Lúpus Eritematoso Sistêmico: relação entre os diferentes tratamentos
e evolução clínica
Systemic Lupus Erythematosus: relationship between different treatments
and clinical evolution
Rafaela Melo Macedo, Thaís Ribeiro Garcia, Eduarda Pereira Castanheira,
Débora Costa Noleto, Thales Vieira Medeiros Freitas, Aline de Araújo Freitas
Macedo RM, Garcia TR. Castanheira EP, Noleto DC, Freitas TVM, Freitas AA. Lúpus Eritematoso Sistêmico: relação entre os diferentes tratamentos e evolução clínica / Systemic Lupus Erythematosus: relationship between different treatments and clinical evolution. Rev Med (São Paulo). 2020 nov.-dez.;99(6):573-80.
Centro Universitário de Anápolis – UniEVANGÉLICA. ORCID: Macedo RM - https://orcid.org/0000-0001-8005-5236; Garcia TR - 0002-5658-4151; Castanheira EP - 0002-1804-3864; Noleto DC - https://orcid.org/0000-0003-3215-1949; Freitas TVM - https://orcid.org/0000-0002-0089-8629; Freitas AA - https://orcid.org/0000-0002-4480-4882. Email: melorafamed@gmail.com, thaisrgarcia13@hotmail.com, eduarda_castanheira@hotmail.com, deboracnoleto@gmail.com, thalesunieva@ gmail.com, alinefreitas2@gmail.com.
Endereço para correspondência: Rafaela Melo Macedo. Rua João Pinheiro; Quadra 29; Lote 378, Casa B - Bairro Jaiara. CEP:
75064060. E-mail: melorafamed@gmail.com.
RESUMO: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma
doença inflamatória crônica de origem autoimune que apresenta manifestações clínicas variáveis, sendo progressiva e potencialmente fatal, se não tratado. Os tratamentos padrões incluem antimaláricos, corticosteroides (CS) e imunossupressores. No entanto, apesar do melhor entendimento do processo da doença, ainda há uma necessidade significativa e não atendida de novo tratamento devido ao alto risco continuado de mortalidade e progressão de danos aos órgãos. Assim, o objetivo do presente estudo foi fazer um levantamento bibliográfico acerca dos diferentes tratamentos publicados para o manejo do LES relacionando com a melhora clínica do paciente. Para tanto, utilizou-se as bases de dados Lilacs, SciELO, PubMed e Google Acadêmico e os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) utilizados foram: “lúpus eritematoso sistêmico”, “terapêutica” e “qualidade de vida”. Os artigos selecionados foram publicados em língua inglesa e portuguesa, entre os anos de 2014 e 2020. As referências encontradas permitiram constatar que os antimaláricos e a infusão de plasma fresco congelado são os recursos terapêuticos com maior eficácia. Além disso, a suplementação com vitamina D apresentou mostrou ter função benéfica sob o quadro clínico de pacientes lúpicos. Outro tratamento efetivo para as lesões dermáticas foi a utilização de laser de corante pulsado. Desse modo, são necessários mais estudos acerca da demonstração da eficácia dos diferentes tratamentos para o LES, a fim de elucidar a eficácia e a segurança das diversas terapias utilizadas.
Palavras-chave: Lúpus eritematoso sistêmico; Imunossupressores;
Qualidade de vida; Terapêutica.
ABSTRACT: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a
chronic inflammatory disease of autoimmune origin that presents variable clinical manifestations, being progressive and potentially fatal, if not treated. Standard treatments include antimalarials, corticosteroids (CS) and immunosuppressants. However, despite a better understanding of the disease process, there is still a significant and unmet need for new treatment due to the continued high risk of mortality and progression of organ damage. Thus, the objective of the present study was making a bibliographical survey about the different treatments published for the management of SLE related to the patient’s clinical improvement. For that, the Lilacs, SciELO, PubMed and Google Scholar databases were used, and the Health Sciences Descriptors (DeCS) used were: “systemic lupus erythematosus”, “therapeutics” and “quality of life”. The selected articles were published in English and Portuguese, between the years 2014 and 2020. The references found showed that antimalarials and the infusion of fresh frozen plasma are the most effective therapeutic resources. In addition, vitamin D supplementation showed to have a beneficial function under the clinical picture of lupus patients. Another effective treatment for skin lesions was the use of pulsed dye laser. Thus, further studies are needed on demonstrating the effectiveness of different treatments for SLE in order to elucidate the efficacy and safety of the different therapies used.
Keywords: Lupus erythematosus, systemic; Immunosuppressive
INTRODUÇÃO
O
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) corresponde a uma doença crônica e inflamatória de natureza autoimune, caracterizado, principalmente, pela perda de tolerância a ácidos nucleicos e suas proteínas de ligação, cuja fisiopatologia pode ser explicada pela geração de autoanticorpos antinucleares (ANAs), formação e deposição de imunocomplexos em diversos órgãos e tecidos. Sua etiologia ainda é desconhecida, podendo estar relacionada a fatores ambientais, hormonais, imunológicos ou genéticos. Apresenta manifestações clínicas variáveis, sendo progressiva e potencialmente fatal, se não tratado1,2,3.A nível mundial as taxas de incidência de LES variaram em torno de 0,3 a 23,7 a cada 100.000 pessoas/ ano, enquanto a prevalência dos casos foi de 6,5 a 178,0 a cada 100.000, sendo que as variações observadas nessas taxas refletem diferenças de idade, sexo, origem étnica, condição socioeconômica e região geográfica dos pacientes. Apresenta maior prevalência em pessoas adultas, mulheres em idade fértil e não caucasianos, como os afrodescendentes. No Brasil, estima-se uma incidência de LES por volta de 8,7 casos para cada 100.000 pessoas/ ano, sendo que a mortalidade é cerca de 3 a 5 vezes maior do que a da população geral4,5.
Como uma doença multissistêmica, o LES apresenta uma heterogeneidade de manifestações clínicas com períodos de acentuação e remissão. O quadro clínico inclui a presença de manifestações monocutâneas, dentre as quais eritema malar e fotossensibilidade, além de úlceras orais, comprometimento renal, cardíaco, neurológico, musculoesquelético e hematológico. Com frequência, observam-se, também, manifestações imunológicas, como a presença de anticorpos antinucleares (ANA) no sangue5,6.
Quanto ao diagnóstico do LES, o critério mais aceito e bem difundido é o proposto pelo American College of Rheumatology (ACR) em 1982, o qual estabelece que a presença de LES pode ser confirmada pela comprovação de pelo menos 4 dos 11 critérios classificatórios seguintes: eritema malar, lesão discoide, fotossensibilidade, úlcera oral, artrite, serosite (pleurite ou pericardite), alteração renal (proteinúria ou cilindros celulares), alterações neurológicas (convulsão ou psicose), alterações hematológicas (anemia hemolítica com reticulocitose, leucopenia, linfopenia ou trombocitopenia), alterações imunológicas (presença de anti-DNA nativo, anti-Sm ou anticorpos antifosfolipídios) e fatores antinucleares (FAN)5.
O desenvolvimento de terapias para o LES foi limitado pela heterogeneidade clínica e biológica, incluindo a diversidade de assinaturas de expressão gênica no sangue periférico dos pacientes. Os tratamentos padrões incluem antimaláricos, corticosteroides (CS) e imunossupressores. No entanto, apesar do melhor entendimento do processo da doença, ainda há uma necessidade significativa e não atendida de novo tratamento devido ao alto risco continuado
de mortalidade e progressão de danos aos órgãos. Além disso, a carga crônica dos sintomas e a toxicidade das terapias imunossupressoras também têm um impacto significativo na qualidade de vida do paciente7,8.
Diversos medicamentos operam modulando o sistema imunológico dos pacientes, já que um aspecto fundamental do LES é a participação de linfócitos B na patogenicidade da doença, uma vez que essas células são ativadas e a partir disso migram para diferentes regiões, onde sofrem expansão clonal, proliferando-se, e formando os agregados linfoides que se depositam nos tecidos. Dentre as medicações mais utilizadas, pode-se citar a hidroxicloroquina, que atua inibindo o receptor de células B e a sinalização; a ciclofosfamida, agente aniquilante de células B e T e supressor da produção de anticorpos; o rituximabe, anticorpo monoclonal anti-CD20 que leva a depleção de células B periféricas; o belimumab, responsável por reduzir as células B circulantes; inibidores de calcineurina como ciclosporina e imunossupressores como azatioprina, micofenolato e tacrolimus9,10.
Diante do exposto, fica evidente que o LES é uma doença que afeta negativamente a qualidade de vida dos indivíduos acometidos, trazendo sintomas desfavoráveis a sua sobrevida, além de não apresentar cura definitiva. Assim, o objetivo do presente estudo foi fazer um levantamento bibliográfico acerca dos diferentes tratamentos publicados para o manejo do LES relacionando com a melhora clínica do paciente.
MATERIAL E MÉTODOS
Este estudo refere-se a uma revisão bibliográfica do tipo integrativa com abordagem qualitativa, com objetivo descritivo de estudos nacionais e internacionais. Foram utilizadas as seguintes etapas para a construção desta revisão: identificação do tema; seleção da questão de pesquisa; coleta de dados pela busca na literatura, nas bases de dados eletrônicas, com estabelecimento de critérios de inclusão para selecionar a amostra; elaboração de um instrumento de coleta de dados com as informações a serem extraídas; avaliação dos estudos incluídos na revisão integrativa; interpretação dos resultados e apresentação dos resultados evidenciados.
Para a elaboração do estudo, foi realizada uma busca por produções nas bases de dados Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs), Scientific Electronic Library Online (SciELO), Public Medlines (PubMed) e Google Acadêmico. Para a escolha dos descritores apropriados ao corpo de trabalho e correspondentes ao estudo, foi realizada uma busca na base Descritores em Ciências da Saúde (DeCS), resultando nos seguintes descritores: “lúpus eritematoso sistêmico”, “terapêutica” e “qualidade de vida”. Além dessa seleção, a fim de selecionar os estudos que melhor contribuíssem para a pesquisa, foi feito uso dos operadores booleanos,
sendo eles: “parênteses”, “AND” e “OR”.
Com isso, foram filtrados, em ordem sequencial citada, os artigos que estavam disponíveis na íntegra, indexados com recorte temporal contido nos últimos 5 anos e nos seguintes idiomas: inglês e português. Os critérios de inclusão utilizados foram: artigos que elucidassem pacientes, independente de sua etnia ou sexo; estudos que apresentassem a fisiopatologia e trouxessem dados referentes tanto aos tratamentos para LES quanto ao nível de eficácia dos mesmos; e abordassem a qualidade
de vida dos pacientes em relação ao tipo de tratamento adotado. Além disso, foram excluídos os artigos que não estavam disponíveis na íntegra, duplicados e artigos de opinião.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O Quadro 1 contém os principais tratamentos encontrados na literatura moderna para o tratamento de LES.
Quadro 1: Caracterização dos principais estudos analisados
Autores/Ano Revista - Qualis Objetivo Principais achados
Aranow et al.
2015 Arthritis Rheumatol. Qualis A1
Investigar os efeitos da suplementação de vitamina D no sinal do IFN em pacientes com LES.
A suplementação de vitamina D3 até 4000 UI diariamente foi segura e bem tolerada, mas não diminuiu a assinatura de IFN em pacientes com LES com deficiência de vitamina D19.
Witcher et al.
2015 Brit J Clin Pharmacol. Qualis A1
Avaliar a farmacocinética, a segurança e a atividade biológica do tabalumab, administrado por via intravenosa ou subcutânea em indivíduos com artrite reumatoide ou LES.
Uma dose única de tabalumab administrada I.V. ou S.C. foi bem tolerada. O tabalumab mostrou atividade biológica baseada em alterações nos números periféricos de linfócitos CD20 + em ambos os indivíduos com AR e LES25.
Mejía-Vilet et al.
2016 Clin Rheumatol. Qualis A4
Avaliar a resposta ao tratamento imunossupressor de hispânicos com nefrite lúpica membranosa (MLN) puro.
O micofenolato mofetil MMF pode ser superior ao ciclofosfamida intravenosa, enquanto a azatioprina pode permanecer como uma alternativa válida para o tratamento26.
Rovin et al.
2016 SAGE J. Qualis B4 Avaliar a segurança e a eficácia do tabalumab no tratamento de LES.
O tabalumab resultou em uma redução significativa das células B e na diminuição dos níveis de imunoglobulina G nas duas doses. Não houve sinais significativos de segurança renal14.
Lima et al.
2017 Osteoporosis Int. Qualis A2
Avaliar o efeito da suplementação de vitamina D em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico de início juvenil (JoSLE).
A suplementação de colecalciferol por 24 semanas melhorou efetivamente os parâmetros da microarquitetura óssea em pacientes com suplementação de vitamina D27.
Ekinci; Ozturk
2017 SAGE J. Qualis B4
O objetivo deste relato foi compartilhar experiência sobre o curso do manejo de três casos diagnosticados como LES com deficiência de C1q, à luz da literatura atual.
Este relatório sugere que lesões cutâneas graves, como observadas nesses pacientes com LES com deficiência de C1q, não podem ser controladas com tratamento imunossupressor convencional. Em vez disso, propõem-se infusões regulares de plasma fresco congelado como um método de tratamento mais razoável16.
Furlan et al.
2018 Rev Soc Bras Clín Med. Qualis C
Avaliar se o bem-estar global de pacientes com LES é afetado pelo uso de antimaláricos.
O uso de antimaláricos foi associado à menor ocorrência de psicose e lesões renais, apesar de levar a uma frequência maior de convulsões. Quanto à percepção individual da qualidade de vida, não houve diferença significativa entre os três grupos12.
Vollenhoven et al.
2018 Lancet Qualis A1
Avaliar a eficácia e segurança do ustecinumab no tratamento do LES em pacientes com atividade moderada a grave, apesar do tratamento convencional.
A adição de ustecinumab ao tratamento padrão resultou em melhor eficácia em parâmetros clínicos e laboratoriais que o placebo no tratamento de LES ativo. Os resultados apoiam o desenvolvimento de ustecinumab como um novo tratamento no lúpus eritematoso sistêmico11.
Lai et al.
2018 Lancet Qualis A1
Avaliar a segurança, a tolerância e a eficácia do Sirolimus em um estudo clínico prospectivo, controlado por biomarcador, aberto.
Os dados mostram que uma melhoria progressiva da atividade da doença está associada à correção da especificação da linhagem pró-inflamatória de células T em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico ativo durante 12 meses de tratamento com Sirolimus21.
Autores/Ano Revista - Qualis Objetivo Principais achados
Kraaij et al.
2018 J. Autoimmunity Qualis A1
Investigar se a interferência na formação de imuno-complexos, usando uma combinação de rituximabe (RTX) e belimumabe (BLM), pode diminuir a formação de NETs e melhorar a doença.
O RTX þ BLM pareceu ser seguro e obteve respostas clinicamente significativas: o estado de baixa atividade da doença lúpica foi alcançado em 10 pacientes, as respostas renais em 11 pacientes e a medicação imunossupressora concomitante foi reduzida em 14 dos 16 pacientes3.
Mendez et al.
2018 Am Soc Nephrol. Qualis A1
Caracterizar a variabilidade da depleção de células B no sangue periférico após rituximab e avaliar sua associação com resposta completa em pacientes com nefrite lúpica.
Houve variabilidade substancial na depleção de células B no sangue periférico em pacientes com nefrite lúpica tratados com rituximab no estudo9.
Zhang et al.
2018 Clin Rheumatol. Qualis B2
Avaliar a eficácia e segurança de um curso de 24 semanas com leflunomida em baixa dose e combinada com prednisona no tratamento de indução da nefrite lúpica proliferativa em pacientes chineses.
Comparado à ciclofosfamida, a leflunomida em baixas doses em combinação com a prednisona mostrou eficácia e segurança na terapia de indução da nefrite lúpica proliferativa em pacientes chineses22.
An et al. 2018
Int League Assoc Rheumatol.
Qualis B2
Buscar maior taxa de remissão da nefrite lúpica usando uma estratégia combinada.
O tratamento com um agente imunossupressor combinado é superior à terapia de rotina apenas com ciclofosfamidana nefrite lúpica23.
Ishii et al.
2018 Japan Col Rheumatol. Qualis A2
Avaliar a eficácia e segurança do Bortezomibe no tratamento de LES em pacientes cuja atividade da doença não pôde ser controlada.
Como a terapia com bortezomibe para o LES está associada a muitas reações adversas, as indicações de tratamento devem ser selecionadas com cuidado e os protocolos devem ter o objetivo de evitar essas ocorrências15.
Wallace et al.
2018 Lancet Qualis A1
Avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do Baricitinibe oral em pacientes com LES ativo, que estavam recebendo tratamento terapêutico padrão.
Verificou-se que o uso diário de 4 mg de baricitinibe apresentou melhora dos sinais e sintomas LES, além de melhorar o quadro clínico de pacientes com artrite e dor articular. Outrossim, observou-se que o baricitinibe tem efeitos positivos sob várias condições dermatológicas, como dermatite atópica, a psoríase e a alopécia13.
Merrill et al.
2018 Arthritis Rheumatol. Qualis A1
Avaliar a eficácia e segurança do Atacicept, um antagonista do estimulador de linfócitos B, em pacientes com LES.
O tratamento com Atacicept mostrou evidências eficazes no tratamento de LES, particularmente no HDA e pacientes sorologicamente ativos. Reduções de crises severas foram observadas, com perfil de segurança aceitável7.
Gualtierotti et al.
2018 Clin Exp Rheumatol. Qualis A3
Descrição de três pacientes com LES ativo que alcançaram controle da doença após tratamento sequencial com rituximabe e belimumabe e discussão da lógica por trás disso.
Observou-se um efeito benéfico após o tratamento sequencial com rituximabe e belimumabe. Todos os pacientes alcançaram remissão de longa data e puderam reduzir ou interromper corticosteroides28.
Conceição et al.
2019 Adv. Rheumatol. Qualis C
Avaliar a eficácia da psicoterapia psicanalítica de grupo breve para melhorar a qualidade de vida, a depressão, a ansiedade e as estratégias de enfrentamento em pacientes com LES.
A psicoterapia psicanalítica foi eficaz para melhorar muitos aspectos da qualidade de vida e uma habilidade positiva de enfrentamento, além de reduzir os sintomas do LES, os níveis de ansiedade e depressão24.
Ototake et al.
2019 Jpn. Dermatol. Qualis A1
I n v e s t i g a r a e f i c á c i a d a hidroxicloroquina no tratamento de manifestações cutâneas de acordo com os subtipos de LEC em pacientes japoneses.
No geral, a HCQ foi altamente eficaz para a pele, uma vez que 87% dos pacientes tiveram pelo menos alguma resposta benéfica em pelo menos um tipo de lesão cutânea. Em 74% dos doentes tratados com terapêutica sistêmica concomitante, toda a atividade da doença diminuiu em cerca de 32 semanas pela administração adicional de HCQ17.
Fonte: Artigos utilizados para realização do trabalho.
As armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) foram demonstradas como autoantígenos proeminentes, levando à produção de autoanticorpos relevantes à doença. Além das NETs, que são propostas como autoantígenos importantes para o desenvolvimento de ANAs, os pacientes com LES apresentam características de hiperatividade dos linfócitos B, incluindo o aumento típico de plasmócitos circulantes. Experimentalmente, foi observado que, se essas células fossem removidas de “modelos de lúpus” de camundongos, por meio de manipulação genética ou anticorpo terapia, a cadeia de reações imunológicas seria largamente suprimida, inclusive as anomalias induzidas pelas células T2,3.
O uso combinado de rituximab e belimumab (RTX þ BLM) provocou reduções preferenciais nos níveis de autoanticorpos em comparação com os níveis fisiológicos de anticorpos, sugerindo que os plasmócitos secretores de autoanticorpos são mais suscetíveis a este tratamento. Foi demonstrado, também, que o RTX þ BLM melhorou os fenômenos autoimunes, reduzindo os ANAs circulantes e regredindo a formação excessiva de NETs mediada por imunocomplexos no LES. Simultaneamente, o RTX þ BLM provocou respostas clínicas significativas em pacientes com LES refratário grave. A terapia com RTX þ BLM representa um novo e promissor conceito de tratamento que visa especificamente à autoimunidade em pacientes com LES3.
Outro estudo comparou a eficácia e segurança de duas doses de atacicept (75 e 150 mg) com placebo em pacientes com LES ativo e com nível de autoanticorpos, baseando-se no fato de que níveis séricos elevados das citocinas BLyS (estimulador de linfócitos B) e APRIL (um indutor da proliferação) em pacientes com LES correlacionam-se com a atividade da doença e produção de autoanticorpos. Esses fatores foram metas promissoras para novas terapias de investigação e a partir disso, a eficácia do atacicept, o duplo inibidor APRIL e BLyS, também foi sugerida por esse estudo, confirmando sua atividade biológica na redução total de células B, plasmócitos e imunoglobulina sérica em pacientes com LES7.
Outra terapia recentemente investigada para o tratamento de LES é o Ustecinumab, o qual é um medicamento com base em um anticorpo monoclonal que se liga a subunidade p40 compartilhada pela interleucina 12 e pela interleucina 23, as principais citocinas inflamatórias do corpo. Seu uso se demonstrou eficaz no tratamento de LES, uma vez que teve como principal benefício a redução dos surtos da doença após a 12º semana de uso. Houve também uma redução considerável na quantidade de autoanticorpos e da proteína C3 do complemento na corrente sanguínea. Foi considerado eficiente para um tratamento tanto local quanto sistêmico. A principal desvantagem encontrada foi o aumento no número de infecções do trato urinário e da nasofaringe, dor de cabeça e doenças respiratórias no grupo caso11.
Além das investigações para terapias alternativas
ao LES, outro medicamento utilizado no tratamento são os antimaláricos, os quais estão associados à uma menor ocorrência de psicose e lesões renais, apesar de levar à frequência maior de convulsões nos pacientes lúpicos. A percepção individual da qualidade de vida mostrou que o uso de antimaláricos (ATM) não tem influência no bem-estar dos pacientes, exceto pela saúde mental nos usuários de tabaco. As evidências permitem considerar os ATM como drogas seguras, que têm mais benefícios clínicos do que efeitos adversos12.
Outro ponto que merece destaque é que, apesar dos inúmeros avanços no tratamento para o LES, essa doença ainda permanece com uma alta taxa de morbimortalidade. Estudos recentes mostram que o baricitinibe, sobretudo quando utilizado 4 mg/dia, está associado a melhorias clínicas significativas nos pacientes lúpicos. Contudo, são necessários estudos mais aprofundados acerca do baricitinibe como uma terapia potencial para pacientes com LES13.
A partir da fisiopatologia da doença, é importante ressaltar que em pacientes com LES, os níveis do fator de ativação das células B (BAFF) são elevados e correlacionam-se com a produção de anticorpos e atividade da doença. Assim, o tabalumab, que é um anticorpo monoclonal que neutraliza a membrana, e o BAFF solúvel demonstrou ser eficaz na redução da atividade da doença. Tal medicamento apresentou efeitos farmacodinâmicos significativos sobre o número de células B e os níveis de IgG. Porém, após um ano de tratamento em pacientes com LES ativo, moderado a grave, mas sem nefrite lúpica ativa grave, o tabalumab não apresentou efeitos em comparação com placebo na população ITT (pacientes com intenção de tratar)14.
Embora muitas estratégias direcionadas às linhas de células B tenham sido recentemente investigadas, apenas o belimumab foi aprovado para terapia com LES pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. O bortezomibe é um inibidor de proteassoma que foi aprovado para o tratamento de mieloma múltiplo (MM). Entretanto, o inibidor de proteassoma também funciona efetivamente como um inibidor para a produção de citocinas pró-inflamatórias através da regulação da ativação de NF-kB. Um estudo recente investigou os efeitos do bortezomibe em pacientes com LES persistente, apesar do uso de terapias imunossupressoras. Neste pequeno estudo não controlado, a atividade da doença diminuiu significativamente com o tratamento com bortezomibe. Esses achados sugerem que o bortezomibe pode ser eficaz no tratamento de vários sintomas do LES, por meio de outro mecanismo que não a inibição da produção de anticorpos anti-dsDNA. Assim, para indicação deste tratamento é necessário analisar cada caso individualmente, e verificar se o sintoma tratado realmente é de grande importância para o tratamento e melhora da qualidade de vida do paciente15.
componentes precoces do sistema complemento, sobretudo a deficiência de C1q, é uma das razões para o LES de início precoce, ou seja, na infância. Evidências sugerem que a infusão regular de plasma fresco congelado (FFP) para o tratamento de pacientes com LES associado à deficiência de C1q tem alta eficácia, além de os riscos de infecções, hipocalcemia e lesão pulmonar aguda associadas a esse tipo de transfusão serem consideravelmente baixos. Com isso, observa-se que a administração do FFP normaliza o nível de C1q por um período muito curto, porém considerável e significativo para a melhora do quadro clínico do paciente16.
Outro fator a ser considerado é que existem evidências que apoiam o envolvimento da via do interferon tipo I no LES. Nesse sentido, o benefício terapêutico da inibição da via do interferon em pacientes com LES foi relatado em um estudo do uso de anifrolumabe, um anticorpo monoclonal IgG1κ totalmente humano para a subunidade 1 do receptor de interferon do tipo 1, que inibe a sinalização por todos os interferons do tipo I. Os pacientes que receberam anifrolumabe apresentaram maior probabilidade de reduzir a dose de glicocorticoide e a gravidade da doença de pele do que os pacientes que receberam placebo. No entanto, as diferenças entre os grupos em relação às contagens de articulações inchadas e doloridas e a taxa atualizada de crises de LES não foram significativas. Ademais, este estudo não foi projetado para determinar a durabilidade do efeito ou dos riscos além de 52 semanas8.
Uma análise retrospectiva acerca da eficácia da hidroxicloroquina (HCQ) no tratamento da pele sugere que a HCQ demonstra ser extremamente eficaz na minimização das lesões dermáticas. Em contrapartida, verificou-se que os pacientes com LES que apresentavam essas lesões cutâneas foram mais sensíveis ao tratamento com HQC, uma vez que apresentaram efeitos adversos em detrimento da melhora dos sinais e sintomas. Existem várias limitações nessa pesquisa, visto que foi um pequeno estudo retrospectivo e inscreveu pacientes com diversas origens, com distintas gravidades da doença e com diferentes durações da doença. Esses fatores podem afetar significativamente a eficácia da HCQ, sendo necessários mais estudos, com maior duração e com amostras mais significativas, para uma melhor constatação da eficácia desse medicamento em questão17.
O estudo randomizado e duplo-cego demonstrou que a suplementação de vitamina D (colecalciferol 50.000 UI /semana durante seis meses) em pacientes com lúpus juvenis melhorou a microarquiterura do osso, tendo como parâmetro a tíbia. Outra vantagem desse estudo foi que o tratamento dos pacientes com suplementação de vitamina D permaneceram estáveis durante os seis meses de seguimento, permitindo, assim, uma análise mais precisa do efeito dessa suplementação nessa condição reumática18.
Outro estudo sugere que a vitamina D modula a resposta imune e bloqueia a indução de interferon (IFN) soro de pacientes com LES. Essa pesquisa analisou o
potencial impacto da suplementação de vitamina D3 na superexpressão de genes induzíveis ao IFN em pacientes com LES com deficiência de vitamina D e não se observou redução na resposta da assinatura do IFN após 12 semanas de suplementação com vitamina D3 em comparação ao placebo19.
Uma pesquisa randomizada acerca da eficácia e da segurança do laser de corante pulsado (PDL) no tratamento de lesões cutâneas lúpicas, sugere que lesões tratadas com o PDL demonstraram uma diminuição significativamente maior no índice de eritema e no índice de textura em comparação ao controle. Curiosamente, a reação em cadeia da polimerase em tempo real mostrou uma redução nas citocinas CXCL-9, 10, IFN-γ, IL-1β, TNF-α e TGF-β. Além disso, as lesões lúpicas pós-tratamento demonstraram diminuição das células positivas para CD3, CD4, CD8 e CXCR320.
Em um estudo clínico e prospectivo, verificou-se que a rapamicina inibe a proliferação de linfócitos T e foi desenvolvida como um medicamento sob a designação genérica de sirolimus. Nessa pesquisa, observou-se que o uso de sirolimus para o tratamento do LES foi satisfatório, uma vez que mostrou uma melhora progressiva na atividade da doença, a qual estaria associada à linhagem de células T pró-inflamatórias nesses pacientes. No entanto, fica evidente a necessidade de mais estudos clínicos controlados por placebo utilizando o sirolimus como terapia nas diversas populações, a fim de elucidar melhor o mecanismo de ação e a eficácia desse medicamento na melhora da qualidade de vida dos pacientes lúpicos21.
Um dos novos tratamentos com melhor resultado em fase de teste foi o ustecinumab. O medicamento que tem como base anticorpos monoclonais totalmente humanos direcionados a subunidade p40 compartilhada pela interleucina 12 e a interleucina 23 acaba de passar da fase 2 para a fase 3, sendo aplicado agora em uma escala muito maior. Foi demonstrada redução acentuada nos surtos da doença, melhora nos níveis de autoanticorpos e de proteína C3 e a possibilidade de um tratamento tanto local quanto sistêmico11.
O tratamento de nefrite lúpica membranosa (MLN) obteve resultados promissores com a utilização de micofenolato de mofetila (MMF) e azatioprina (AZA). A utilização dos dois medicamentos levou a uma taxa de remissão completa da doença de 76,4% e 54,6% respectivamente e mais de 89% responderam ao tratamento de AZA e MMF isolados. O estudo analisou sua utilização combinada a corticoides na população hispânica e, com os resultados obtidos, pretende-se continuar o estudo com diferentes etnias para garantir que o fator genético da população analisada não seja um determinante na resposta esperada aos medicamentos12.
A leflunomida é um medicamento de base antirreumática que inibe a síntese de pirimidina inibindo a síntese diidroorotato desidrogenase (DHODH). É
considerado um dos mais seguros para o tratamento de nefrite lúpica, levando a menos reações adversas que a ciclofosfamida, pois leva uma redução mais acentuada de anticorpos anti-dsDNA, juntamente a uma diminuição dos níveis de proteína na urina. Seu preço e segurança são um dos pontos mais atrativos do medicamento, que possui uma alta eficiência além de menor número de casos de amenorreia no tratamento de mulheres. A ressalva do estudo é o maior cuidado com a ingestão do medicamento quando combinado com altas taxas de esteroides, pois o risco de infecção de trato respiratório superior e insuficiência hepática se elevam22.
A ciclofosfamida foi um medicamento testado como alternativa para a leflunomida no tratamento de nefrite lúpica proliferativa. Sua utilização em conjunto com glicocorticoides teve resultados próximos aos tratamentos padrão. A redução de autoanticorpos anti-dsDNA e a proteinúria reduziram significativamente após a ingestão do medicamento combinado. Entretanto, o tratamento ainda se mostra limitado, como os demais, pelo fato do pequeno público analisado (população chinesa) e pela especificidade gênica que a etnia pode trazer ao tratamento, com dificuldade de generalizar seus benefícios e malefícios para os demais povos22.
Outro estudo recente, realizado no ano de 2018, demonstrou a utilização combinada de medicamentos através do tratamento imunossupressor combinado (CIST). A aplicação de ciclofosfamida, hidroxicloroquina e algum agente imunossupressor demonstrou-se superior a terapia exclusiva de ciclofosfamida na indução de remissão em pacientes com nefrite lúpica. A taxa de remissão teve um aumento considerável de 20,8% do tratamento isolado para 39,5% e uma taxa de falha no tratamento menor. Entretanto a taxa recidiva da doença se mostrou constante nos dois medicamentos, com uma média de 6 meses do retorno dos sintomas iniciais23.
Além dos tratamentos medicamentosos convencionais, pesquisas revelam a importância do papel psicológico no tratamento da LES. O auxílio psicológico prepara os pacientes para os sintomas que são manifestados e ao peso social que a doença trará, servindo como uma complementação ao tratamento habitual farmacológico. O autor também destaca uma menor frequência de sintomas, menor nível de ansiedade e depressão e ainda aumento à adesão ao tratamento médico. Por mais que o estudo se demonstrou benéfico, é necessário maior tempo de pesquisa para compreender o quanto o fator psicológico pode alterar as respostas imunológicas24.
CONCLUSÃO
No presente estudo, foram apresentados os principais tratamentos utilizados para o LES. Verificou-se que dentre os mais eficazes estão os medicamentos antimaláricos, como a hidroxicloroquina, e a infusão com plasma fresco congelado. Além disso, a suplementação com vitamina D nesses pacientes tem função benéfica sob o quadro clínico de pacientes lúpicos. Um tratamento efetivo para as lesões dermáticas demonstrada também nesse estudo foi com a utilização de laser de corante pulsado.
Todavia, muitos estudos ainda não constataram, com total segurança, os benefícios desses medicamentos na melhora da qualidade de vida desses pacientes, além do que, muitos deles mostraram limitações relevantes, sobretudo quanto ao tamanho da amostra e ao tipo de estudo. Portanto, são necessários mais estudos acerca da demonstração da eficácia dos diferentes tratamentos para o LES, com seguimentos em longo prazo e com número de amostras mais satisfatórias, para melhor elucidar a eficácia e a segurança das diversas terapias utilizadas na melhora do quadro clínico dos pacientes lúpicos.
Participação dos autores: Rafaela Melo Macedo: Leitura e síntese dos artigos selecionados; Escrita dos resultados e discussão;
Formatação do texto para submissão à Revista. Tradução do resumo para a língua inglesa. Thaís Ribeiro Garcia: Leitura e síntese dos artigos selecionados; Escrita dos resultados e discussão; Colaboração com a escrita do resumo. Eduarda Pereira Castanheira: Escrita do resumo. Organização e citação das referências. Débora Costa Noleto: Escrita da introdução; Escrita dos objetivos; Tradução do resumo para a língua inglesa. Colaboração com a escrita das referências. Thales Vieira Medeiros Freitas: Leitura e síntese dos artigos selecionados; Escrita dos resultados e discussão. Colaboração com a escrita das referências. Aline de Araújo Freitas: Orientadora docente do texto.
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Submetido:12.08.2020 Aceito: 17.11.2020
