Universidade Estadual de Campinas
Instituto de Química
Departamento de Química Orgânica
Síntese do Fragmento C11-C26 do Potente Agente
Antitumoral (
−
)-Dictiostatina
Tese de Doutorado
Doutorando: Dimas José da Paz Lima
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
29 de Julho de 2010
Campinas – SP - Brasil
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP
Lima, Dimas José da Paz.
L628s Síntese do fragmento C11-C26 do potente agente antitumoral (-)-dictiostatina / Dimas José da Paz Lima. -- Campinas, SP: [s.n], 2010.
Orientador: Luiz Carlos Dias.
Tese - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
1. Dictiostatina. 2. Composto antitumoral. 3. Reação aldólica. 4. Hidrogenação. I. Dias, Luiz Carlos. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Synthesis of the C11-C26 fragment of the potent antitumor agent dictyostatin
Palavras-chaves em inglês: Dictyostatin, Antitumor compound, Aldolic reaction, Hydrogenation
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Doutor em Ciências
Banca examinadora: Luiz Carlos Dias (orientador), Hans Viertler (IQ-USP), Timothy John Brockson (DQ-UFSCar), José Augusto Rosário Rodrigues (IQ-UNICAMP), Fernando Antônio Santos Coelho (IQ-UNICAMP)
Dedico esta tese com muito amor e carinho aos meus queridos pais, Dirson e Maria do Socorro.
Boa Sorte/Good Luck
É só isso Não tem mais jeito
Acabou, boa sorte Não tenho o que dizer
São só palavras E o que eu sinto Não mudará Tudo o que quer me dar
É demais É pesado Não há paz
Tudo o que quer de mim Irreais
Expectativas Desleais That?s it There is no way It's over, Good luck I have nothing left to say
It?s only words And what l feel Won?t change
Tudo o que quer me dar /Everything you want to give me É demais / It's too much
É pesado / It's heavy Não há paz / There is no peace
Tudo o que quer de mim / All you want from me Irreais/ isn't real
Expectativas / Expectations Desleais
Mesmo, se segure Quero que se cure
Dessa pessoa Que o aconselha Há um desencontro
Veja por esse ponto Há tantas pessoas especiais...
Agradecimentos
A Deus, pelo dom da vida.
À minha mãe e ao meu pai por sempre terem acreditado em mim, pelo incentivo, apoio, determinação e força. Por serem tão bons para mim e para meus irmãos (Diógenes e Daniel) e, principalmente, por saberem que o amor de vocês por nós é inabalável. Obrigado painho! Obrigado mainha!
À minha vó Maria e todos os meus familiares que torcem por mim, a vocês sou eternamente grato.
Ao Professor Doutor Luiz Carlos Dias pela oportunidade de trabalhar em seu grupo, pela orientação, confiança, perseverança e amizade. Pelos momentos de descontração no laboratório, em sua casa e até mesmo no seio familiar. Muitíssimo obrigado Luizinho!
À Professora Doutora Luciana Gonzaga de Oliveira (Lú) por nos receber sempre tão bem em sua residência.
À Professora Doutora Ivani Malvestiti, por ter me encaminhado nesse mundo tão fantástico da Química Orgânica. Pela orientação, amizade e pelo constante incentivo.
Aos colegas de laboratório, EU NÃO VIM AQUI PRA FAZER AMIGOS, que de colegas passaram a ser família durante a minha estadia aqui.
Carol (coração) por sua amizade, orientação e serenidade. Sempre atenciosa!
Leilinha de tamanha ternura inigualável. E pela amizade e sua paciência de escutar a minha cantoria.
Sávio junto a mim forma a ala nordestina do lab. E as nossas fantásticas aventuras na Europa por duas vezes.
Carla pelas correções da tese, por ser tão prestativa e sem falar nas suas sacadas que são geniais.
Fernanda pelo apoio e constate incentivo.
Tati e Vanda, que meninas alegres viu! Obrigado meninas! Valéria e as nossas conversas, sem falar do gosto musical.
Jú pela amizade e por saber que gosta tanto de mim. Obrigado pelo carinho.
Emílio, Ellen e João pela nova alegria que trouxeram a esse lab, pela educação e pela disposição em sempre ajudar.
Marco (Boi) vai longe com suas idéias, pela disposição em sempre ajudar a todos. Marco Dessoy sempre lá ajudando a melhorar os meus textos em Inglês.
Danilo pelo bom papo não só em química, mas por sua visão globalizada. Adriano pela calma e atenção.
Airton um exemplo de aluno de pós-graduação, modelo a ser copiado, muito diligente. Anderson e Andréa sempre atenciosos.
Demuner pela sua simplicidade.
Gliseida é uma figura ímpar, mas prestativa.
Robson pelas nossas idas a Sergel e pela disposição em ajudar.
Léo, apesar de não termos sido contemporâneos no lab, eu gostaria de ter trabalhado. Ilton por ser tão prestativo, por me escutar e pelos momentos de confraternização e descontração em sua residência.
Aos amigos Wagner, Juliana e seu filho Ioha por me acolher tão bem em sua residência, pela amizade e constante ajuda. À Maria José (Mary) e Eliane (Ellen) pela amizade, força e apoio.
À todos os colegas dos outros laboratórios que de uma forma ou de outra me ajudaram e fizeram parte deste período.
Aos professores do IQ por toda a contribuição para a minha formação.
A todos os funcionários do IQ. Em especial a Sônia, Paula e Anderson do RMN e as Izabel da Pós-graduação pelo apoio sempre dado.
A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pela bolsa e auxílio financeiro concedido para a realização desse doutorado. À FAEPEX pela bolsa ponte.
Curriculum Vitae
DIMAS JOSÉ DA PAZ LIMA
Formação Acadêmica
2006-2010 Doutorado em Química Orgânica
Instituto de Química, UNICAMP, Campinas-SP, Brasil Orientador: Professor Dr. Luiz Carlos Dias
Título: Síntese do Fragmento C11-C26 do Potente Agente
Antitumoral (−)-dictiostatina.
Agência Financiadora: FAPESP (Processo nº 2005/04537-2)
2003-2005 Mestrado em Química Orgânica
Departamento de Química Fundamental, UFPE, Recife-PE Orientadora: Professora Dra. Ivani Malvestiti
Título: Estudo da Regiosseletividade da Reação de Barbier
de Aldeídos com Haletos Alílicos Substituídos Mediada por Estanho
Agência Financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de
Pessoal de Nível Superior (CAPES)
1998-2002 Licenciatura em Química
Publicações em Periódicos
1. Dias, L. C.; Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Andricopulo, A. A.
“Synthesis of the C11-C23 Fragment of the Potent Antitumor Agent Dictiostatin”. European Journal of Organic Chemistry. 2009, 1460. (Capa
do número da revista)
2. Guimarães, R. L.; Lima, D. J. P.; Barros, M. E.; Cavalcanti, L. N.; Hallwass, F.; Navarro, M.; Bieber, L. W.; Malvestiti, I. “Aqueous Barbier
Allylation of Aldehydes Mediated by Tin”. Molecules. 2007, 12, 2089.
Resumos em Congresso (4 selecionados)
1. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Synthesis of the C11-C26
and C1-C9 Fragment of Dictyostatin”, 16th European Symposium on Organic
Chemistry. 2009, Praga, República Tcheca.
2. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C.“Synthesis of the C11-C23
Fragment of Dictyostatin”, 11th Belgian Organic Synthesis Symposium.
2008, Gent, Bélgica.
3. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Toward the Total Synthesis
of the Marine Anticancer Agent Dictyostatin. 4th Brazilian Symposium on
Medicinal Chemistry. 2008, Porto de Galinhas, Brasil.
4. Lima, D. J. P.; Gonçalves, C. C. S.; Dias, L. C. “Synthetic Studies on
Dictyostatin”, 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis. 2007, Itapema,
Brasil.
5. Lima, D. J. P.; Malvestiti, I.; Bieber, L. W.; Menezes, P. H.
“Regioselective Tin Mediated Barbier Reaction of Ethyl 4-bromocrotonate with Aldehydes in Aqueous Media, 11th Brazilian Meeting on Organic
Resumo
A (−)-dictiostatina (1) é uma macrolactona de origem marinha, que foi isolada por Pettit e col. em 1994 da esponja Spongia sp. e posteriormente, por Wright e col. a partir da esponja Lithistida. A (−)-dictiostatina (1) exibe uma potente atividade antitumoral, inibindo a proliferação de células cancerígenas em concentração nanomolar. Descrevemos aqui, nossos resultados na preparação do fragmento C11-C26 (1.72) da (−)-dictiostatina (1). A síntese deste fragmento envolveu as reações aldólicas do tipo syn na preparação dos adutos aldólicos 54 e 1.38, hidrogenação catalítica para a formação do centro C16 na lactona 1.6, reação de HWE entre os fragmentos 1.23 e 1.33 conduzindo de forma eficiente a enona 1.40, redução 1,3-syn nas condições de Narasaka e por fim reação de Wittig para estabelecer as ligações duplas (C23-C26).
OH Me O Me O Me OH OH Me HO Me Me 1 6 9 14 16 21 (−)-dictiostatina (1) 26 11 O N O O Bn Me OH Me PMBO Me TBSO Me Me Me O OH Me HO 11 TIPS fragmento C11-C26 (1.72) 19 26 54 Me PMBO O Me O Me 1.6 P O Me O Me OTBDPS TMS 23 1.33 MeO O OMe 18 PMBO Me Me Me H O OTBS OPMB TBSO Me Me Me OTBDPS O OTMS Me Me 1.40 17 18 17 11 1.23 23 19 21 O N O O Bn Me OH Me TBDPSO 1.38 THF:H2O (40:1) Ba(OH)2 95% 11 16 23
A síntese do fragmento C11-C26 (1.72) foi concluída de maneira eficiente, envolvendo 26 etapas e rendimento global de 5,5 %, a partir do éster de Roche (rota linear mais longa). Esta rota é, em princípio, aplicável na preparação deste fragmento e análogos numa escala maior.
Abstract
The macrolactone (−)-dictyostatin (1) exhibits potent antitumor activity and inhibits the growth of a variety of cancer cell lines at low nanomolar levels. This compound was first isolated in small amounts by Pettit et al. in 1994 from a marine sponge of the genus Spongia sp, and more recently by Wright et al. from a Lithistida sponge. We wish to describe here our successful efforts towards the preparation of the C11-C26 fragment (1.72) of (−)-dictyostatin (1). The C11-C26 fragment (1.72) was prepared from Roche ester in 5,5% overall yield after a sequence involving 26 steps (longest linear sequence). Notable features of this approach include an efficient syn-aldol reaction, a selective hydrogenation reaction for the creation of the C16 stereocenter in lactone 1.6, a very efficient HWE reaction to prepare fragment 1.40, and diastereoselective reduction using Narasaka’s methodology followed by a Wittig reaction to establish the double bond at C23-C26.
OH Me O Me O Me OH OH Me HO Me Me 1 6 9 14 16 21 (−)-dictyostatin (1) 26 11 O N O O Bn Me OH Me PMBO Me TBSO Me Me Me O OH Me HO 11 TIPS C11-C26 (1.72) fragment 19 26 54 Me PMBO O Me O Me 1.6 P O Me O Me OTBDPS TMS 23 1.33 MeO O OMe 18 PMBO Me Me Me H O OTBS OPMB TBSO Me Me Me OTBDPS O OTMS Me Me 1.40 17 18 17 11 1.23 23 19 21 O N O O Bn Me OH Me TBDPSO 1.38 THF:H2O (40:1) Ba(OH)2 95% 11 16 23
As a result, the synthetic route for the C11-C26 fragment (1.72) described here is amenable of to a gram scale up and is, in principle, readily applicable for the preparation additional analogs.
Índice
Lista de Símbolos e Abreviaturas xix
Lista de Tabelas xxi
Lista de Figuras xxii
Lista de Esquemas xxiii
1.0 Introdução 1
1.1 (−)-dictiostatina 2
1.2 Agentes de Estabilização dos Microtúbulos. 6
1.3 Propriedades Biológicas da (−)-dictiostatina (1). 8
1.4 Sínteses totais da (−)-dictiostatina (1) 11
1.4.1 Síntese de Paterson e colaboradores 12
1.4.2 Síntese de Curran e colaboradores 25
1.4.3 Síntese de Phillips e colaboradores 36
1.4.4 Síntese de Ramachandran e colaboradores 42
2.0 Objetivos 48
3.0 Resultados e Discussões 49
3.1 Planejamento sintético para a obtenção do fragmento C11-C26 (1.1) da (−)-dictiostatina (1) 49
3.2 Preparação do fragmento C11-C18 (1.3) 52
3.3 Estudos visando a união entre os fragmentos C11-C18 (1.3) e
C19-C23 (1.4). 64
3.4 Síntese do fragmento C11-C23 (1.43). 68
3.5 Síntese do fragmento C11-C26 (1.72). 78
5.0 Procedimento Experimental 94 5.1 Reagentes e solventes 94 5.2. Métodos cromatográficos 94 5.3. Métodos espectrométricos 94 5.4. Reagentes preparados 96 6.0 Espectros 154
Lista de Símbolos e Abreviaturas
BAIB Bis-acetóxi iodobenzeno
9-BBN 9- borabiciclo-[3.3.1]nonano
Bn benzila Bu butila
n-Bu3B tri-n-butilborana
CBS Reagente Corey-Bakshi-Shibata
CCD cromatografia em camada delgada
CSA ácido (±)-10-canforsulfônico
DCC dicicloexilcarbodiimida
DDQ 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona
DEAD dietil azodicarboxilato
DET dietil tartarato
DIAD di-isopropil azodicarboxilato
DIBALH hidreto de di-isobutilalumínio
DIPA di-isopropilamina DIPEA di-isopropiletilamina
DIPT di-isopropil tartarato
DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida
DMP periodinana de Dess-Martin
DMSO dimetilsulfóxido Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
ED50 dose do fármaco que produz um efeito
farmacológico em metade dos indivíduos testados. HMPA hexametilfosforamida
HRMS espectro de massa de alta resolução
Ipc diisopinocanfenil I.V. infravermelho
IC50 concentração requerida para inibir 50% de um
processo biológico.
GI50 concentração de composto que causou uma
inibição de 50% no crescimento celular.
LDA di-isopropilamideto de lítio
m-CPBA ácido m-cloro perbenzóico
MeCN acetonitrila NMO N-óxido-N-metil morfolina NMP N-metil-2-pirrolidinona
PMB p-metoxi benzila
PMP p-metoxi fenila
PPTS p-tolueno sulfonato de piridínio
TBAF fluoreto de tetra n-butilamônio
TBDPS terc-butildifenilsililsa TBHP hidroperóxido de terc-butila TBS terc-butildimetilsilila TES trietilsilila TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil THF tetraidrofurano TIPS triisopropilsilila
TPAP perrutenato de tetra-n-propil amônio
TMS trimetilsilila
Tr tritil(trifenilmetila)
Ts p-tolueno sulfonila
p-TsOH Ácido p-toluenosulfônico
U.V. Ultra violeta
Lista de Tabelas
Tabela 1: Citotoxicidade da dictiostatina (1) e do paclitaxel (7). 09 Tabela 2: Inibição do crescimento para células cancerígenas de ovário. 10
Lista de Figuras
Figura 1: dictiostatina (1), discodermolídeo (2), briostatina (3),
laulimalida (4) e a pelorusida A (5). 2
Figura 2: Estrutura da (−)-dictiostatina (1). 3
Figura 3: Subunidades da (−)-dictiostatina (1). 4
Figura 4: Estrutura da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo
(2). 5
Figura 5: Estrutura dos microtúbulos. 6
Figura 6: Estrutura do Paclitaxel (7). 7
Figura 7: Fragmento C11-C26 (1.1). 50
Figura 8: Espectro de nOe diff da lactona 1.6. 62 Figura 9: Determinação da estereoquímica relativa 1,3-syn de 1.44
por RMN de 13C. 76
Lista de Esquemas
Esquema 1: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Paterson e colaboradores. 13
Esquema 2: Preparação do precursor comum 13. 14 Esquema 3: Preparação do fragmento C11-C17 (11). 15 Esquema 4: Preparação do fragmento C18-C26 (12). 16 Esquema 5: Preparação do fragmento C11-C26 (10). 17 Esquema 6: Preparação do fragmento C11-C26 (10). 17 Esquema 7: Preparação do fragmento C4-C10 (9a). 18 Esquema 8: Preparação do fragmento C4-C10 (9b). 19 Esquema 9: Preparação das enonas (42a e 42b). 20 Esquema 10: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela primeira rota
proposta por Paterson e colaboradores. 22
Esquema 11: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota
proposta por Paterson e colaboradores. 24
Esquema 12: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Curran e colaboradores. 26
Esquema 13: Preparação do fragmento C18-C23 (51). 26 Esquema 14: Preparação do fragmento C10-C17 (49). 27 Esquema 15: Preparação do fragmento C3-C9 (50). 29 Esquema 16: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Curran e
colaboradores. 31
Esquema 17: Análise retrossintética da segunda geração. 32
Esquema 18: Preparação do fragmento C10-C17 (73). 33 Esquema 19: Preparação do fragmento C10-C26 (80). 34
Esquema 21: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota
proposta por Curran e colaboradores. 35
Esquema 22: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e colaboradores.
36
Esquema 23: Preparação do fragmento C18-C26 (12). 37 Esquema 24: Preparação do fragmento C11-C17 (86). 38 Esquema 25: Preparação do fragmento C5-C10 (87). 39 Esquema 26: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Phillips e
colaboradores. 41
Esquema 27: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por
Ramachandran e colaboradores. 42
Esquema 28: Preparação do fragmento C11-C17 (119). 43 Esquema 29: Preparação do fragmento C18-C23 (120). 44 Esquema 30: Preparação do fragmento C1-C9 (121). 45 Esquema 31: Síntese da (−)-dictiostatina (1) por Ramachandran e
colaboradores 47
Esquema 32: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1). 48 Esquema 33: Análise retrossintética para o fragmento C11-C26
(1.1). 51
Esquema 34: Formação do aduto aldólico syn 52. 52
Esquema 35: Formação do enolato (Z). 54
Esquema 36: Mecanismo da reação aldólica. 55
Esquema 37: Preparação da amida de Weinreb 1.14. 56 Esquema 38: Aldeídos ou cetonas a partir de amidas de Weinreb. 56
Esquema 39: Preparação do aldeído 1.7. 56 Esquema 40: Preparação do fosfonato 1.8. 57 Esquema 41: Formação do éster α,β-insaturado (Z) 1.19. 58
Esquema 43: Formação da lactona α,β-insaturada 1.20. 60
Esquema 44: Formação da lactona 1.6. 61 Esquema 45: Hidrogenação catalítica da lactona 1.20. 61
Esquema 46: Preparação do aldeído 1.23 (fragmento C11-C17). 63 Esquema 47: Preparação do iodeto vinílico 1.3 (fragmento
C11-C18). 63
Esquema 48: Mecanismo de formação do iodeto vinílico via reação
de Takai. 64
Esquema 49: Tentativa de síntese do fragmento C11-C23 (1.24). 65
Esquema 50: Preparação do iodeto 1.26. 65 Esquema 51: Tentativa de síntese do composto 1.28. 66
Esquema 52: Adição de vinil-lítios a aldeídos quirais. 67
Esquema 53: Análise retrossintética. 67
Esquema 54: Tentativa de síntese do composto 1.32. 68 Esquema 55: Analise retrossintética para o fragmento C11-C26
(1.1). 69
Esquema 56: Preparação do aduto aldólico 1.38. 70 Esquema 57: Preparação do cetofosfonato 1.33 (fragmento
C18-C23). 70
Esquema 58: Preparação da enona 1.40. 71 Esquema 59: Preparação da β-hidroxi-cetona 1.42 72
Esquema 60: Preparação do agente redutor Zn(BH4)2. 73
Esquema 61: Preparação do diol 1,3-syn 1.43 73 Esquema 62: Estado de transição para a redução 1,3-syn com
Zn(BH4)2. 74
Esquema 63: Preparação do diol 1,3-syn 1.43. 75 Esquema 64: Preparação do acetonídeo 1.44. 76
Esquema 66: Obtenção do acetal de PMP 1.48. 79 Esquema 67: Preparação do acetal de PMP 1.51. 80
Esquema 68: Preparação do álcool 1.52. 80
Esquema 69: Ilustração da reação de Wittig. 81
Esquema 70: Mecanismo da reação de Wittig. 82
Esquema 71: Olefinação de Yamamoto. 83
Esquema 72: Obtenção do dieno 1.61 e do aldeído 1.62. 84 Esquema 73: Mecanismo para a formação do aldeído α,β-insaturado
1.62. 84
Esquema 74: Preparação do dieno 1.61. 85 Esquema 75: Preparação do sal de fósforo 1.65. 86
Esquema 76: Formação do dieno 1.61 a partir do intermediário 1.70. 87
Esquema 77: Remoção do éter PMB com BCl3•DMS. 88
Esquema 78: Remoção do protetor PMB com DDQ. 88
Esquema 79: Proposta para a síntese do aldeído 1.73. 91 Esquema 80: Síntese do fragmento C1-C9 (1.74). 92 Esquema 81: Proposta para síntese do cetofosfonato 1.2 (fragmento
C1-C10). 92
1.0 Introdução
O vasto ecossistema marinho que cobre 70% da superfície do Planeta Terra vem contribuindo de forma significativa no desenvolvimento da
medicina moderna.1 Esta tem encontrando no oceano uma fonte rica de
compostos com arquitetura molecular única e sem precedentes em fontes naturais terrestres. Uma grande diversidade de metabólitos secundários são isolados de organismos marinhos como plantas, algas, moluscos, corais, esponjas e microorganismos. Estes metabólitos apresentam uma potente atividade biológica, incluindo antifúngica, citotóxica, imunossupressora e
antibiótica.1,2
A baixa abundância natural de muitos desses compostos isolados de esponjas, corais e outros organismos marinhos coletados de suas fontes naturais poderia causar um desequilíbrio no ecossistema. Portanto, pensando nesse problema e tendo que atender as necessidades da química medicinal, tem-se frequentemente recorrido ao uso da síntese orgânica na preparação dessas moléculas em maiores quantidades para, além de confirmar sua estereoquímica absoluta, explorar suas atividades biológicas. Esses fatores combinados com a arquitetura molecular complexa têm se tornado um grande desafio para o químico orgânico sintético.
Dentre as substâncias isoladas de organismos marinhos podemos
destacar a dictiostatina (1),3 discodermolídeo (2),3 briostatina (3),4
1 a) Cragg, G. M.; Grothaus, P. G.; Newman, D. J. Chem. Rev. 2009, 109, 3012. b) Newman, D. J.; Cragg, G.
M. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1216. c) Gragg, G. M.; Newman, D. J. Pure Appl. Chem. 2005, 77, 1923. d) Pinto, A. C.; Silva, D. H. S.; Bolzani, V. S.; Lopes, N. P.; Epifanio, R. A. Quim. Nova 2002, 22, 45.
2 Mayer, A. M. S.; Hamann, M. T. Comp. Biochem. Physiol. C 2005, 140, 265. 3 Florence, G. J.; Gardner, N. M.; Paterson, I. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 342.
laulimalídeo (4)5 e a pelorusídeo A (5)6 (Figura 1) que apresentam atividade antitumoral. Me HO Me Me OH O Me OH OH Me O Me 1 O Me HO O O O Me O OH H H H H H 4 O HO OMe OH O O MeO OH OH OMe Me Me Me HO Me 5 OH Me O Me Me O OH Me HO Me Me O NH2 Me O OH Me 2 O O MeOOC Me Me MeOMe MeOAc O O Me OH O COOMe OH O O Me OH 3
Figura 1: Dictiostatina (1), discodermolídeo (2), briostatina (3), laulimalídeo
(4) e pelorusídeo A (5).
1.1 (−)-dictiostatina
O produto natural (−)-dictiostatina (1) (Figura 1) é uma macrolactona de origem marinha que foi primeiramente descrita em 1994 por Pettit e
colaboradores.7 Eles a isolaram em pequenas quantidades a partir de 400 kg
em massa úmida (1,35 mg, 3,4 x 10-7 %) de uma esponja escura do gênero
Spongia sp da família Spongiidae, coletada no oceano Índico na República das
Maldivas.
5 Mooberry, S. L.; Tien, G.; Hernandez, A. H.; Plubrukarn, A.; Davidson, B. S. Cancer Res. 1999, 59, 653. 6 a) Hood, K, A.; West, L. M.; Rouwe, B.; Northcote, P. T.; Berridge, M. V.; Wakefield, S. J.; Miller, J. H.
Cancer Res. 2002, 62, 3356.
7 a) Pettit, G. R.; Cichacz, Z. A.; Gao, F.; Boyd, M. R.; Schmidt, J. M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994,
Testes preliminares de atividade biológica com os extratos da esponja revelaram que a fração obtida da extração com diclorometano apresentava uma atividade inibitória no crescimento de células de leucemia P388 de ratos. Esta fração ativa foi submetida a uma série de purificações por cromatografia em coluna utilizando Sephadex LH-20, sílica gel com pressão e HPLC com fase reversa conduzindo a 1,35 mg da (−)-dictiostatina (1) como um composto
incolor amorfo com ponto de fusão 87-88 ºC, [α]22D −20 (c 0,12, MeOH) e
com fórmula molécular C32H52O6 com base em FAB MS ([M + Na]+ de m/z
555,36621).
A arquitetura molecular da (−)-dictiostatina (1) foi inicialmente proposta por Pettit e colaboradores através de estudos de RMN, que incluíram
1H, 13C, APT, 1H-1H COSY, HMQC, HMBC e experimentos de nOe.7
Entretanto, devido à baixa quantidade isolada da (−)-dictiostatina (1), Pettit e colaboradores determinaram de forma parcial e errônea a estereoquímica relativa. Porém, vale ressaltar que todas as conectividades estavam corretas (Figura 2). HO Me Me Me OH O Me Me OH OH Me O
Estrutura correta da (−)-dictiostatina (1)
HO Me Me Me OH O Me Me OH OH Me O
Estrutura prosposta por Pettit e col. (6)7 1 6 7 9 12 13 14 16 19 21 20 22 26 1 6 7 9 12 13 14 16 19 20 21 22 26
Figura 2: Estrutura da (−)-dictiostatina (1).
Em 2003, Wright e colaboradores descreveram o isolamento da (−)-dictiostatina (1) a partir de 200 kg em massa congelada (5,7 mg, 2,8 x
10−3%) de uma esponja branca da ordem Lithistida, da família Corallistidae,
coletada no oceano Atlântico no norte da costa da Jamaica.8 A estrutura planar
da (−)-dictiostatina (1) foi confirmada por estudos de RMN e pela comparação
com os dados espectroscópicos publicados por Pettit e colaboradores.7
Só após dez anos, a determinação completa da estereoquímica da
(−)-dictiostatina (1) foi confirmada pelos grupos de Paterson e Wright9 através
da utilização do método de Murata10 combinado com experimentos de
NOESY, além dos dados de RMN de 1H, 13C, COSY, HMQC e modelagem
molecular.
Para aplicação do método de Murata,10 que é baseado na análise
conformacional de compostos orgânicos pelas constantes de acoplamento
carbono-hidrogênio (2,3JC-H) e hidrogênio-hidrogênio (3JH-H), foram
consideradas três subunidades isoladas da (−)-dictiostatina (1), onde a estereoquímica relativa foi determinada separadamente para cada bloco (Figura 3). Estes resultados também foram suportados por uma série de
experimentos de NOESY (1D e 2D).9,11 OH Me O Me O Me OH OH Me HO Me Me 1 6 9 12 14 16 18 21 C16-C26 C11-C16 C3-C10 7 13 17 19 20 26
Figura 3: Subunidades da (−)-dictiostatina (1).
8 a) Isbrucker, R. A.; Cummins, J. L.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Wright, A. E. Biochem. Phamacol.
2003, 66, 75. b) Wright, A. E.; Cummins, J. L.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A. PCT Int.
Appl. 2001 WO 0162239.
9 Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Wright, A. E. Chem. Commun. 2004, 632.
10 Matsumori, N.; Keneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866. 11 Para mais detalhes olhar a tese: Gonçalves, C. C. S. Síntese total das basiliskamidas A e B e do fragmento
C1-C9 da dictiostatina. 2010. 245f. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, 2010.
As relações 1,2 e 1,3-anti dos substituintes em C6,C7 e C7,C9 respectivamente, foram determinadas através da análise conformacional, baseada nas constantes de acoplamento no segmento C5-C10. As relação
1,2-anti dos substituintes em C12,C13, 1,2-syn em C13,C14 e 1,3-syn em
C14,C16 também foram atribuídas com base nas constantes de acoplamento observadas para o segmento C11-C16. A análise das constantes de acoplamento para o segmento C17-C21, suportada por auxílio de modelagem molecular confirmou a relação syn entre os substituintes em C19, C20 e C21. Somado a esses estudos, a configuração relativa e a geometria das ligações duplas (2Z,4E,6R,7S,9S,12S,13R,14S,16S,19R,20S,21S,22S,23Z) foram também propostas com base na acentuada homologia entre a estereoquímica relativa da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo (2) (Figura 4).
OH Me O Me O Me OH OH Me HO Me Me 2 4 6 9 12 14 16 18 21 24 (−)-dictiostatina (1) OH Me O Me Me O OH Me HO Me Me O NH2 Me O OH Me 2 5 7 9 12 15 18 20 23 (+)-discodermolídeo (2)
Figura 4: Estrutura da (−)-dictiostatina (1) e do (+)-discodermolídeo (2).
Em paralelo aos estudos de RMN para elucidação estrutural da
(−)-dictiostatina (1),9 Paterson e colaboradores iniciaram a síntese total da
mesma. Concomitantemente, o grupo de Curran iniciou a síntese de análogos
e também de isômeros da (−)-dictiostatina (1).12 Dessa forma, ambos os
12 a) Shin, Y.; Choy, N.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2002, 25, 4443.
b) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Brückner, A.; Madiraju, C.; Balachandran, R. Raccor, B. S.; Hamel, E.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. Tetrahedron 2007, 63, 8537.
grupos começaram a desenhar a provável estereoquímica da (−)-dictiostatina (1). Os estudos de RMN realizados pelos grupos de Paterson e Wright serviram também como base para o grupo de Curran e assim a configuração absoluta da (−)-dictiostatina (1) foi comprovada após a sua síntese total realizada de forma independente e publicada simultaneamente por ambos os
grupos.13
1.2 Agentes de Estabilização dos Microtúbulos.
Os microtubúlos são encontrados em todas as células eucariotas como estruturas altamente dinâmicas e componentes chave do citoesqueleto. Com formato cilíndrico de diâmetro de 24 nm, são formados por 13 protofilamentos, intercalados de duas proteínas heterodiméricas de α e
β-tubulina, com aproximadamente 440 aminoácidos cada uma (Figura 5).14
α- tubulina β- tubulina 24 nm α β α β profilamentos
Figura 5: Estrutura dos microtúbulos.
13 a) Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Meyer, A.; Poullennec, K. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,
4629. b) Shin, Y.; Fournier, J. H.; Fukui, Y.; Brückner, A. M.; Curran, D. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4634.
14 a) Jordan, M. A.; Wilson, L. Nature 2004, 4, 253. b) Nicolaou, K. C.; Roschangar, F.; Vourloumis, D.
Dentre todas as funções desempenhadas pelos microtúbulos nas células podemos destacar o processo de divisão celular. A importância dos microtúbulos no processo de divisão celular, fez com que os mesmos se tornassem alvos no tratamento do câncer. Desta forma, compostos que se ligam aos microtúbulos alterando a sua dinâmica, ou seja, impedindo a divisão celular, são fortes candidatos no combate ao câncer.
Neste contexto, podemos destacar o agente anticancerígeno paclitaxel (7) (Figura 6) um produto natural que foi isolado por Wani, Wall e
colaboradores das cascas da árvore Taxus brevifolia.15 O paclitaxel (7) é
comercializado pela companhia americana Bristol-Myers Squibb com o nome
de Taxol®. Este fármaco induz a polimerização dos microtúbulos ao se ligar a
β-tubulina e, assim, inibe a proliferação celular na fase G2/M do ciclo
celular.16 O O OH NH Ph Ph O Me AcO O HO MeOH O O H O O Ph Me Me Ac Paclitaxel (7)
Figura 6: Estrutura do Paclitaxel (7).
Embora a eficácia do Paclitaxel (7) seja comprovada pelo sucesso clínico no tratamento de tumores sólidos como carcinoma de pulmão, ovário e mama, o mesmo apresenta uma baixa solubilidade, baixa biodisponibilidade oral e efeitos colaterais que vão desde neurotoxidade a efeitos cardíacos. Somado a isso, a presença de tumores resistentes ao paclitaxel (7) tem levado
15 Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325. 16 a) Martello, L. A.; LaMarche, M. J.; He, L.; Beuachamp, T. J.; Smith III, A. B.; Horwitz, S. B. Chem. Biol.
a busca por novas moléculas que apresentem potência igual ou superior ao
mesmo.17
Neste atual cenário, podemos destacar alguns candidatos a fármacos que
possuem mecanismo de ação similar ao do paclitaxel (7), tais como:
dictiostatina (1),8 discodermolídeo (2),16a laulimalídeo (4),5 pelorusídeo A (5),6
sarcodictina A e B,18 eleuterobina18 e as epotilonas.14b
1.3 Propriedades Biológicas da (−)-dictiostatina (1).
A atividade biológica da (−)-dictiostatina (1) foi avaliada inicialmente
por Pettit e colaboradores para células de leucemia P388 de ratos (ED50 0,38
nM) e para linhagens de células cancerígenas humanas em concentração
nanomolar.7b
Embora os resultados obtidos por Pettit e colaboradores tenham sido animadores na época, ainda havia a necessidade de uma maior investigação da atividade biológica da (−)-dictiostatina (1).
Somente após o isolamento da (−)-dictiostatina (1) por Wright e
colaboradores,8 foi possível mostrar que este composto atua através da
estabilização dos microtúbulos de forma similar ao agente anticancerígeno paclitaxel (7). De acordo com os autores, a (−)-dictiostatina (1) interrompe o ciclo celular na fase G2/M, acarretando em um acúmulo de células na fase S, em concentração nanomolar. Além disso, induz a polimerização da tubulina cerebral bovina in vitro com concentração 10 nM.
Estudo da citotoxicidade da (−)-dictiostatina (1) frente às células cancerígenas A549 (pulmão), MCF-7 (mama), MES-SA (útero) e inclusive
17 Bergstralh, D. T.; Ting, J. P. -Y. Cancer Treat. Rev. 2006, 32, 166.
aquelas resistentes ao paclitaxel (7), NCI/ADR-RES (mama) e MES-SA/DX5 (útero), mostram que a (−)-dictiostatina (1) apresenta efeito inibitório similar, porém mais potente que o paclitaxel (7) para as células cancerígenas resistentes (Tabela 1).
Tabela 1: Citotoxicidade da dictiostatina (1) e do paclitaxel (7).
IC50 (nM)* dictiostatina (1) paclitaxel (7) A549 0,95 ± 0,25 5,13 ± 2,9 MCF-7 1,5 ± 0,9 2,5 ± 0,7 MES-SA 4,1 ± 1,4 3,3 ± 0,6 NCI/ADR-RES 20 ± 4,2 3331 ±625 MES-SA/DX5 11 ± 2,4 1654 ± 230
*IC50 = concentração para inibir 50%.
Estudo comparativo da atividade biológica entre a (−)-dictiostatina (1), paclitaxel (7) e discodermolídeo (2) na inibição do crescimento celular em células cancerígenas de ovário humano 1A9 e as resistentes ao paclitaxel (7)
1A9PTX10 e 1A9PTX22 foram realizados (Tabela 2).19 Os resultados obtidos
mostram que a (−)-dictiostatina (1) inibe o crescimento celular em baixas concentrações em relação aos outros compostos estudados. Embora apresente
valor de inibição comparável ao paclitaxel (7) para a célula 1A9, a (−)-dictiostatina (1) e também o discodermolideo (2) foram eficazes contra as
linhagens 1A9PTX10 e 1A9PTX22, que são resistentes ao paclitaxel (7).
19 Madiraju, C.; Edler, M.C.; Hamel, E.; Raccor,B.S.; Balachandran, R.; Zhu, G.; Giuliano, K. A.; Vogt, A.;
Shin, Y.; Fournier, J. H.; Fukui, Y.; Brückner, A. M.; Curran, D. P.; Day, B. W. Biochemistry 2005, 44, 15053.
Tabela 2: Inibição do crescimento de células cancerígenas de ovário.
GI50 (nM)*
1A9 1A9PTX10 1A9PTX22
dictiostatina 0,69 ± 0,80 3,2 ± 2,4 1,3 ± 1,0
discodermolídeo 1,7 ± 1,2 6,2 ± 3,6 7,0 ± 8,4
paclitaxel 0,71± 0,11 64 ± 8 51 ± 9,0
*GI50 = 50% de inibição do crescimento.
Vários análogos da (−)-dictiostatina (1) também foram submetidos a ensaios biológicos para linhagens de células cancerígenas e avaliados em relação a (−)-dictiostatina (1). Praticamente em todos os casos testados, a
(−)-dictiostatina (1) se mostrou superior.20
Até o momento, os testes de atividade biológica da (−)-dictiostatina (1) são bastante animadores, principalmente sua atividade antiproliferativa superior contra células cancerígenas resistentes ao paclitaxel (7). Por isso, a (−)-dictiostatina (1) vem sendo considerada um excelente protótipo para o desenvolvimento de um novo agente terapêutico mais potente e que possa atuar na terapia do câncer.
20 a)Shin, Y.; Choy, N.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2002, 4, 444. b)
Shin, Y.; Fournier, J-H.; Balachandran, R.; Madiraju, C.; Raccor, B. S.; Zhu, G.; Edler, M. C.; Hamel, E.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 2873. c) Fukui, Y.; Bruckner, A. M.; Shin, Y.; Balachandran, R.; Day, B. W.; Curran, D. P. Org. Lett. 2006, 8, 301. d) Shin, Y.; Fournier, J-H.; Brückner, A.; Madiraju, C.; Balachandran, R. Raccor, B. S.; Hamel, E.; Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D. P. Tetrahedron
2007, 63, 8537. e) Jung, W-H.; Harrison, C.; Shin, Y.; Fournier, J-H.; Balachandran, R.; Raccor, B. S.;
Sikorski, R. P.; Vogt, A.; Curran, D. P.; Day, B. W. J. Med. Chem. 2007, 50, 2951. f) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Poullennec, K. G.; Wright, A. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2443. g) Raccor, B. S.; Vogt, A.; Sikorski, R. P.; Madiraju, C.; Balachandran, R.; Montgomery, K.; Shin, Y.; Fukui, Y.; Jung, W-H.; Curran, D. P.; Day, B. W. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 718. h) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Poullennec, K. G.; Wright, A. E. J. Nat. Prod. 2008, 71, 364. i) Paterson, I.; Gardner, N. M.; Guzmán, E.; Wright, A. E. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 2282. j) Paterson, I.; Naylor, G. J.; Fujita, T.; Guzmán, E.; Wright, A. E. Chem. Commun.
1.4 Sínteses totais da (−)-dictiostatina (1)
Devido a sua promissora atividade antitumoral, vários grupos de pesquisas têm se interessado pela síntese da (−)-dictiostatina (1) e
análogos.20,21 Como mencionado anteriormente, a primeira síntese total da
(−)-dictiostatina (1) foi realizada em 2004 pelos grupos de Paterson13a e
Curran13b de forma independente e que corroboraram para a elucidação
estrutural da mesma. Em 2006, a síntese total da (−)-dictiostatina (1) foi
finalizada pelo grupo de Phillips22 e mais recentemente por Ramachandran e
colaboradores.23 É importante destacar que outros pesquisadores, como por
exemplo, Maier,24 Das,25 Burke,26 Gennari,27 Micalizio,28 Yadav,29 assim
como o nosso grupo,30 contribuíram para a síntese de fragmentos da
(−)-dictiostatina (1) ou sua síntese parcial, proporcionando informações importantes para a síntese total e de análogos, evidenciando o grande interesse que este produto natural vem despertando.
21 a) O’Neil, G. W.; Phillips, A. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4253. b) Kangani, C. O.; Brückner, A. M.;
Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 379. c) Paterson, I.; Gardner, N. M. Chem. Commun. 2007, 49. d) Curran, D. P.; Moura-Letts, G. Org. Lett. 2007, 9, 5. e) Eiseman, J. L.; Bai, L.; J. W-H.; Letts, G. M.; Day, B. W.; Curran, D. P. J. Med. Chem. 2008, 51, 6650.
22 O’Neil, G. W.; Phillips, A. J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5340. 23 Ramachandran, P. V.; Srivastava, A.; Hazra, D. Org. Lett. 2007, 9, 157.
24 a) Maier, M. E.; Jägel, J. Synlett 2006, 693. b) Prusov, E.; Röhm, H.; Maier, M. E. Org. Lett. 2006, 8, 1025. 25 a) Baba, V. S.; Das, P.; Mukkanti, K.; Iqbal, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7927. b) Saibaba, V.; Sampath,
A.; Mukkanti, K.; Iqbal, J.; Das, P. Synthesis 2007, 2797.
26 Dilger, A. K.; Gopalsamuthiram, V.; Burke, S. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 16273.
27 Gennari, C.; Monti, C.; Sharon, O. Tetrahedron 2007, 63, 2007. b) Gennari, C.; Castoldi, D.; Sharon, O.
Pure Appl. Chem. 2007, 79, 173.
28 Shimp, H. L.; Micalizio, G. C. Tetrahedron 2009, 65, 5908. 29 Yadav, J. S.; Rajender, V.; Eur. J. Org. Chem. 2010, 2148.
1.4.1 Síntese de Paterson e colaboradores
Em 2004, Paterson e colaboradores realizaram a primeira síntese total
da (−)-dictiostatina (1).13a Seis anos mais tarde o mesmo grupo introduziu
pequenas modificações na rota original que culminou no melhoramento da
síntese.31 A síntese de Paterson e colaboradores destaca-se por ser altamente
convergente e incorporar grande parte dos centros assimétricos por reação aldólica. Também, introduz de forma seletiva uma olefina (Z) pela reação de
Horner-Wadsworth-Emmons usando o protocolo de Still-Gennari32 entre
fragmentos avançados, aumentando assim o escopo desta reação na síntese de produtos naturais com arquitetura molecular complexa.
A análise retrossintética (Esquema 1) mostra que a (−)-dictiostatina (1) foi sintetizada mediante obtenção dos intermediários avançados por reações
chave de Stille,33 Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e macrolactonização de
Yamaguchi.34 A obtenção do fragmento C4-C26 (8) ocorreu através da reação
de HWE usando o protocolo de Still-Gennari32 entre os fragmentos C4-C10
(9) e C11-C26 (10). Já o fragmento C11-C26 (10) foi também obtido por uma
reação de HWE35 a partir dos fragmentos C11-C17 (11) e C18-C26 (12), que
são oriundos do precursor comum 13. O fragmento C4-C10 (9) foi obtido a partir do aldeído 14 usando duas metodologias diferentes, crotilação
assimétrica de Brown36 e reação aldólica assimétrica.
31 Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Gardner, N. M.; Meyer, A. ; Naylor, G. J. ; Poullennec, K. G.
Tetrahedron (2010), doi:10.1016/j.tet.2010.01.083
32 a) Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405. b) Yu, W.; Su, M.; Jin, Z. Tetrahedron Lett.
1999, 40, 6725.
33 Para uma revisão ver: a) Espinet, P.; Echavarren, A. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704. b) Farina,
V. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 73. c) Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585.
34 Inanaga, J.; Hirata, K.; Saeki, H.; Katsuki, T.; Yamaguchi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989. 35 Paterson, I.; Yeung, K.-S.; Smaill, J. B. Synlett 1993, 774.
36 a) Brown, H. C.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 293. b) Brown, H. C.; Bhat, K. S.; Randad, R. S.
O TBSO Me Me O OH Me Me HO Me Me Me OH O Me Me OH OH Me O 1 Me Acoplamento de Stille Macrolactonização de Yamaguchi HWE (Still-Gennari) H TBS PMBO TBSO Me O Me Me H Me O OPMB Me P O (MeO)2 PMBO OH Me OH Me 13 C18-C26 (12) C11-C17 (11) C11-C26 (10) Alquilação de Myers HWE (CF3CH2O)2 P O O OP I Me C4-C10 (9a e 9b)) Bu3Sn O TIPSO C1-C3 (15) TBSO Me Me O OH Me Me Me TBS C4-C26 (8) O OTBS I OTBS TBSO H O 14 11 17 18 26 11 26 1 3 4 26 9a (P = TBS) 9b (P = PMB)
Esquema 1: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Paterson e
colaboradores.
A síntese total da (−)-dictiostatina (1) foi iniciada pela síntese do precursor comum 13 o qual foi preparado como descrito no esquema 2. Proteção do éster de Roche (16) ((S)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila) com acetimidato de PMB seguido do tratamento com cloreto de isopropilmagnésio e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina forneceu a correspondente amida de Weinreb, a qual deu origem a cetona 17 após, tratamento com brometo de etilmagnésio (Esquema 2). Reação aldólica assimétrica entre o enolato de boro (E) da cetona 17 com formaldeído, resultou na formação do aduto aldólico 18 em 96% de rendimento e com
diastereosseletividade >95:05.37 Redução da função cetona do aduto aldólico
18 com NaBH(OAc)3 conduziu ao precursor comum 13 em 62% de
rendimento e diastereosseletividade de 90:10.38 PMBO Me O Me 1. c-Hex2BCl, Et3N, Et2O HCHO, 2. H2O2 PMBO Me O Me
OH NaBH(OAc)3, THF, AcOH PMBO
Me OH Me OH 17 18 13 96% (rd >95:5) HO OMe Me O
1. PMBOC(=NH)CCl3, TfOH(cat.), Et2O, 20 ºC
2. i-PrMgCl, MeNH(OMe)•HCl, THF 3. EtMgBr, THF, 0 ºC
16
84% (3 etapas)
62%, r d = 90:10
Esquema 2: Preparação do precursor comum 13.
Para a síntese do fragmento C11-C17 (11), o precursor comum 13 foi protegido com protetor TBS, seguido da remoção seletiva do TBS primário e
posterior reação com I2 e Ph3P conduzindo ao iodeto 19 (Esquema 3).
Alquilação assimétrica de Myers39 da N-propionilamida 20 com o iodeto 19
conduziu ao intermediário 21 com formação do centro C16 com diastereosseletividade de 19:1. Remoção do auxiliar quiral do intermediário 21
com LDA/BH3NH3 seguido de oxidação de Dess-Martin40 conduziu ao
fragmento C11-C17 (11). Para a determinação da estereoquímica relativa do centro C16, o fragmento C11-C17 (11) foi tratado com uma solução 2 mol/L
de HCl e posterior oxidação nas condições de Piancatelli41 conduzindo a
37 Paterson, I.; Florence, G. J.; Lyothier, I.; Scott, J. P.; Sereinig, N. Org. Lett. 2003, 5, 35. b) Paterson, I.;
Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P.; Sereinig, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9535.
38 Evans, D. A.; Chapman. K. T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3560.
39 Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; McKinstry, L.; Kopecky, D. J.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 6496.
40 a) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155. b) Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc.
1991, 113, 7277.
lactona 22. Interação de nOe entre os hidrogênios do centro C13 e C16 confirmou a estereoquímica relativa 1,3-syn.
PMBO Me Me OH OH 13 1. TBSOTf, 2,6-lutidina CH2Cl2, 0 ºC a t.a., 100% 2. p-TsOH (30 mol%) THF/H2O (20:1), 24 h, 93% 3. PPh3, I2, imidazol PhMe, 0 ºC, 15 min. PMBO Me Me I TBSO 19 N Ph OH Me Me O Me LiCl, LDA, THF −78 ºC a t.a., 88%, ( rd = 19:1) 20 PMBO Me Me TBSO 21 N Ph Me 16 O Me Me OH 1. LDA, BH3NH3, THF, 0 ºC PMBO Me Me TBSO Me 17 O C11-C17 (11) 86% 2. Periodinana de Dess-Martin 79% (2 etapas) H 1. HCl (2 mol/L) O O Me H Me PMBO Me H 16 13 22 nOe 11 2. TEMPO, BAIB CH2Cl2
Esquema 3: Preparação do fragmento C11-C17 (11).
A preparação do fragmento C18-C26 (12) (Esquema 4) envolveu a proteção seletiva da hidroxila primária do precursor comum 13 com o grupo TBS seguido de reação de ciclização envolvendo o grupo protetor PMB para conduzir ao acetal de PMP 23 após tratamento com DDQ. Abertura seletiva do acetal de PMP 23 com DIBALH conduziu ao álcool 24. Oxidação de 24
com nas condições de Dess-Martin40 seguido de olefinação de Peterson42 com
o alilsilano 25 resultou na formação do dieno 26. Clivagem do grupo TBS primário com CSA/MeOH e posterior oxidação do álcool nas condições de
Dess-Martin40 levou ao aldeído 27. Tratamento de 27 com o fosfonato 28 na
presença de n-BuLi seguido de oxidação de Dess-Martin40 levou ao fragmento C18-C26 (12). PMBO OH Me OH Me 13 1. TBSCl, imidazol, CH2Cl2 2. DDQ, peneira molecular 4Å CH2Cl2, 82% (2 etapas) TBSO Me O Me 23 O PMP DIBALH, THF 92% TBSO Me OPMB Me 24 OH 1. Periodinana de Dess-Martin 2. CrCl2, KH, 84% (2 etapas) TMS Br 25 TBSO Me OPMB Me 26 1. CSA, MeOH 2. Periodinana de Dess-Martin H Me OPMB Me 27 O 84%, (2 etapas) 1. n-BuLi, THF, −78 ºC, (MeO)2 P Me O 28
2. Periodinana de Dess-Martin, 83% (2 etapas)
Me OPMB Me O P (MeO)2 O C18-C26 (12) 18 26
Esquema 4: Preparação do fragmento C18-C26 (12).
A formação da ligação C17-C18 para síntese do fragmento C11-C26
(10) ocorreu pela reação de HWE35 entre os fragmentos C11-C17 (11) e
C18-C26 (12) conduzindo a enona 29 em ótimos rendimentos (Esquema 5).
Redução seletiva da enona 29 com reagente de Stryker43 e remoção de ambos
os grupos PMB seguido da redução seletiva 1,3-syn com Zn(BH4)244 conduziu
ao triol 30 com diastereosseletividade >20:1. Proteção seletiva das hidroxilas em C11 e C19 do triol 30 com o grupo TBS e subsequente remoção seletiva do TBS primário com TBAF/AcOH, seguido de oxidação seletiva nas
condições de Piancatelli,41 levou ao fragmento C11-C26 (10).
43 Mahoney, W. S.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 291. 44 Oishi, T.; Nakata, T. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 338.
PMBO Me Me TBSO Me 17 O Me O Me OPMB Ba(OH)2•8H2O,THF:H2O, 20 h OPMB TBSO Me Me Me O OPMB Me Me 29 P O (MeO)2 1. [Ph3PCuH]6 C6H6, H2O, t.a. 2. DDQ, CH2Cl2 0 ºC, 6 h OH TBSO Me Me Me OH OH Me Me 30 3. Zn(BH4)2, Et2O −30 ºC, 2 h, (rd >20:1) O TBSO Me Me Me O OH Me Me 11 19 TBS
1. TBSOTf, 2,6-lutidina, imidazol −78 ºC, 30 mim., 91%
2. TBAF, AcOH, THF, t.a., 24 h, 100% 3. TEMPO, PhI(OAc)2, CH2Cl2, t.a., 18 h
11 16 19 26 C11-C26 (10) 92%, C11-C17 (11) C18-C26 (12) 66% (3 etapas) H H 17 18 18 26 11 26
Esquema 5: Preparação do fragmento C11-C26 (10).
Em sua síntese de segunda geração, Paterson e colaboradores realizaram a reação de redução seletiva para formação do centro C19 sem a necessidade de remoção de ambos protetores PMB (como descrito acima). A reação da
cetona 29 com LiAlH(Ot-Bu)3 em THF a −30 ºC levou a formação do centro
C19 com diastereosseletividade >20:1 (Esquema 6). Proteção da hidroxila em C19 com o grupo TBS, seguido de remoção de ambos protetores PMB e
oxidação nas condições de Piancatelli,41 conduziu ao fragmento C11-C26 (10).
OPMB TBSO Me Me Me O OPMB Me Me 29 3. DDQ, CH2Cl2/pH = 7, 0 ºC, 2 h O TBSO Me Me Me O OH Me Me TBS
4. TEMPO, PhI(OAc)2, CH2Cl2, t.a., 18 h 11 16 19 26 C11-C26 (10) H 1. LiAlH(Ot-Bu)3, THF, −30 ºC, 72 h 2. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2 −78 ºC a 0 ºC, 30 min. 65% (3 etapas) (rd >20:1) 89% 19
Dando continuidade, o fragmento C4-C10 (9a e 9b) necessário para a reação de olefinação com o fragmento C11-C26 (10) foi preparado por duas rotas diferentes (Esquema 7 e 8). Na primeira geração, uma reação de
crotilação assimétrica de Brown36 do aldeído 31 conduziu ao álcool 32 em
81% de rendimento, com excesso enantiomérico de 95% e razão
diastereoisomérica de 20:1 (Esquema 7).36b Proteção da hidroxila livre com o
grupo TBS e posterior ozonólise da ligação dupla, seguido de olefinação de
Takai,45 levou ao iodeto vinílico (E) 33. Remoção do grupo TBS primário com
TBAF/AcOH seguido de oxidação de Dess-Martin40 e oxidação de Pinnick46
conduziu ao ácido carboxílico 34. Formação do cloreto de ácido a partir da
reação entre o ácido carboxílico 34 com reagente de Ghosez47 e posterior
tratamento deste cloreto ácido com o anion de lítio do fosfonato 35 conduziu ao fragmento C4-C10 (9a). TBSO H O TBSO OH Me 1. TBSOTf, 2,6-lutidina CH2Cl2,−78 ºC, 30 min 2. (a) O3, CH2Cl2, −78 ºC (b) PPh3,−78 ºC a t.a., 2 h 3. CrCl2, CHI3, THF, dioxano 0 ºC, 18 h TBSO TBSO Me I 33 31 32
1. TBAF, AcOH, THF, t.a., 14 h 2. Periodinana de Dess-Martin HO OTBS Me I 34 O
1. Me2C=C(Cl)NMe2, CH2Cl2, t. a., 15 min.
2. THF, −100 ºC, 1 h, 57% (F3CCH2O)2 P Li O 35 OTBS Me I O P (CF3CH2O)2 O C4-C10 (9a) tr ans-buteno, t-BuOK, n-BuLi
(+)-Ipc2BOMe, BF3•OEt2, −78 ºC
81% (ee = 95%, rd = 20:1) 71% (3 etapas) 74% (3 etapas) 4 1 0 3. NaClO2, NaH2PO4 t-BuOH/H2O, 0 ºC, 2 h
Esquema 7: Preparação do fragmento C4-C10 (9a).
45 Takai, K.; Nitta, K.; Utimoto, K. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408. b) Marshall, J. A.; Bourbeau, M. P. J.
Org. Chem. 2002, 67, 2751.
46 Bal, B. S.; Childer, W. E. Jr.; Pinnick, H. W. Tetrahedron 1981, 37, 2091.
47 Ghosez, L.; Devos, A.; Remion, J.; Frisque-Hesbain, A. M.; Colens, A. J. Chem. Soc. Chem. Commun.
A segunda rota para a construção do fragmento C4-C10 diferenciou da primeira apenas na formação dos centros C6 e C7 e na proteção da hidroxila em C7 com o protetor PMB. Preparação da cetona 36 a partir do (R)-lactato de
etila (37)48 e posterior reação aldólica assimétrica com o aldeído 31 forneceu o
aduto aldólico 38 em 89% de rendimento e diastereosseletividade >97:3 (Esquema 8). O aduto aldólico 38 foi protegido com PMB, e após sucessivas transformações conduziu ao fragmento C4-C10 (9b).
3. NaClO2, NaH2PO4 t-BuOH/H2O, 0 ºC, 2 h TBSO H O OH Me 1. acetimidato de PMB Sc(OTf)3(cat), THF, 0 ºC, 5 mim.
CrCl2, CHI3, THF, dioxano TBSO
PMBO Me
I
40
31 38
1. TBAF, AcOH, THF, t. a., 14 h 2. Periodinana de Dess-Martin HO OPMB Me I 41 O
1. Me2C=C(Cl)NMe2, CH2Cl2, t.a., 15 min.
2. THF, −100 ºC, 1 h, 57% (F3CCH2O)2 P Li O 35 OPMB Me I O P (CF3CH2O)2 O C4-C10 (9b) 89% (rd >97:3) 91% (3 etapas) Me O OBz Me 36 1. c-Hex2BCl, Me2EtN, Et2O −78 ºC a 0 ºC 2. −78 ºC a −20 ºC, 19 h, H2O2, MeOH tampão pH = 7, 0 ºC a t.a., 1 h O Me OBz 2. NaBH4, MeOH, 0 ºC a t. a. 45 min., K2CO3, 0 ºC a t. a. 16 h.
3. NaIO4, MeOH, tampão pH = 7
0 ºC a t. a., 35 min. TBSO PMBO H Me 39 O 25% (referente a 5 etapas) EtO O OH Me 37 65% (3 etapas) TBSO 4 10 0 ºC, 18 h, 74%
Esquema 8: Preparação do fragmento C4-C10 (9b).
É evidente que a primeira rota apresentou um número menor de etapas, o que a torna atrativa do ponto de vista operacional. Além disso, a reação de
crotilação assimétrica de Brown36 ocorreu com bons rendimentos e alta seletividade.
Para a segunda rota, os autores ressaltaram que a reação aldólica assimétrica se mostrou mais eficiente e de fácil execução em relação a
crotilação assimétrica de Brown.36 Isto é justificado pelo aumento do nível de
estereocontrole e por evitar a perda do produto por purificação cromatográfica. Apesar de esta rota ser mais eficiente, a mesma demanda mais tempo e leva a uma maior geração de insumos, uma vez que são 12 etapas em relação a 9 apresentadas na primeira alternativa.
Prosseguindo, a inserção da olefina (Z) para formação das enonas 42a e
42b (Esquema 9) foi similar nas duas rotas, com rendimentos na faixa de 70%
e com boa seletividade Z/E = 5:1. A reação foi realizada através da reação de
Horner-Wadsworth-Emmons usando o protocolo de Still-Gennari32 entre o
fragmento C11-C26 (10) e os fragmentos C4-C10 (9a e 9b).
O TBSO Me Me Me O OH Me Me TBS + P I Me OP O (CF3CH2O)2 O
K2CO3, 18-coroa-6, tolueno, t.a., 48 h
77% (Z/E = 5:1) TBSO Me Me Me O OH Me Me TBS I O OP Me 11 10 H P = TBS, 9a P = PMB, 9b P = TBS, 42a P = PMB, 42b Fragmento C4-C10 4 10 C4-C10 (10) 11 26 4 26
Esquema 9: Preparação das enonas (42a e 42b).
A finalização da síntese da (−)-dictiostatina (1) de acordo com a primeira rota é descrita no esquema 10. A formação do dieno 43 ocorreu pelo
acoplamento de Stille33 usando o protocolo de Liebeskind49 entre a enona 42a e a vinil estanana-(Z) 44 (preparada em 2 etapas e 63% de rendimento a partir
do propiolato de etila),50 seguido da clivagem do protetor TIPS na presença de
KF em THF/MeOH. Macrolactonização sob as condições de Yamaguchi34
conduziu a macrolactona 45 em bons rendimentos. Redução seletiva da função
cetona de 45 sob as condições de Luche51 levou a formação do centro C9 com
a estereoquímica desejada. Por fim, remoção dos grupos protetores com HCl (3 mol/L) em MeOH levou a formação da (−)-dictiostatina (1) em bons rendimentos. A primeira síntese total descrita por Paterson e colaboradores envolveu 27 etapas (rota linear mais longa), com um rendimento global de 3,8% a partir do éster de Roche (16). A comparação entre os dados
espectroscópicos do produto sintético ([α]D −32,7, c 0,80; MeOH) com o
produto natural ([α]D − 20, c 0,12; MeOH) confirmou a síntese total da
(−)-dictiostatina (1).
49 Liebeskind, L. S.; Allred, G. D. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2748.
50 Gómez, A. M.; López, J. C.; Fraser-Reid, B. J. Chem. Soc. Perkin Ttrans.1, 1994, 1689. 51 Luche, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2226.
TBSO Me Me Me O OH Me Me 42a TBS I O OTBS Me TIPSO O Bu3Sn 1. CuTC, NMP, t.a., 1 h 44 TBSO Me Me Me O HO Me Me TBS O OTBS Me CO2H 2. KF, THF, MeOH t.a., 2 h. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla Et3N, DMAP, tolueno, 60 ºC, 2 h TBSO Me Me Me O O Me Me TBS O OTBS Me O 45 43 1. NaBH4, CeCl3•7H2O EtOH, −30 ºC, 70% HO Me Me Me OH O Me Me OH OH Me O
2. HCl (3 mol/L), MeOH, t.a.
9 1 83% (2 etapas) 77% 87% 9
Esquema 10: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela primeira rota proposta por
Paterson e colaboradores.
Em sua segunda proposta, os autores visaram à formação do centro C9 empregando outra metodologia e antes da obtenção da macrolactona como descrito anteriormente (Esquema 11). Após a remoção do protetor PMB de
42b, uma investigação usando diferentes reações foi realizada, sendo a
redução de Corey-Bakshi-Shibata (CBS)52 a melhor encontrada. Então, a
redução da enona 42b usando a (R)-CBS•BH3 levou a formação do centro C9
em bons rendimentos e com diastereosseletividade de 7:1 em favor do diol 1,3-anti 46 (Esquema 11). Proteção deste diol com 2,2-dimetoxipropano e
posterior acoplamento de Stille33 com a vinil estanana-(Z) 44 usando o
protocolo de Liebeskind,49 seguido de remoção do protetor TIPS com KF
forneceu o intermediário 47.
A próxima etapa envolveu a formação da macrolactona pela reação de
Yamaguchi34 como descrito na primeira rota. Porém, os autores perceberam
que nessas condições a porção do éster-(2Z,4E) sofria uma isomerização levando ao éster-(2E,4E) termodinamicamente mais estável. Isto é justificado pela reação de adição reversível do tipo Michael do reagente DMAP na posição C3 ou C5. Este problema foi reduzido pelo uso de uma menor quantidade do reagente cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla e pela adição lenta do reagente DMAP. Outro ponto que chamou bastante atenção está relacionado a etapa de remoção dos protetores para a finalização da (−)-dictiostatina (1). Nesta segunda geração foi observado que a reação de desproteção com HCl (3 mol/L) em MeOH levava a formação da macrolactona de 20 membros como subproduto de uma reação de translactonização com a hidroxila em C19. Este
impasse foi contornado pelo uso de HF•piridina que forneceu a
(−)-dictiostatina (1) em 70% de rendimento. A síntese total da (−)-dictiostatina (1) nesta segunda geração ocorreu em 27 etapas (rota linear mais longa), porém com rendimento global de 4,6% a partir do éster de Roche (16).
TBSO Me Me Me O OH Me Me 42b TBS I O OPMB Me TIPSO O Bu3Sn 2. CuTC, NMP, t.a., 16 h 44 TBSO Me Me Me O HO Me Me TBS O O Me CO2H 1. DDQ, CH2Cl2, tampão pH = 7, 0 ºC, 1 h, 85% 1. Cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla Et3N, DMAP, tolueno, 60 ºC, 2 h 46 HO Me Me Me OH O Me Me OH OH Me O 2. HF•piridina, THF, 0 ºC a t.a., 96 h 9 1 99% (2 etapas) 70% 2. (R)-CBS•BH3, THF, −40 ºC 16 h, rd = 7:1 TBSO Me Me Me O OH Me Me TBS I OH OH Me 1. 2,2-dimetoxipropano PPTS (cat.), 0 ºC a t.a. 3. KF, THF/MeOH t. a., 3 h Me Me 47 85% (2 etapas) 9 88% 2 3 4 5 19 19
Esquema 11: Síntese da (−)-dictiostatina (1) pela segunda rota proposta por
Paterson e colaboradores.
Curiosamente, os problemas mencionados tanto na reação de macrolactonização quanto na desproteção não foram observados por Paterson e colaboradores na primeira versão da síntese da (−)-dictiostatina (1), o que leva a acreditar que eles obtiveram apenas um isômero em cada reação. Vale salientar, que nesta segunda geração os autores trabalharam numa escala
sintética um pouco maior, pois obtiveram por volta de 40 mg da (−)-dictiostatina (1). Dessa forma, acredita-se que os problemas reacionais que
passaram despercebidos na primeira geração se potencializaram em uma escala maior. Com isso, é possível verificar a formação de subprodutos que antes não eram percebidos devido a pouca quantidade obtida e que talvez se perdesse durante o processo de purificação.
1.4.2 Síntese de Curran e colaboradores
Assim como o grupo de Paterson, Curran e colaboradores publicaram
também a primeira síntese total da (−)-dictiostatina (1) em 2004.13b
Recentemente, modificações na rota inicial levaram a uma diminuição do
número de etapas tornando a síntese mais convergente.53
Em sua síntese, Curran e colaboradores também usaram a reação aldólica na formação da maioria dos centros assimétricos. Assim como na
síntese de Paterson e colaboradores13a, o centro C16 foi obtido pela alquilação
assimétrica de Myers,39 a formação da ligação C17-C18 ocorreu pela reação
de HWE35 e a incorporação do dieno terminal foi realizada pela olefinação de
Peterson.42
A análise retrossintética mostra que a (−)-dictiostatina (1) (Esquema 12) foi obtida a partir do intermediário chave 48, sendo este proveniente do acoplamento entre os fragmentos C10-C17 (49) e C3-C9 (50) e posterior acoplamento de HWE com o fragmento C18-C23 (51). Tanto o fragmento C10-C17 (49) como o fragmento C18-C23 (51) são oriundos do mesmo aduto aldólico 52.
53 b) Zhu, W.; Jiménes, M.; Jung, W.-H.; Camarco, D. P.; Balachandran, R.; Vogt, A.; Day, B. W.; Curran, D.
TBSO Me Me O O Me Me 48 TBSO OTBS Me OTr O PMP Me Me Me OTBS Me TBSO OTr OTBS O Me O O O P O (MeO)2 Me Me PMP N OMe Me 10 17 9 3 18 N PMBO Me OH Me O O O Bn 52 23 HWE-Still-Gennari HO Me Me Me OH O Me Me OH OH Me O 1 Adição de ânion de lítio HWE Macrolactonização de Yamaguchi C3-C9 (50) C10-C17 (49) C18-C23 (51)
Esquema 12: Análise retrossintética da (−)-dictiostatina (1) por Curran e
colaboradores.
O aduto aldólico 52 foi preparado em quatro etapas a partir do éster de
Roche (16).54 Este aduto aldólico 52 sofreu sucessivas transformações para
conduzir a amida 5355 (Esquema 13). Essa amida foi tratada com o ânion de
lítio gerado do tratamento do fosfonato 28 com n-BuLi, conduzindo ao fragmento C18-C23 (51) em bons rendimentos.
N PMBO Me OH Me O O O Bn N O Me O Me O O Me Me PMP (MeO)2 P Me O n-BuLi, −78 ºC 85% O Me O Me O P (OMe)2 PMP O 28 53 C18-C23 (51) 52 18 23
Esquema 13: Preparação do fragmento C18-C23 (51).
54 Mickel, S. J.; Sedelmeier, G. H.; Niederer, D.; Daeffler, R.; Osmani, A.; Schreiner, K.; Seeger-Weibel, M.;
Bérod, B.; Schaer, K.; Gamboni, R. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92.
55 A amida 53 foi utilizada por Smith III na síntese do discodermolídeo: Smith III, A. B.; Beauchamp, T. J.;
LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc.
A obtenção do fragmento C10-C17 (49) foi iniciada pela proteção da hidroxila livre do aduto aldólico 52 com o grupo TBS seguido da remoção do
auxiliar quiral com LiBH4 fornecendo o álcool 54 (Esquema 14). Tratamento
do álcool 54 com I2 e Ph3P seguido da alquilação assimétrica de Myers39 com
N-propionilamida 20 conduziu ao intermediário 21 com formação do centro
C16 como único isômero. Remoção do auxiliar quiral do intermediário 21
com LiH2NBH3 seguido de proteção com o grupo TBS e desproteção do grupo
PMB com DDQ conduziu ao álcool 55. Oxidação do álcool 55 sob as
condições de Parikh-Doering56 seguido de olefinação de Corey-Fuchs57 levou
ao dibromo vicinal 56. Tratamento deste com n-BuLi conduziu ao fragmento C10-C17 (49). N PMBO Me OH Me O O O Bn 52 1. TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2Cl2 2. LiBH4, EtOH/THF PMBO Me OTBS Me 54 OH 1. PPh3, I2, imidazol, DIPEA 2. LDA, LiCl N Ph O Me Me OH Me 20 PMBO Me OTBS Me 21 N Me O Me Ph Me OH 16 1. LiH2NBH3, THF, 96% 2. TBSCl, imidazol, DMAP, 95% 3. DDQ, 99% 87%, (2 etapas) HO Me OTBS Me 55 Me OTBS 16 1. SO3•piridina, DMSO, Et3N 2. CBr4, PPh3, 2,6-lutidina 73% (2 etapas) Me OTBS Me 56 Me OTBS 16 n-BuLi, THF, 95% Me OTBS Me Me OTBS 17 Br Br 90% (2 etapas) C10-C17 (49) 1 0
Esquema 14: Preparação do fragmento C10-C17 (49).
56 Parikh, J. R.; Doering, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505. 57 Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 3769.
A preparação do fragmento C3-C9 (50)12b foi iniciada pela oxidação do
álcool 57 ao aldeído e posterior reação aldólica de Evans58 com o enolato da
N-propioniloxazolidinona (R)-(58) fornecendo o aduto aldólico 59, o qual foi
convertido no alceno 60 após uma série de reações (Esquema 15). O alceno 60
sofreu uma reação de hidroboração com 9-BBN59 fornecendo o álcool 61 com
diastereosselevidade de 9:1. Dando continuidade, o álcool 61 foi submetido a
oxidação de Dess-Martin40 seguido de olefinação de HWE e redução com
DIBALH fornecendo o álcool alílico 62. Este mesmo composto foi preparado com 95% de excesso enantiomérico através da reação de crotilação de
Brown36 com o aldeído 63 seguido de algumas transformações, tornando esta
rota mais atraente do ponto de vista sintético. Dando continuidade, tratamento de 62 com TrCl e subsequente remoção seletiva do protetor primário TBS com HF/piridina levou ao álcool 65. Oxidação de 65 nas as condições de
Parikh-Doering,56 posterior oxidação de Pinnick46 e tratamento com cloridrato de
N,O-dimetilhidroxilamina conduziu ao fragmento C3-C9 (50).
58 a) Evans, D. A.; Gage, J. R. Org. Synth. 1989, 68, 83. b) Evans, D. A.; Vogel, E.; Nelson, J. V. J. Am.
Chem. Soc. 1979, 101, 6120. c) Evans, D. A.; Taber, T. R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4675. d) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127. e) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Streochem. 1982, 13, 1.
59 a) Crimmins, M. T.; Al-awar, R. S.; Vallin, I. M.; Hollis, W. G., Jr; O’Mahony, R.; Lever, J. G.;
Bankaitis-Davis, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1713. b) Ohba, M.; Kawase, N.; Fuji,T. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8250.
