PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
ANA ALICE VIDAL DE CARVALHO
Crescimento intrauterino restrito em fetos com ossos
longos pequenos para a idade gestacional
Avaliação ultrassonográfica
Niterói 2013
ANA ALICE VIDAL DE CARVALHO
Crescimento intrauterino restrito em fetos com ossos longos
pequenos para a idade gestacional
Avaliação ultrassonográfica
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários para obtenção do Grau de Doutor. Área de concentração: Ciências Médicas.
Orientador: Prof. Dr. EDSON MARCHIORI
Coorientador: Prof. Dr. LUIS GUILLERMO COCA VELARDE
Niterói 2013
C331 Carvalho, Ana Alice
Crescimento intrauterino restrito em fetos com ossos longos pequenos para a idade gestacional: avaliação
ultrassonográfica / Ana Alice Carvalho. – Niterói: [s.n.], 2013.
72 f.
Orientador: Edson Marchiori.
Orientador
:
Luis Guillermo Coca Velarde.
Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Medicina, 2013.
1. Retardo de Crescimento Fetal. 2. Fêmur. 3. Úmero. Ultrasssonografia Pré-Natal. I. Marchiori, Edson. II. Coca Velarde, Luis Guillermo. II. Título.
ANA ALICE VIDAL DE CARVALHO
Crescimento intrauterino restrito em fetos com ossos longos
pequenos para a idade gestacional
Avaliação ultrassonográfica
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense, como parte dos requisitos necessários para obtenção do Grau de Doutor. Área de concentração: Ciências Médicas.
Aprovada em:
BANCA EXAMINADORA
_____________________________________________________________________ Prof. Dr. Renato Augusto Moreira de Sá
_____________________________________________________________________ Prof. Dr. Adauto Dutra Moraes Barbosa
_____________________________________________________________________ Prof. Dr. Alberto Domingues Vianna
_____________________________________________________________________ Prof.ª Dr.ª Alexandra Maria Monteiro Grisolia
_____________________________________________________________________ Prof. Dr. Emerson Leandro Gasparetto
Niterói 2013
Aos meus queridos pais, que conseguiram a proeza de educar, formar e orientar tantos filhos de forma que nenhum se perdesse nos caminhos da vida.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a todas as pessoas que de alguma forma participaram ou colaboraram com este trabalho, contribuindo com conhecimento, orientação, atenção, disponibilidade, suporte, silêncio ou carinho. Por sua especial e imprescindível contribuição é preciso citar meu pai, José Antônio; minha mãe, Eliza; meu marido, Israel; meus filhos, Vitor e Vivian; o chefe do Serviço de Radiologia do HUAP, Prof. Dr. Alair Augusto Sarmet Moreira Damas dos Santos; a coordenadora da Pós-graduação em Ciências Médicas, Prof.ª Dr.ª Solange Artimos de Oliveira; o meu coorientador, Prof. Dr. Luis Guillermo Coca Velarde; e finalmente o meu orientador e amigo, Prof. Dr. Edson dos Santos Marchiori.
“Por vezes sentimos que aquilo que fazemos não é senão uma gota de água no mar, mas o mar seria menor se lhe faltasse uma gota.”
RESUMO
Fêmur e úmero com medidas menores do que as esperadas para a idade gestacional no exame ultrassonográfico de segundo trimestre podem estar relacionados à trissomia do 21, displasias esqueléticas, ou serem apenas uma variante do normal. Alguns autores sugerem que o achado de fêmur curto nesta fase da gravidez também pode indicar maior chance do feto desenvolver restrição de crescimento. O objetivo deste estudo foi pesquisar a associação entre a presença de fêmur e úmero abaixo do percentil 5 para a idade gestacional no exame de ultrassom do segundo trimestre e o desenvolvimento de crescimento intrauterino restrito. Foi selecionada uma amostra com fetos entre 14 e 40 semanas (n=1351) para avaliar, através do escore Z, quais valores de referência para fêmur e úmero publicados na literatura seriam adequados para a população a ser estudada. Com amostra retirada deste grupo (n=901) foi construída, através de modelo de regressão, uma curva de referência própria para a população. O desvio padrão foi obtido através da regressão linear dos resíduos absolutos. Em outra amostra (n=1043) foi pesquisada a associação entre a presença de fêmur e úmero curtos no segundo trimestre e crescimento intrauterino restrito utilizando o teste qui-quadrado e uma regressão logística. O nível de significância para análise estatística foi p< 0,05. O escore Z indicou melhor ajuste da população estudada com os valores de referência de Chitty e Altman, porém sua aplicação subestimou o número de fetos com fêmur curto. Os valores de referência gerados pelo modelo quadrático para úmero (R2=0,97) foram muito semelhantes aos de Chitty e Altman, mas os para fêmur (R2=0,98) foram levemente maiores. Foi observada associação estatisticamente significativa de fêmur curto e úmero curto e restrição de crescimento com fluxo anormal na artéria umbilical, independente dos valores de referência utilizados. O OR ajustado foi de 7,2 (IC 95%=2,3–22,3, p=0,012) para o fêmur e 5 (IC 95%=1,4–17,5, p=0,001) para o úmero. Concluímos que fetos com fêmur ou úmero menor que o percentil 5 no segundo trimestre da gravidez merecem acompanhamento para pesquisa de restrição de crescimento.
Palavras chave: Fêmur curto, Úmero curto, Crescimento intrauterino restrito, Ultrassonografia
ABSTRACT
Femoral and humeral lengths below the expected values for gestational age on midtrimester ultrasound examinations may be associated with Down syndrome, skeletal dysplasia or just be a normal variant. Some studies have shown an association between the presence of isolated short femur in midtrimester scans and the subsequent development of intrauterine growth restriction. The aim of this study was to investigate the association between the midtrimester presence of femur and humerus lengths below the 5th percentile for gestational age and growth restriction. Fetuses between 14-40 weeks of gestation (n=1351) were selected to evaluate the most appropriate reference curve for our population, by Z-score distributions. Part of this sample (n=901) was used to construct femur and humerus reference charts by regression analysis. The standard deviation was modeled via the absolute residuals from the regression to estimate the mean. In other sample (n=1043) was investigated the association between the midtrimester presence of short femur and short humerus and fetal growth restriction. For this, chi-squared test and logistic regression were utilized. The significance level for statistical analyses was set to P<0.05. Z-score distribution of femur and humerus measurements showed best agreement between our population and the reference charts of Chitty e Altman, however their use underestimated the amount of fetuses with short femur. The reference values generated with our sample by the quadratic model for humerus (R2 = 0.97) were very similar to those of Chitty and Altman, but for the femur (R2 = 0.98) were slightly higher. Short femur and short humerus were associated significantly with growth restriction with abnormal umbilical artery flow, independent of the reference values employed (odds ratio = 7.2, 95% confidence interval = 2.3-22.3, P=0.012 for femur and odds ratio =5, 95% confidence interval = 1.4-17.5, P=0.001 for humerus). In conclusion, fetuses with midtrimester short femur or short humerus require surveillance for growth restriction development.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1. Exame de Doppler no terceiro trimestre. Ondas de fluxo da artéria umbilical. A- Fluxo normal. B- Fluxo com índice de resistência e pulsatilidade
aumentados em feto com restrição de crescimento. ... 16
Figura 2. Demonstração da técnica para a aferição do fêmur (A) e úmero (B) em feto com 30 semanas. ... 18
Figura 3. Primeiro trimestre da gravidez. A- Medida normal da translucência nucal. 22 Figura 4. Segundo trimestre da gravidez. Fêmur marcadamente encurtado em feto com displasia óssea grave. Observar a proporção entre o fêmur e a genitália externa. ... 24
Figura 5. Fluxograma de seleção das amostras. ... 30
Figura 6. Histogramas de frequência de escore Z para fêmur. ... 40
Figura 7. Histogramas de frequência de escore Z para úmero. ... 40
Figura 8. Modelo quadrático para o fêmur com intervalo de confiança de 90%. ... 43
Figura 9. Modelo quadrático para o úmero com intervalo de confiança de 90%. ... 43
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Comprimento em milímetros do fêmur de fetos entre 18 e 24 semanas proposto por diferentes estudos. ... 19 Quadro 2. Comprimento em milímetros do úmero de fetos entre 18 e 24 semanas
proposto por diferentes estudos. ... 20 Quadro 3. Equações para média e desvio padrão dos valores de referência avaliados.
... 35 Quadro 4. Equação do modelo quadrático para fêmur e úmero e da regressão linear
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Média e desvio padrão do escore Z do fêmur para cada valor de referência avaliado. ... 39 Tabela 2. Média e desvio padrão do escore Z do úmero para cada valor de referência
avaliado. ... 39 Tabela 3. Distribuição das pacientes da amostra 1 de acordo com a idade gestacional.
... 42 Tabela 4. Valores de referência para fêmur segundo curva local. ... 45 Tabela 5. Valores de referência para úmero segundo curva local. ... 46 Tabela 6. Idade materna e idade gestacional nos exames de segundo e terceiro
trimestre. ... 48 Tabela 7. Fetos com ossos curtos que evoluíram com restrição de crescimento e fluxo anormal na artéria umbilical. ... 50
LISTA DE ABREVIATURAS
CIUR crescimento intrauterino restrito
CIUR-UA crescimento intrauterino restrito com fluxo anormal na umbilical
DP desvio padrão IC 95% intervalo de confiança de 95% IG idade gestacional OR odds ratio R2 coeficiente de determinação TN translucência nucal VR valores de referência
VRCeA valores de referência de Chitty e Altman
SUMÁRIO 1. Introdução ... 14 2. Objetivos ... 28 2.1. Objetivo geral... 28 2.2. Objetivos específicos ... 28 3. Pacientes e Métodos ... 29 3.1. Pacientes ... 29 3.1.1. Amostra 1 ... 31 3.1.2. Amostra 2 ... 31 3.1.2. Amostra 3 ... 31 3.2. Métodos... 32 3.3. Equipamentos ... 33 3.4. Análise estatística... 34
3.4.1. Pesquisa da adequação dos valores de referência publicados na literatura à população estudada ...34
3.4.2. Curvas de referência local ... 35
3.4.3. Pesquisa de associação entre a presença de fêmur ou úmero curto no segundo trimestre e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência selecionados pelo escore Z. ... 36
3.4.4. Pesquisa de associação entre ossos curtos e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência local para ossos longos. ... 37
4. Resultados ... 38
4.1.Pesquisa da adequação dos valores de referência publicados na literatura à população estudada. ... 38
4.2. Curvas de referência local ... 41
4.3. Pesquisa de associação entre a presença de fêmur ou úmero curto no segundo trimestre e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência selecionados pelo escore Z... 47
4.4. Pesquisa de associação entre ossos curtos e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência local para ossos longos. ... 49
5. Discussão ... 51
6. Conclusões ... 56
7. Referências bibliográficas ... 57
Apêndices ... 64
1. Introdução
Crescimento intrauterino restrito (CIUR) sugere a presença de um processo patológico que não permite que o feto atinja seu potencial máximo de crescimento (26), e tem sido associado à morbidade e mortalidade neonatal aumentadas (17,36,41). A definição ideal de CIUR deve levar em consideração o potencial de crescimento do feto (58), porém, na prática, é considerado com CIUR o feto com estimativa de peso abaixo do percentil 10 para a idade gestacional (IG) (2,3). Este conceito, embora amplamente utilizado, falha por incluir fetos constitucionalmente pequenos, sem risco aumentado para resultado adverso, e por excluir aqueles, que embora com peso dentro da normalidade, não atingiram seu potencial de crescimento (3).
Diagnosticar entre os fetos com percentil de peso menor que 10, aqueles com insuficiência placentária, é fundamental para definição dos que, de fato, têm risco aumentado de não evoluir bem (29). A identificação pré-natal destes fetos reduz o risco de resultado adverso (25) com a definição do melhor momento para a interrupção da gravidez. Estudos têm sugerido que a utilização de curvas de crescimento que levam em
consideração variáveis fetais e maternas aumenta as chances de detecção, porque teriam maior capacidade em distinguir os fetos constitucionalmente pequenos e os patologicamente pequenos (16), mas não são utilizadas no nosso meio. O Doppler da artéria umbilical tem sido considerado útil para esta finalidade (3,4,13,35,43), embora não se possa garantir que todos os fetos pequenos, com artéria umbilical apresentando parâmetros dopplervelocimétricos dentro da normalidade, não tenham nenhum grau de insuficiência placentária (23) (Figura 1).
Na avaliação ultrassonográfica do feto, geralmente são medidas as circunferências cefálica e abdominal, o diâmetro biparietal e o comprimento do fêmur. Um feto proporcionalmente pequeno (CIUR simétrico) sugere uma agressão precoce, ainda na fase de hiperplasia celular. Assim também se apresentam os fetos constitucionalmente pequenos. Se a patologia incide na fase de hipertrofia celular, a cabeça e ossos longos do feto podem apresentar crescimento apropriado, porém circunferência abdominal será pequena para a IG (CIUR assimétrico) (43). O CIUR assimétrico está mais frequentemente associado à insuficiência placentária, mas, infelizmente, há uma grande superposição entre os dois padrões de crescimento. Os casos mais graves de insuficiência placentária podem estar associados à redução simétrica da biometria fetal (41). Casos clássicos de CIUR simétrico não são comuns. A maioria dos fetos demonstra um padrão assimétrico, mesmo aqueles com anormalidades cromossômicas e infecções crônicas, patologias mais frequentemente citadas como
causas de retardo de crescimento simétrico (12).Denomina-se CIUR misto a associação dos tipos simétrico e assimétrico (43).
Figura 1. Exame de Doppler no terceiro trimestre. Ondas de fluxo da artéria umbilical. A- Fluxo normal. B- Fluxo com índice de resistência e pulsatilidade aumentados em feto com restrição de crescimento.
A medida do fêmur, além de ser útil na verificação da proporcionalidade corporal, também participa no cálculo da IG, da estimativa do peso fetal e da pesquisa de anomalias fetais. Com exceção do cálculo do peso, a medida do úmero tem as mesmas aplicações, porém, na maioria dos exames, apenas o fêmur é medido. Para a medição adequada, os ossos longos devem ser posicionados de maneira que formem um ângulo de cerca de 90 graus com o feixe de ultrassom (9,20) (Figura 2). A identificação de valores menores do que o esperado para a IG pode representar risco aumentado para anormalidades biométricas ou morfológicas (44).
Fêmur ou úmero podem ser considerados pequenos para IG ou curtos se a relação entre o diâmetro biparietal e o fêmur ou entre o biparietal e o úmero forem 1,5 desvio padrão (DP) acima da média para a IG; se a relação comprimento observado sobre comprimento esperado for menor ou igual a 0,91 para o fêmur e menor ou igual a 0,89 para o úmero; ou ainda se o comprimento for menor que o percentil 5 para a IG (18). O escore Z é recomendado pela Organização Mundial de Saúde para comparar índices antropométricos de um indivíduo ou de um grupo de indivíduos, com uma população de referência (56). Em recente pesquisa realizada na Austrália, nenhum dos participantes declarou utilizar o escore Z para definir fêmur curto (27), em nosso meio também não é frequentemente utilizado para este fim.
Figura 2. Demonstração da técnica para a aferição do fêmur (A) e úmero (B) em feto com 30 semanas.
O comprimento dos ossos longos do feto pode ser influenciado pela etnia materna (14,34). Fetos de mães negras tendem a ter fêmures maiores do que os de mães brancas, e fêmures de fetos de mães asiáticas tendem a ser menores (47). Os brasileiros formam uma das populações mais heterogêneas do mundo. Cada indivíduo apresenta uma proporção singular de genes de ameríndios, europeus e africanos, e não é possível prever, pela cor da pele, qual é o dominante (40). Assim o indivíduo pode ser considerado
A
branco, mas predominarem genes de outra raça. A curva de referência para comprimento dos ossos longos utilizada no exame ultrassonográfico deve ser adequada para a população estudada. Uma escolha equivocada classificará erroneamente fetos de baixo e alto risco.
Vários estudos, baseados em diferentes populações, propõem valores de referência (VR) para medidas dos ossos longos. Os Quadros 1 e 2 mostram as medidas do fêmur e do úmero esperadas para idades gestacionais entre 18 e 24 semanas, propostas por alguns autores (9,19,20,22,39,49).
Quadro 1. Comprimento em milímetros do fêmur de fetos entre 18 e 24 semanas proposto por diferentes estudos.
IG Hadlock e cols (20) Jeanty e cols (22) Pastore (39) Snijders e Nicolaides (49) Chitty e Altman (9) 18 27 26 27 27 26 19 30 29 30 30 29 20 33 31 33 32 32 21 36 34 36 35 35 22 39 37 39 38 38 23 41 40 42 41 40 24 44 42 44 43 43
Quadro 2. Comprimento em milímetros do úmero de fetos entre 18 e 24 semanas proposto por diferentes estudos.
IG Jeanty e cols (22) Chitty e Altman (9) Gray e cols (19) 18 25 26 26 19 28 29 30 20 30 32 32 21 33 34 34 22 35 36 36 23 37 39 39 24 39 41 41
O escore Z pode ser utilizado para verificar se os VR propostos por um determinado estudo são adequados para a população a ser avaliada. Para obtê-lo deve-se diminuir o valor medido do valor proposto pela tabela de referência e dividir o total pelo DP para IG. A distribuição normal do escore Z indica que as medidas da população estudada se ajustam às da população de referência (44,45).
Ossos longos com comprimento menor do que o esperado para a IG no segundo trimestre podem estar relacionados à aneuploidia. Eles são considerados marcadores menores para a trissomia do 21 (1,32), mas segundo Nyberg e cols (33), quando só o
fêmur curto está presente o risco de aneuploidia é pequeno. Eles não encontraram relação estatisticamente significativa com síndrome de Down quando o fêmur curto foi o único achado. Ainda segundo este estudo, o úmero curto é mais específico para a presença da síndrome. Uma grande coorte retrospectiva encontrou que o achado isolado de fêmur/úmero com medida menor que o percentil 5 no segundo trimestre tem alta especificidade para síndrome de Down (maior que 90%), sendo a do úmero levemente maior do que a do fêmur (cerca de 97%), mas ambos apresentaram muito baixa sensibilidade (menor que 10% ) (18). Para Gray e cols (19), úmero curto é marcador com desempenho superior ao fêmur curto para detecção da síndrome de Down, porém para Vergani e cols (53), a habilidade do comprimento do úmero em predizer a trissomia do 21 é inconsistente.
A medida da translucência nucal (TN) é amplamente utilizada no primeiro trimestre para rastreamento de fetos sindrômicos (Figura 3). Chasen e cols (8) examinaram 2131 mulheres grávidas e concluíram que a combinação da idade materna com a medida da TN é capaz de detectar 83,3% dos casos de síndrome de Down. Para Brizot e cols (6) a sensibilidade, utilizando os mesmos parâmetros, chega a 90%. Fetos que tem como único achado no exame de segundo trimestre fêmur menor do que o esperado para a IG, mas que apresentaram TN normal, provavelmente não apresentam a síndrome (37). Chou e cols (11) concluíram, em trabalho de revisão, que é difícil melhorar a taxa de detecção da síndrome de Down entre as gestações de baixo risco com base no achado de marcadores menores no exame de segundo trimestre. Segundo eles,
estes achados, que tem altas taxas de falso positivo, podem induzir a um maior número de procedimentos invasivos. Miguelez e cols (28), em trabalho recente, concordam que é preciso ter cuidado ao reavaliar o risco de síndrome de Down com base nestes parâmetros.
Figura 3. Primeiro trimestre da gravidez. A- Medida normal da translucência nucal. B- Translucência nucal espessada em feto com síndrome de Down.
A
Ossos longos pequenos para a IG também podem indicar a presença de displasias esqueléticas. Fetos com displasias ósseas graves em geral apresentam os ossos longos marcadamente encurtados (31,46) (Figura 4). A maioria das displasias ósseas letais, como displasia tanatofórica, acondrogênese e osteogênese imperfeita tipo II, está associada a fêmur três a quatro DP abaixo da média (38).
Schramm e cols (46) estudaram 162 fetos com displasias ósseas, as mais frequentes em sua pesquisa foram a displasia tanatofórica e a osteogênese imperfeita. Dos nove casos com acondroplasia, nenhum foi suspeitado antes de 24 semanas, porque os fetos apresentavam ossos longos com comprimento normal nesta fase da gravidez. Fetos com acondroplasia, displasia esquelética não letal mais comum (10,50), frequentemente têm o comprimento dos ossos longos normais até cerca de 22 semanas (10), e podem só ter o diagnóstico suspeitado a partir do fim do segundo e no terceiro trimestres (10,38,46). Nesta fase, além do encurtamento rizomélico leve a moderado, mais proeminente nos membros superiores, também pode se observar macrocrania, bossa frontal, depressão da ponte nasal, braquidactilia e mão em tridente (38). Na prática, quando o feto apresenta fêmur curto no segundo trimestre e nenhuma outra alteração é observada em sua anatomia, provavelmente o feto não tem displasia óssea (31).
Figura 4. Segundo trimestre da gravidez. Fêmur marcadamente encurtado em feto com displasia óssea grave. Observar a proporção entre o fêmur e a genitália externa.
Ossos longos com comprimento menor do que o esperado para a IG podem representar apenas uma variante da normalidade (31), porém alguns estudos têm demonstrado associação entre a presença do achado isolado de fêmur curto no segundo trimestre e subsequente desenvolvimento de CIUR ou recém-nascido pequeno para a IG (37,51,52,55). Bromley e cols (7), em 1993, publicaram uma série de quatro fetos que apresentavam fêmur abaixo de dois DP do esperado para a idade, sem evidência de displasia esquelética, que evoluíram com CIUR.
Weisz e cols (55) fizeram um estudo retrospectivo com fetos sem evidências de cromossomopatias ou anomalias estruturais (n=1240). Encontraram, como único achado
no exame de segundo trimestre, fêmur com comprimento abaixo do percentil 5 para a IG em 4,7% dos fetos incluídos. Eles avaliaram os fetos após o nascimento e concluíram que a presença de fêmur curto no segundo trimestre deve ser considerada fator de risco para baixo peso ao nascer.
Em um estudo retrospectivo de 5 anos, Papageorghiou e cols (37) encontraram 129 fetos com fêmur abaixo do percentil 5 para a IG. Em 83 deles, sem evidências de cromossomopatias ou displasias esqueléticas, este foi considerado o único achado. Foram excluídos da análise 11 fetos, que em exames subsequentes tiveram a medida do fêmur dentro dos padrões da normalidade. Segundo eles, quase a metade dos 72 fetos restantes (n=33) complicou com grave CIUR e nasceu antes de 37 semanas.
Todros e cols (51) encontraram 86 fetos com medida do fêmur abaixo do percentil 10 em 1028 exames realizados entre 15 e 24 semanas. Destes fetos, 46 eram estruturalmente normais e 18 deles evoluíram com circunferência abdominal abaixo do percentil 10. Doppler anormal entre 22 e 24 semanas foi verificado em 11 dos 18 fetos, e 9 destas grávidas desenvolveram pré-eclampsia. Eles concluíram que quando o fêmur curto é achado isolado deve ser indicado o acompanhamento do crescimento fetal com ultrassonografias seriadas e frequente monitorização da pressão arterial materna.
Ventura e cols (52) também realizaram estudo retrospectivo para determinar a associação entre o achado isolado de fêmur curto no segundo trimestre e fetos pequenos.
Encontraram fêmur abaixo do percentil 5 em 61 fetos entre 18 e 24 semanas, sem anomalias estruturais ou cromossômicas. Descreveram que a ocorrência de recém-nascidos pequenos para a IG e baixo peso ao nascer foi significativamente maior no grupo de fetos com fêmur curto, com odds ratio (OR) de 2,6 e 3,2, respectivamente.
Morales-Roselló e LLorens (30) utilizaram o escore Z para definir fetos com fêmur pequeno para a IG. Eles encontraram risco relativo aumentado para percentil de peso menor que 10 e menor que 5 e para evolução com alteração do fluxo na artéria umbilical. Entretanto, eles incluíram em seu estudo fetos entre 19 e 41 semanas.
Vermeer e Bekker (54), em recente publicação, também demonstraram associação entre o achado isolado de fêmur curto e CIUR, mas concluiram que é apenas um pobre preditor. Deve ser ressaltado que, embora a mediana da IG no diagnóstico do fêmur curto tenha sido de 22 semanas e 4 dias, a pesquisa da associação foi feita com fetos entre 14 e 37 semanas.
Zalel e cols (57) descreveram nove fetos entre 18 e 30 semanas que além do fêmur, também apresentavam úmero, ulna e tíbia abaixo de dois DP do esperado para a idade, que evoluíram com grave CIUR. Eles sugerem que uma placentação anormal pode alterar o nível de receptores de fator de crescimento de fibroblastos resultando em restrição no crescimento nos ossos longos.
Larciprete e cols (24) compararam as medidas das circunferências cefálica e abdominal, fêmur e úmero de fetos com crescimento normal e com CIUR no terceiro trimestre. Verificaram que a circunferência abdominal e o comprimento do úmero foram significativamente menores nos fetos com CIUR com relação aos controles, mas não observaram diferença estatisticamente significativa no comprimento do fêmur entre os dois grupos.
A associação entre úmero curto no segundo trimestre e CIUR ainda não foi estudada. Consideramos a possibilidade de sua medida poder contribuir para o rastreamento de fetos com maior risco de desenvolverem CIUR.
A proposta deste estudo é verificar a associação entre a presença de fêmur ou úmero com medidas menores do que o percentil 5 para a idade gestacional no segundo trimestre e o desenvolvimento de crescimento intrauterino restrito no terceiro trimestre.
2. Objetivos
2.1. Objetivo geral
Pesquisar a associação de fêmur curto com CIUR e de úmero curto com CIUR.
2.2. Objetivos específicos
Verificar a adequação das tabelas de referência para fêmur e úmero propostas por Hadlock e cols (20), Chitty e Altman (9), Jeanty e cols (22) e Snijders e Nicolaides (49), à população a ser avaliada.
Propor valores de referência para fêmur e úmero através de modelo baseado em amostra da mesma população.
Pesquisar a associação de fêmur curto e úmero curto com CIUR utilizando os valores de referência publicados mais adequados para a população avaliada.
Pesquisar a associação de fêmur curto e úmero curto com CIUR utilizando valores de referência local.
3. Pacientes e Métodos
3.1. Pacientes
Grupos de pacientes, denominados amostra 1, 2 e 3, foram retirados de um banco de dados com 7080 mulheres grávidas que realizaram ultrassonografia entre fevereiro de 2006 e dezembro de 2010 na Clínica de Ultrassonografia Ultradiagnóstico, em Niterói, e no Hospital Universitário Antônio Pedro, na mesma cidade.
A amostra 1 foi selecionada para pesquisa de ajuste da população estudada aos valores de referência para ossos longos publicados na literatura. A amostra 2 foi utilizada para a construção de curvas de referência local e a amostra 3 para a pesquisa de associação entre a presença de fêmur ou úmero curto no segundo trimestre e crescimento intrauterino restrito.
Para as amostras, apenas grávidas que apresentavam exame de primeiro trimestre com medida normal da TN nucal foram incluídas. Pacientes com hipertensão arterial crônica, diabetes, doença do colágeno ou outras doenças crônicas foram
excluídas, assim como as gravidezes gemelares e aquelas cujo feto apresentou anomalias congênitas diagnosticadas ou teve diagnóstico de CIUR ainda no segundo trimestre da gravidez (Figura 5).
Figura 5. Fluxograma de seleção das amostras.
7080 grávidas
grávidas sem doenças crônicas gravidez simples exame de primeiro trimestre medida normal da translucência nucal
sem anomalias congênitas diagnosticadas ou CIR precoce n= 2550
Amostra 3: exame morfológico e exame de terceiro trimestre
n=1043 Amostra 1:
gravidez sem intercorrências exame entre 14 e 40 semanas realizados pelo mesmo examinador
n= 1351
Amostra 2: n=901
excluidas pacientes que participaram da amostra 3
Três ultrassonografistas com mais de 10 anos de experiência em ultrassonografia obstétrica realizaram os exames. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Antônio Pedro (CAAE – 0022.0.258.000-11).
3.1.1. Amostra 1
Grávidas entre 14 e 40 semanas que cumpriram critérios de inclusão e exclusão, cujos exames tinham sido realizados pelo mesmo examinador. Para esta amostra só foram incluídas pacientes que não apresentaram nenhum tipo de intercorrência durante a gravidez. As pacientes que apresentavam mais de um exame de ultrassonografia, só tiveram um deles incluído. Foi considerado o exame realizado em IG com menor número de casos. Foram selecionadas 1351 pacientes.
3.1.2. Amostra 2
Grávidas que participaram da amostra 1, excluídas as que foram selecionadas para amostra 3. Esta amostra foi composta por 901 pacientes.
3.1.2. Amostra 3
Grávidas que cumpriram os critérios de inclusão e exclusão e que tinham exame morfológico realizado entre 18 e 24 semanas e ultrassonografia no terceiro trimestre. Para
pacientes com mais de um exame realizado no terceiro trimestre, o considerado para análise foi aquele com maior IG. Foram excluídas as pacientes com fetos que apresentavam ossos longos de comprimento normal e peso acima do percentil10, com exame de terceiro trimestre realizado antes de 34 semanas. Foram selecionadas 1043 pacientes.
Dentro da amostra 3 foram identificadas as pacientes que tinham sido submetidas à Dopplervelocimetria no terceiro trimestre da gravidez.
3.2. Métodos
Estudo observacional retrospectivo. Foi pesquisado entre os VR para fêmur publicados por Hadlock e cols (20), Chitty e Altman (9), Jeanty e cols (22) e Snijders e Nicolaides (49), qual seria o mais adequado para a população avaliada. O mesmo foi feito para o úmero, com equações também publicadas por Chitty e Altman (9) e Jeanty e cols (22). Com base na população do estudo, foram desenvolvidas curvas de referência local para estes ossos. A classificação como “fêmur curto”, “úmero curto” e “osso normal” e a pesquisa de associação com CIUR foi feita duas vezes, uma utilizando os VR publicados na literatura que melhor se ajustaram à população pesquisada, e outra utilizando os valores propostos pelas curvas de referência local (VRL). Foram considerados fêmur e úmero curtos aqueles com comprimento abaixo do percentil 5 para a IG. Foi verificado se
os ossos longos eram simétricos e tinham morfologia normal. Para os fetos que tiveram ossos classificados como curtos, foi pesquisado se esta característica permanecia no exame de terceiro trimestre. O grupo de fetos com ossos curtos foi constituído por todos os fetos com fêmur e/ou úmero curtos.
A IG foi baseada no comprimento cabeça-nádega medido no primeiro trimestre, preferencialmente em exame entre 7 e 9 semanas, se disponível. As medidas biométricas realizadas no segundo e terceiro trimestre da gravidez foram o diâmetro biparietal, circunferência cefálica, circunferência abdominal, comprimento do fêmur e comprimento do úmero.
Entre os fetos que tinham exame de Doppler obstétrico, pesquisamos a associação entre osso curto e crescimento intrauterino restrito com fluxo na artéria umbilical anormal (CIUR-UA). Foi considerado fluxo anormal na artéria umbilical aquele com índice de pulsatilidade maior que o percentil 95 para a IG (5).
3.3. Equipamentos
Os exames foram realizados em aparelho de ultrassonografia da Medison SA 8000 EX e SA 8000 SE (Medison, Seoul, Korea).
3.4. Análise estatística
O nível de significância considerado para análise estatística foi p< 0,05. Os dados foram analisados com os programas S-Plus (versão 8.0; Mathsoft, Cambridge) e SPSS (versão 17.0; SPSS Inc, Chicago).
3.4.1. Pesquisa da adequação dos valores de referência publicados na literatura
à população estudada .
A pesquisa da adequação dos VR publicados na literatura à população estudada foi feita através do escore Z, que foi calculado de acordo com a fórmula:
escore Z = valor medido - valor esperado da média DP
Os valores esperados da média foram obtidos a partir das equações informadas nos estudos (Quadro 3). A distribuição normal do escore Z, indicando que as medidas da população estudada se ajustam às da população de referência, foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O melhor ajuste foi considerado aquele com média mais próxima de zero e DP mais próximo de 1.
Quadro 3. Equações para média e desvio padrão dos valores de referência avaliados.
média desvio padrão
fêmur Hadlock e cols (20) =-39,3+4,38IG -0,0374IG² 2,98
Chitty e Altman (9) =3,4162IG-0,0004791IG³-32,425 =0,058328IG +1,0605
Jeanty e cols (22) =-25,252+2,555IG + 0,027566IG² -7,3286IG³ x 10-4 2,74 Snijders e Nicolaides (49) =-1,1132444 + 0,4263429IG -0,0045992IG² 2,52
úmero Chitty e Altman (9) =11,459IG - 2,2362IG x log(IG) -63,704
=0,040292IG+1,3464
Jeanty e cols (22) =-16,24+0,76315IG + 0,1683IG² -0,0056212IG³ + 5,5666IG4 x 10-5
2,47
3.4.2. Curvas de referência local
O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para testar se as variáveis fêmur e úmero tinham distribuição normal para cada IG. Foram avaliados modelos de regressão linear, quadrático e cúbico, a escolha foi baseada no coeficiente de determinação (R2).
Os percentis foram obtidos através da aplicação da fórmula:
Percentil = média + K x DP
O valor de K utilizado foi ±1,645 para cálculos dos percentis 5 e 95. O DP foi obtido pela regressão dos resíduos absolutos, conforme descrito por Royston e Wright (42). Foi feita uma regressão linear do resultado das diferenças entre as medidas obtidas nos exames e as médias geradas pelo modelo para cada IG, multiplicados por 1,25 após remoção do sinal negativo. O ajuste do modelo foi testado pela avaliação do escore Z.
Com base nas equações geradas pelos modelos foi montada uma tabela com VRL para fêmur e úmero.
3.4.3. Pesquisa de associação entre a presença de fêmur ou úmero curto no
segundo trimestre e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência selecionados pelo escore Z.
Com base no Teorema Central do Limite, o Teste t de Student foi utilizado para comparar fetos com ossos de comprimento normal e fetos com ossos curtos com relação à idade materna e à IG nos exames de segundo e terceiro trimestre. O teste qui-quadrado foi utilizado para comparar os grupos com relação ao número de fetos com percentil de
peso abaixo de 10 e a presença de exames de Doppler. A associação entre ossos curtos e CIUR-UA foi avaliada com o Teste Exato de Fisher.
3.4.4. Pesquisa de associação entre ossos curtos e CIUR com umbilical anormal
utilizando os valores de referência local para ossos longos.
Foram aplicados os VRL na amostra 3 e os fetos reclassificados como “osso normal”, “fêmur curto”, “úmero curto” ou “ambos curtos". A associação entre ossos curtos segundo os VRL e CIUR-UA foi avaliada com o Teste Exato de Fisher.
Foi realizada uma regressão logística que incluiu as variáveis categóricas fêmur (normal/curto) e úmero (normal/curto) e a variável resposta CIUR-UA (presente/ausente), para verificar se tinham significância se avaliadas juntas.
4. Resultados
4.1. Pesquisa da adequação dos valores de referência publicados na literatura à população estudada.
As Tabelas 1 e 2 demonstram os valores da média e DP do escore Z de fêmur e úmero para cada VR avaliado. Nas Figuras 6 e 7 podem ser observados os histogramas de frequência do escore Z. Para fêmur tiveram distribuição normal com p>0,05 os escore Z com os VR de Chitty e Altman (VRCeA) (9) e Snijders e Nicolaides (49) (Tabela 1), porém nota-se desvio para direita em ambos os histogramas de frequência (Figura 6). O escore Z com os VRCeA (9) teve média mais próxima de zero do que o com VR de Snijders e Nicolaides (49) (0,34 x 0,46) (Tabela 1). Para úmero apenas o escore Z com os VRCeA (9) tiveram distribuição normal (Tabela 2).
Tabela 1. Média e desvio padrão do escore Z do fêmur para cada valor de referência avaliado.
média desvio padrão valor p
Hadlock e cols (20) -0,18 0,85 0,03
Chitty e Altman (9) 0,34 0,94 0,20
Jeanty e cols (22) 0,52 0,95 0,02
Snijders e Nicolaides (49) 0,46 1 0,06
Tabela 2. Média e desvio padrão do escore Z do úmero para cada valor de referência avaliado.
média desvio padrão valor p
Chitty e Altman (9) 0,14 0,96 0,20
Figura 6. Histogramas de frequência de escore Z para fêmur.
A- Hadlock e cols (20), B- Chitty e Altman (9), C- Jeanty e cols (22) D- Snijders e Nicolaides (49)
Figura 7. Histogramas de frequência de escore Z para úmero. A- Chitty e Altman (9), B- Jeanty e cols (22)
A C A B C D B A
4.2. Curvas de referência local
A Tabela 3 demonstra o número de pacientes incluídas em cada semana completa de IG (amostra 2). A distribuição foi considerada normal para cada IG. Não houve diferença no R2 dos modelos quadrático e cúbico para o fêmur (R2=0,98 em ambos os modelos). A mesma situação ocorreu com o úmero (R2 = 0,97 nos dois modelos). O R2 do modelo linear foi levemente menor para o fêmur (R2=0,96), e para o úmero (0,95). As Figuras 8 e 9 correspondem aos diagramas de dispersão das medidas do fêmur e úmero em relação à IG e demonstram a curva quadrática, escolhida com base no R2, com intervalo de confiança de 90%. A Figura 10 demonstra o escore Z, utilizado para avaliar o modelo. Para o fêmur, 90% das observações ficaram entre 1,645 e -1,645 e para o úmero 90,6%, e não demonstraram nenhuma tendência ou padrão, indicando bom ajuste.
As equações para valores médios de fêmur e úmero secundárias ao modelo quadrático e a gerada para cálculo do DP, pela regressão linear dos resíduos absolutos, estão demonstradas no Quadro 4. Nas Tabelas 4 e 5 encontram-se os VRL para fetos entre 14 e 40 semanas. Estão demonstrados os percentis 5, 50 e 95 e o DP para cada IG.
Tabela 3. Distribuição das pacientes da amostra 1 de acordo com a idade gestacional. IG n IG n 14 11 28 34 15 20 29 47 16 27 30 41 17 30 31 54 18 31 32 46 19 28 33 33 20 36 34 33 21 44 35 40 22 37 36 36 23 31 37 46 24 21 38 43 25 25 39 20 26 42 40 3 27 42 Total 901
Figura 8. Modelo quadrático para o fêmur com intervalo de confiança de 90%.
Figura 10. Avaliação do modelo. A-escore Z fêmur. B-escore Z úmero.
Quadro 4. Equação do modelo quadrático para fêmur e úmero e da regressão linear dos resíduos absolutos gerando o desvio padrão.
média DP
fêmur =-39,123536 + 4,412760IG – 0,039418IG² 0,047181IG + 1,133287
úmero =-36,022900 + 4,240547IG – 0,043062IG2 =0,052755IG + 0,878235
Tabela 4. Valores de referência para fêmur segundo curva local. IG fêmur percentil DP 5 50 95 14 12 15 18 1,9 15 15 18 21 1,9 16 18 21 25 2,0 17 21 24 28 2,0 18 24 28 31 2,1 19 27 30 34 2,1 20 30 33 37 2,1 21 33 36 40 2,2 22 35 39 43 2,2 23 38 42 45 2,3 24 40 44 48 2,3 25 43 47 51 2,4 26 45 49 53 2,4 27 47 51 55 2,4 28 50 54 58 2,5 29 52 56 60 2,5 30 54 58 62 2,6 31 56 60 64 2,6 32 57 62 66 2,7 33 59 64 68 2,7 34 61 65 70 2,7 35 63 67 72 2,8 36 64 69 73 2,8 37 66 70 75 2,9 38 67 72 76 2,9 39 68 73 78 2,9 40 69 74 79 3,0
Tabela 5. Valores de referência para úmero segundo curva local. IG úmero percentil DP 5 50 95 14 12 15 18 1,7 15 15 18 21 1,7 16 18 21 24 1,8 17 21 24 27 1,9 18 23 26 29 1,9 19 26 29 32 2,0 20 28 32 35 2,0 21 31 34 37 2,1 22 33 36 40 2,1 23 35 39 42 2,2 24 37 41 45 2,2 25 39 43 47 2,3 26 41 45 49 2,3 27 43 47 51 2,4 28 45 49 53 2,4 29 47 51 55 2,5 30 48 53 57 2,5 31 50 54 58 2,6 32 51 56 60 2,6 33 53 57 62 2,7 34 54 58 63 2,7 35 55 60 64 2,8 36 56 61 66 2,8 37 57 62 67 2,9 38 58 63 68 2,9 39 59 64 69 3,0 40 60 65 70 3,0
4.3. Pesquisa de associação entre a presença de fêmur ou úmero curto no segundo trimestre e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência selecionados pelo escore Z.
Entre os VR avaliados, os de Chitty e Altman (9) foram considerados os mais adequados para a população avaliada e foram aplicados nos fetos da amostra 3. Observamos 974 fetos (93,4%) com ossos longos de comprimento normal. O grupo de fetos com ossos curtos foi composto pelos 69 fetos restantes (6,6%), que tinham fêmur curto, úmero curto ou ambos curtos. Do total da amostra (n=1043) 19 fetos tinham fêmur curto (1,8%), 15 deles também tinham úmero curto. O grupo de fetos com ambos os ossos curtos foi então formado por 15 fetos (1,4% do total da amostra). Úmero curto foi encontrado em 65 fetos (6,2%), 50 deles tinham úmero curto e fêmur com comprimento normal.
A média da idade materna foi similar no grupo de fetos com ossos de comprimento normal e ossos curtos (29,5 x 29,5 anos, p=0,96). A IG média na ocasião do exame de segundo trimestre foi semelhante entre os grupos com ossos normais e ossos curtos (20,9 x 21,2 semanas, p=0,21), mas a IG média no exame de terceiro trimestre diferiu significativamente entre os grupos (36,6 x 35,3 semanas, p<0,001). A mediana, o primeiro e o terceiro quartis da idade materna e da IG no exame de segundo e terceiro trimestre estão demonstrados na Tabela 6. Entre os 974 fetos com osso normal, 53 (5,4%) apresentaram peso abaixo do percentil 10, enquanto no grupo de fetos com ossos curtos (n=69) este achado foi encontrado em 24 fetos (34,8%) (p<0,001).
Tabela 6. Idade materna e idade gestacional nos exames de segundo e terceiro trimestre.
ossos normais (n=974)
ossos curtos (n=69)
idade materna (anos) 30 (26-33) 29 (25-34)
IG no exame de segundo trimestre (semanas) 21 (20-22) 21 (20-22) IG no exame de terceiro trimestre (semanas) 37 (35-38) 36 (34-37) OBS: Os dados estão apresentados em mediana, primeiro e terceiro quartis.
Não foi observada diferença significativa com relação ao número de gestantes que realizou Doppler entre o grupo com ossos normais e com ossos curtos (57,6% x 60,9%, p=0,68). No total, 603 gestantes tinham exame de Doppler de terceiro trimestre disponível. Entre elas, 53 fetos tinham peso abaixo do percentil 10, dos quais 34 (64,1%), com fluxo normal na artéria umbilical, foram considerados constitucionalmente pequenos e 19 (35,9%) demonstraram CIUR-UA (3,2% dos 603 fetos).
Entre os 603 fetos com Doppler, 561 tinham ossos com comprimento normal, dos quais 11 (1,9%) desenvolveram CIUR-UA. CIUR-UA também foi observado em 2 dos 9 (22,2%) fetos com fêmur curto e em 8 dos 39 (20,5%) com úmero curto. Dos 6 fetos que apresentavam tanto fêmur quanto úmero curto, 2 (33,3%) apresentaram CIUR-UA. Fêmur curto foi associado significativamente com CIUR-UA [OR = 9,7, intervalo de
confiança de 95% (IC 95%) =1,9–50,2, p=0,03], assim como úmero curto (OR=13, IC 95%=4,9–34,6, p<0,001). Os fetos com fêmur curto que desenvolveram restrição de crescimento (n = 2) também tinham úmero curto.
4.4. Pesquisa de associação entre ossos curtos e CIUR com umbilical anormal utilizando os valores de referência local para ossos longos.
Quando aplicamos os VRL nos 603 fetos com Doppler, verificamos que 6 dos 27 (22,2 %) que foram classificados como “fêmur curto” desenvolveram CIUR-UA. O mesmo ocorreu com 8 dos 40 (20 %) classificados como “úmero curto”. Entre os 12 fetos que apresentaram ambos os ossos curtos, 4 (33,3 %) evoluíram com CIUR-UA. A Tabela 7 demonstra quantos fetos com ossos curtos, segundo os VRCeA e os VRL, evoluíram com UA. Dos fetos com ossos curtos segundo os VRL que evoluíram com CIUR-UA, 2 tinham só o fêmur curto e 4 só o úmero curto.
Utilizando os VRL, fêmur curto foi associado significativamente com CIUR-UA (OR=12,4, IC 95%=4,3–35,7, p<0,001), assim como úmero curto (OR=12,5, IC 95% = 4,7–33,3, p<0,001). Na regressão logística, fêmur e úmero permaneceram estatisticamente significativos (p=0,012 e p=0,001, respectivamente). O OR ajustado foi de 7,2 (IC 95%=2,3–22,3) para o fêmur e 5 (IC 95%=1,4–17,5) para úmero.
Entre os fetos com ossos curtos que desenvolveram restrição de crescimento com fluxo anormal na artéria umbilical (n=10), somente um apresentava peso abaixo do percentil 3. A maioria deles (7/10, 70%) tinha IG igual ou maior que 34 semanas no exame de terceiro trimestre.
Tabela 7. Fetos com ossos curtos que evoluíram com restrição de crescimento e fluxo anormal na artéria umbilical.
CIUR-UA
Chitty e Altman (9) valor de referência local
Fetos com fêmur curto 2 6
Fetos com úmero curto 8 8
5. Discussão
Os VR de Hadlock e cols (20) são muito utilizados no nosso país. O teste de Kolmogorov-Smirnov demonstrou que a distribuição do escore Z para estes valores não foi normal (p=0,03), porém, considerando o tamanho da amostra, verificamos que a média do escore Z foi melhor do que a Chitty e Altman (9) (-0,18 x 0,34), porém o desvio padrão pior (0,85 x 0,94). Embora segundo os critérios adotados, os VRCeA tenham sido definidos, entre os avaliados, os mais adequados para a população estudada, eles subestimaram o número de fetos com fêmur curto. Em uma análise visual do histograma de frequência do escore Z do fêmur com os VRCeA (Figura 6-B) nota-se um claro desvio para a direita, assim como os escores Z com os VR de Jeanty e cols (22) (Figura 6-C) e Snijders e Nicolaides (49) (Figura 6-D).
Os VR que encontramos se mostraram muito semelhantes aos descritos por Pastore (39), em estudo realizado com uma amostra retirada da população brasileira. Sua equação não foi incluída na avaliação do escore Z porque não tivemos acesso ao desvio padrão.
Em estudos preliminares, obtivemos os VR da nossa população através da regressão padrão. Neste método a variância da variável resposta é estabilizada através de transformações das variáveis, porém a largura dos intervalos de confiança resultantes não aumentou conforme o esperado com o aumento da IG. No método que utilizamos, descrito por Royston e Wright (42), proposto para cálculo dos percentis de parâmetros biométricos fetais (21,48), a obtenção do DP se dá através da regressão dos resíduos. Devemos ressaltar, entretanto, que ao modelar a média, se assume que a variância é constante.
Ao aplicar os VRCeA observamos que média de IG no exame de terceiro trimestre no grupo com ossos curtos foi menor que no grupo com osso normal. Isso pode ter ocorrido porque neste grupo a ocorrência de fetos com percentil de peso menor que 10 foi significativamente maior e algumas destas gravidezes podem ter sido interrompidas antes do termo. O número de grávidas que apresentavam exame de Doppler obstétrico não diferiu significativamente entre os grupos, caso contrário poderíamos ter um viés de seleção, já que o desfecho só pode ser pesquisado em grávidas que realizaram este exame.
No nosso estudo, um número significativo de fetos com percentil de peso menor que 10 foi considerado constitucionalmente pequeno (64,1%), em acordo com o descrito na literatura (16). Platz e Newman (41) sugerem que o percentual de fetos com percentil
de peso menor que 10 sem risco para resultado adverso, portanto constitucionalmente pequeno, seja de 70%.
Embora a frequência do achado de fêmur curto tenha sido maior quando aplicada a tabela de referência baseada na nossa população do que quando utilizamos os VRCeA (n=27 e 9, respectivamente), a quantidade de fetos com CIUR-UA foi proporcionalmente maior, fazendo com que a frequência de CIUR-UA em fetos com fêmur curto tenha sido a mesma com ambas as tabelas (22,2%). Este achado é consistente com o encontrado por Weisz e cols (55) e Ventura e cols (52). Todros e cols (51) também estudaram fetos estruturalmente normais que apresentavam apenas fêmur curto no segundo trimestre. Doppler alterado entre 22 e 24 semanas e evolução com circunferência abdominal abaixo do percentil10 foi observado em 23,9% dos fetos, porém eles definiram como fêmur curto aquele com comprimento abaixo do percentil 10.
Papageorghiou e cols (37) relataram que cerca de metade dos 72 fetos com achado isolado de fêmur curto entre 18 e 24 semanas (n=33) complicaram com grave restrição de crescimento. Entretanto 13 destes fetos provavelmente já tinham CIUR no segundo trimestre, porque nesta época além do fêmur, também apresentavam circunferência abdominal e cefálica abaixo do percentil 5.
A regressão logística mostrou associação entre fêmur curto e CIUR-UA mais forte (OR= 7,2) do que as descritas por Weisz e cols (55) e Ventura e cols (52) para
fêmur curto e feto pequeno para a IG (OR=3 e 2,6, respectivamente). Isso pode ter ocorrido em consequência da exclusão das pacientes com doenças crônicas, que pode ter reduzido o número de fetos com CIUR no grupo com osso normal.
O DP do escore Z dos VRCeA do úmero foi semelhante ao do fêmur (0,96 x 0,94), porém a média do úmero foi bem mais próxima de zero do que a do fêmur (0,14 x 0,34). Apenas mais um feto, entre os 603 que tinham Doppler, foi considerado como com “úmero curto”, quando utilizada a tabela de referência baseada na população local. A frequência de CIUR-UA entre os fetos com úmero curto foi levemente menor do que entre os com fêmur curto (20% x 22,2 %).
Larciprete e cols (24) avaliaram fetos entre 30 e 31 semanas e encontraram que o úmero foi significativamente menor naqueles com crescimento restrito em comparação com aqueles de crescimento normal (p=0,036), entretanto neste estudo o comprimento do fêmur não diferiu significativamente entre os dois grupos (p=0,055).
Quando aplicados os VRCeA, os fetos com fêmur curto que desenvolveram CIUR-UA também tinham úmero curto, porém com a utilização dos VRL, observamos fetos que desenvolveram CIUR-UA e apresentavam apenas fêmur curto, com úmero de comprimento normal. A associação de fêmur curto com CIUR-UA e de úmero curto com CIUR-UA permaneceu estatisticamente significativa na regressão logística, indicando que ambos devem ser medidos no segundo trimestre. Além disso, embora o número de
fetos que apresentaram tanto fêmur quanto úmero curtos tenha sido pequena (n=12, quando considerados os VRL), a frequência de CIUR-UA entre eles foi ainda maior do que quando considerado apenas um dos ossos (33,3%).
Este estudo apresenta limitações. Para a construção do nosso modelo o número de fetos com 14 e 40 semanas foi pequeno. Nós consideramos fetos com peso abaixo do percentil 10 e fluxo normal na artéria umbilical como constitucionalmente pequenos, porém Doppler normal na artéria umbilical pode não ser indicador de baixo risco em fetos considerados pequenos por curvas que levam em consideração características fetais e maternas (15). Evidências sugerem que uma parte dos fetos pequenos com fluxo normal na artéria umbilical apresentam CIUR leve, de desenvolvimento tardio (13). Outra questão a ser destacada é que, embora todos os fetos tivessem a medida da TN normal e exames de segundo e terceiro trimestres sem alterações morfológicas, não excluímos as mães com mais de 35 anos, que apresentam risco aumentado de gerarem fetos cromossomopatas. Por último ressaltamos que, em nosso banco de dados, o número de gestantes com exames de Doppler realizados no primeiro e segundo trimestre foi pequeno e portanto insuficiente para análise, inviabilizando a correlação destes exames com os achados deste estudo, que seria muito interessante.
6. Conclusões
Observamos associação estatisticamente significativa entre a presença de fêmur ou úmero curto no segundo trimestre e o desenvolvimento de crescimento intrauterino restrito, portanto ambos devem ser sempre medidos nos exames ultrassonográficos.
Embora os valores de referência de Chitty e Altman tenham sido considerados os mais adequados, entre os avaliados, para a população estudada, sua aplicação subestimou consideravelmente o número de fetos com fêmur curto.
Fetos com fêmur ou úmero menor que o percentil 5 de uma tabela de referência adequada para a população estudada, merecem cuidadoso acompanhamento para pesquisa de restrição de crescimento.
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