Perspetiva do oncologista médico

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Perspetiva do oncologista médico

Catarina Pulido, Serviço de Oncologia – Hospital da Luz Lisboa

catarina.pulido@hospitaldaluz.pt

CANCRO DO PÂNCREAS

Localmente avançado e

(2)

Conflito de interesse

(3)

Avaliação inicial

•

Idade

•

PS ECOG

•

Sintomas (incluindo psicológicos e

obstrutivos)

•

Suporte social

•

Comorbilidades

•

História familiar

•

Prioridades e preferências do doente

•

Diagnóstico patológico

•

TC TAP

•

CA 19.9

•

Função medular, renal, hepática,

cardíaca, neurológica e metabólica

(4)

Estatística dos EUA

52% 29% 10% 9%

Estádio ao diagnóstico

Metastático Regional Localizado Desconhecido 32% 12% 3% 5% 0% 10% 20% 30% 40%

Sobrevivência global aos 5 anos

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Tipos de Evans et al.

Ressecabilidade

Estratégia inicial

Ressecáveis

R0

Cirurgia*

Borderline ressecáveis

R1/R2

Neoadjuvância

Localmente avançados tipo A

_down-sizing?

Após

Indução

Localmente avançados tipo B

Irressecáveis

Paliação

*Considerar neoadjuvância se:

1) primário volumoso;

2) CA 19.9 >100-400;

3) achados radiológicos inespecíficos;

4) N+ volumoso;

5) perda ponderal excessiva;

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• As NOCs actuais recomendam QT neoadjuvante nos ADCP BR e LA.

• mOS 28,0 meses após ressecção curativa e QT adjuvante.

1

• 35-46% dos doentes não completam QT adjuvante.

1

• Recidiva local precoce devido a alta taxa de cirurgias R1 (17-60%).

1,2

Ponto de situação

(7)

Modelo computacional de cancro do pâncreas

Crescimento exponencial inicial:

mesmo tumores pequenos apresentam metastização antes da cirurgia

(8)

• Downstaging

– Aumentar a radicalidade cirúrgica

– Converter LA

• Reduzir a recidiva local

• Aumentar o nº de doentes que recebe

terapêutica multimodal

• Reduzir os ajustes de dose e violações de

protocolo

• Tratar precocemente a micrometastização

• Poupar da cirurgia aqueles com doença

metastática indetectada ou doença

rapidamente progressiva

• Compreender a biologia do tumor

• Testar a reserva fisiológica do doente

• Aumentar a sobrevivência global

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Limitações da evidência

disponível

• Ausência de dados de ensaios de fase III

• A maioria dos estudos são antigos, unicêntricos e utilizam

critérios de inclusão diversos e quimioterapia menos eficaz

que a actual

• Controvérsia na definição de ressecabilidade

• Controvérsia na definição dos endpoints para ensaios de

neoadjuvâcia

• Após a cirurgia: sem evidência sólida para QT ou QRT

• Considerar se recuperação completa e R1?

(10)

–

CTC – sensibilidade 38-100%

2

–

ctDNA – sensibilidade 26-100%

2

–

Oportunidades:

• Rastreio

• Diagnóstico

• Desenvolvimento de linhas celulares

• Detecção de alvos terapêuticos

• Orientação terapêutica

• Prognóstico

–

Desafios:

• Melhor plataforma?

• Melhores marcadores genéticos?

• Ensaios prospectivos

• Estudos de concordância: KRAS (n=39):

– taxa mutação plasma/soro 23% vs. tumoral 72%

3

– concordância plasma/soro - tumor 32%.

3

1. Hewitt MJ, et al. Gastrointest Endosc. 2012; 75(2):319-31. 2. Lewis AR, World J Gastroenterol. 2016;22(32): 7175-7185. 3. Bettegowda C, eta l. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra24.

n=4984 doentes

Sensibilidade 85%

(11)

Avaliação de resposta radiológica

• Estudo retrospectivo, MD Anderson 2005-2010:

– Borderline ressecáveis n incluídos = 129 (mOS 22meses, IC 95% 14-30

meses)

– Avaliação RECIST 1.1 após neoadjuvância (QT /QRT) = 122

• RP = 12% (n=15)

• DE = 69% (n=84)

• PD = 19% (n=23)

• Conversão a ressecável = 0,8% (n=1)

• Pancreatectomia =66% (n=85) (mOS 33 meses, IC 95% 25-41 meses)

– R0 = 95% (n=81)

– R1 = 5% (n=4)

• Downstaging radiológico é raro

• Resposta RECIST não é um end-point efectivo

• Borderline ressecáveis submetidos a QT/QRT neoadjuvante com bom PS e comorbildiades optimizadas,

sem metastização, devem ser operados

(12)

Avaliação de resposta patológica

• Estudo retrospectivo, Julho 1987-Maio 2009, n=107

ADCP submetidos a QRT neoadjuvante seguida de

cirurgia

• Rácio fibrose/células neoplásicas (%):

–

Reposta minor = 1-49% fibrose

• 17% (n=18)

–

Resposta parcial = 50-94% fibrose

• 64% (n=68)

–

Resposta major >=95% fibrose

• 19% (n=21), incluindo RPC 7% (n=8)

• Análise multivariada: resposta major associada a

aumento da sobrevivência (HR 2,26, p=0,025).

(13)

Russo S, et al. Future Oncol. 2016;12(5), 669–685.

Ensaios de

neoadjuvância

incluindo

borderline

ressecáveis

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Ensaios de neoadjuvância incluindo

borderline ressecáveis

Referência N Neoadjuvância Adjuvância Ressecados (%) mOS ITT (meses) mOS ressecados _(meses)

Golcher et al. Strahlenther Onkol.

2015

33

33 G + Cis + RT 0 GG 19 (57)23 (70) 14,4 (p=0,96)17,4 18,9 (p=0,79)25,0 Itchins et al. Eur J

Surg Oncol. 2017 13387 AG / G / FOLFIRINOX0 QT / QRT / RTQT / QRT / RT 69 (79) 26,9 (p=0,58)25,9 29,226,9

(15)

(16)

Metaanálise: sobrevivência e ressecabilidade

(17)

(18)

Análise combinada de pontuação de propensão

mOS NAT = 26 meses

mOS UR + AT = 23 meses

p<0,01

(19)

Análise combinada de pontuação de propensão

Estadio clínico I

N = 3149 (36,2%)

Estadio clínico II

N = 5065 (58,2%)

Estadio clínico III

N = 486 (5,6%)

Unmatched

N = 3149 (36,2%)

Matched

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Neoadjuvância e toxicidade

1. Gillen S, et al. PLoS Med. 2010;7(4):e1000267. 2. Neoptolemos JP, et al. Lancet . 2017;10073(389):1011-1024

(21)

Ensaios NA em curso

Fase

Neoadjuvância braço 1

Neoadjuvância braço 2

Adjuvância

NCT01821612 (A021101) II mFOLFIRINOX – QRT (CAP) - GEM

NCT02676349

(PANDAS-PRODIGE 44) II mFOLFIRINOX mFOLFIRINOX – QRT (CAP) GEM / mLV5-FU

NCT02125136 II mFOLFIRINOX - GEM

NCT02241551 II GEMNAB - SBRT mFOLFIRINOX - SBRT 0

NCT01521702 (NEOPAC) III GEM + Ox - GEM

NCT02562716 (SWOG S1505) FOLFIRINOX AG FOLFIRINOX / AG

NCT89500674 (ESPAC-5) II A: UR, B: GEMCAP, C: FOLFIRINOX, D: QRT(CAP) A: CAP/5FU

NCT01150630 (PACT-15) II/III A: UR, B: UR, C: PEXG A: GEM, B: PEXG, C: PEXG

NCT01900327 (NEOPA) III QRT (GEM) UR GEM

NCT02172976 (NEPAFOX) II/III FOLFIRINOX UR FOLFIRINOX / GEM

NCT02243007 (Mass General) II FOLFIRINOX – QRT (CAP) GEMNAB – QRT (CAP) 0

NCT02047513 (NEONAX) II GEMNAB UR GEMNAB x 4/6 meses

NCT01470417 (GAIN-1) II GEMNAB 2 ciclos (risco: 4 ciclos) GEMBAB 2 ciclos (risco: -QRT (GEM)) 0

NCT01294358 (RECLAP) I GEM intra-arterial x 12 sessões - 0

NCT01065870 II/III GTX GTX – QRT (GX) 0

NCT02241551 II GEMNAB mFOLFIRINOX SBRT

NCT03038477 II QT - QT - Durvalumab / 0

NCT02487277 II GEMNAB + PEGPH20 - 0

GEM – gencitabina, GEMNAB – gencitabina + paclitaxel, Ox – oxaliplatina, UR – upfront resection, CAP – capecitabina, GTX – gencitabina + docetaxel + capecitabina, PEXG – cisplatina + epirrubicina + capecitabina + gencitabina.

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Localmente avançado tipo A

• 2000–01 FFCD/SFRO study: QRT indução seguida de QT manutenção < QT

1

• ECOG-4201: QRT > QT

2

• MD Anderson: QT de indução seguida de QRT promissora

3

• Revisão sistemática qualitativa

4 _:

– QRT vs. BSC: aumenta OS mas mais tóxica;

– QRT vs. RT: aumenta OS mas mais tóxica;

– QRT vs. QT: não aumenta OS mas sim toxicidade;

– QT indução seguida de QRT: aumenta OS.

• Metaanálise de Suker et al

5 _{(inclui tipo B):}

– Ressecabilidade 28% (R0 74%)

– mOS FOLFIRINOX 24 meses vs. 6-13 GEM.

• Recomendação = borderline ressecáveis (QT ou QT-QRT ou QRT)

1. Loehrer PJ, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):4105-4112. 2. 3. Krishnan S, et al. Cancer. 2007;110(1):47-55. 4. Huguet F, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2269-2277. 5. Suker M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(6): 801–810.

(23)

Tumores borderline ressecáveis e LA tipo A

Reunião Multidisciplinar

Ensaio Clínico Cirurgia QT neoadj. QRT neoadj. RT BSC

R0 R1 QT QR T Reavaliação imagiológica PD Não PD 1ªL Met. Cirurgia R0 R1 QT QRT

Hidalgo M, et al. Clin Transl Oncol. 2017;19(6):667-681.

QT QRT R2

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Localmente avançado tipo B

Recomendações

– Ensaio clínico

– QT de indução: GEMNAB ou

FOLFIRINOX (se PS 0-1) 6 meses:

• Resposta ou estabilização: QT ou

QRT ou SBRT

• Progressão local ou toxicidade: QRT

ou SBRT

• Progressão sistémica: 1ª linha

metastática

– QRT/SBRT

– RT paliativa (5-10fr) se sintomas

locais proeminentes

Evidência

• Extrapolação dos ensaios 1ªL met.

• Revisão sistemática qualitativa

1

_:

• QRT vs. BSC: aumenta OS mas mais

tóxica;

• QRT vs. RT: aumenta OS mas mais

tóxica;

• QRT vs. QT: não aumenta OS mas sim

toxicidade;

• QT indução seguida de QRT: aumenta

OS.

• Metaanálise de Suker et al

2

_{(inclui tipo B):}

• mOS FOLFIRINOX 24 meses vs. 6-13

GEM.

(25)

Zhu Cp, et al.Radiotherapy and Oncol. 2011;99:108-113.

(26)

Terapêutica estratificada

Phase II Trial of Cetuximab, Gemcitabine, and Oxaliplatin Followed by Chemoradiation With Cetuximab for Locally Advanced PDAC: Correlation of Smad4(Dpc4) Immunostaining With Pattern of Disease Progression