.

MARCOVITCH, H. Safer prescribing for children. BMJ. Londres, v.331, n.1, p. 646-647, 2005.

MARIN, Nelly et al. (Org.). Assistência farmacêutica para gerentes municipais. Rio de Janeiro: OPAS/OMS, 2003.

MEINERS, M. M. M. A.; BERGSTEN-MENDES, G. Prescrição de medicamentos para crianças hospitalizadas: como avaliar a qualidade? Rev. Ass. Med. Brasil, v.47, n.4, p.332-7, 2001.

MELO, Emanuelle Albuquerque Carvalho; LOBO, Patrícia Leal Dantas. Avaliação do conhecimento de profissionais de saúde sobre o uso de anti-inflamatórios não esteroidais em crianças. Odontol. Clín.-Cient. (Online), Recife , v. 12, n. 3, set. 2013 . Disponível em

<http://revodonto.bvsalud.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1677-38882013000300006&lng=pt&nrm=iso>. acesso em: 16 nov. 2016.

MOREIRA, Tailane S. et al. Extração e purificação de fármacos antiinflamatórios não esteroidais cicloxigenase-2-seletivos. Revista Química Nova. Rio de Janeiro, v.32, n.5, p. 1324-1328, abr. 2009.

MURI, Estela Maris Freitas et al. Antiinflamatórios não-esteroidais e sua farmacologia local.

(13)

PARISOTTO, Graciele et al. Análise exploratória aplicada no estudo de medicamentos contendo piroxicam. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas. v. 41, n.4, p. 499-505, out/dez. 2005.

RANG, H. P. Farmacologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.

ZHOU, H. Y. et al. Anti-inflammatory activity of 21 (a,b)-methymelianodiol, novel compounds from Poncirus trifoliate Rafinesque. European Journal of Pharmacology. v. 572, p. 239-248, 2007.