Anexo 1. Abordagem e manejo: colite/diarreia

(1)

Colite/Diarreia

Grau* Manejo Tratamento Observações

1

menos de 4 evacuações/dia além do usual

Ambulatorial

Prosseguir tratamento com imunoterápico

Observação/Sintomáticos (loperamida)

Hidratação

Manter vigilância

Controle laboratorial a cada aplicação

Se piora, ajustar tratamento conforme gravidade/grau 2

4-6 evacuações/dia além do usual Dor abdominal ou muco/sangue nas fezes Ambulatorial Suspender/adiar aplicação do imunoterápico Hidratação/correção de distúrbios hidroeletrolíticos

Se persistência por mais de 3-5 dias ou piora: prednisona VO 0,5-1 mg/kg (ou equivalente)

Reavaliação clínica a cada 3-5 dias, até melhora. Se piora, ajustar tratamento conforme gravidade/grau

Após melhora, retirada do corticoide ao longo de, ao menos, 4 semanas. Considerar profilaxias

Considerar reintrodução do tratamento se grau 1 ou resolução completa

3-4

7 ou mais evacuações/dia além do usual/ incontinência

Instabilidade/dor grave/sinais peritoneais/febre

Hospitalar

Suspender imunoterápico Colonoscopia não recomendada rotineiramente, porém pode ser considerada em casos selecionados

Considerar interconsulta

Considerar suporte intensivo Hidratação/correção de distúrbios hidroeletrolíticos

Suspender imunoterápico Colonoscopia não recomendada rotineiramente, porém pode ser considerada em casos selecionados

Corticoide venoso pode ser substituído por oral se melhora/ estabilização clínica

Descontinuação definitiva do imunoterápico

*Conforme CTCAE v.4; em qualquer grau, excluir diagnósticos diferenciais, com destaque para diarreias infecciosas (ex: Clostridium difficile); #Não utilizar infliximabe se suspeita de perfuração intestinal ou sepse – nessas situações, considerar micofenolato ou outro imunossupressor.

(2)

Hepatite e/ou elevação de AST/ALT

1

AST ou ALT até 3x LSN e/ou Bilirrubinas até 1.5x LSN

Ambulatorial

Prosseguir tratamento com

imunoterápico Observação

Reavaliação clínica a cada 2-3 dias; controle por imagem em 2-3 semanas

Se piora, ajustar tratamento conforme gravidade/grau

2

AST ou ALT > 3 até 5x LSN ou Bilirrubinas >1.5 até 3x LSN

Ambulatorial

Suspender/adiar aplicação do imunoterápico

Se persistência por mais de 5-7 dias ou piora: prednisona VO 0,5-1 mg/kg (ou equivalente)

Reavaliação clínica a cada 1-2 dias; controle por imagem a cada 3 dias

Após melhora, retirada do corticoide ao longo de, ao menos, 4-6 semanas. Considerar profilaxias

Se persistente após 2 semanas ou recorrente, considerar suspensão definitiva e tratamento como grau 3-4 3 ou 4

AST ou ALT superior a 5x LSN e/ou bilirrubinas superiores a 3x LSN

Hospitalar

Suspender imunoterápico Considerar interconsulta

Considerar suporte intensivo/oxigenoterapia Metilprednisolona EV 2-4 mg/kg/dia (ou equivalente). Considerar profilaxias.

Considerar infliximabe, micofenolato de mofetila ou ciclofosfamida se ausência de melhora em 48h Antibioticoterapia empírica

Corticoide venoso pode ser substituído por oral se melhora/estabilização clínica

Descontinuação definitiva do imunoterápico *Conforme CTCAE v.4; em qualquer grau, excluir diagnósticos diferenciais

(3)

Eventos adversos pulmonares/pneumonite

1 Assintomático (Apenas alterações radiológicas) Ambulatorial Considerar suspender/adiar

aplicação do imunoterápico Observação

Manter vigilância

Se piora, ajustar tratamento conforme gravidade/grau

2

Sintomático (com limitação das atividades diárias)

Ambulatorial

Suspender/adiar aplicação do imunoterápico

Prednisona 1 mg/kg/dia (ou equivalente)

Reavaliação clínica/laboratorial a cada 3 dias até melhora. Se piora, ajustar tratamento conforme severidade/grau Após melhora, retirada do corticoide ao longo de, ao menos, 4-6 semanas. Considerar profilaxias

3-4

Sintomático (com limitação de autocuidado) ou ameaça à vida/hipóxia Hospitalar Suspender imunoterápico Considerar broncoscopia/ biópsia pulmonar Considerar interconsulta

Metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/dia (ou equivalente). Considerar profilaxias.

Considerar imunossupressor (Micofenolato 500-1000 mg 12/12h) se ausência de melhora em 3-5 dias Antibioticoterapia empírica se febre/instabilidade hemodinâmica

Não utilizar infliximabe

Monitorização a cada 24-48h

Corticoide venoso pode ser substituído por oral se melhora/estabilização clínica

Após melhora, retirada do corticoide ao longo de, ao menos, 4-6 semanas. Considerar profilaxias

Descontinuação definitiva do imunoterápico** *Conforme CTCAE v.4; em qualquer grau, excluir diagnósticos diferenciais

(4)

Manejo de erupção cutânea maculopapular e/ou prurido

Grau* Manejo Tratamento tópico Tratamento sistêmico Observações

1(<10%SC) ou 2 (10-30% SC) tolerável Ambulatorial Prosseguir tratamento com imunoterápico Corticoide de baixa a média potência 2x/dia (mometasona, desonida)

Antihistamínico VO (se prurido associado)

Reavaliação clínica a cada 1-2 semanas

Se piora/persistência, escalonar tratamento e considerar suspender/adiar aplicação 2 (intolerável) 10-30% SC Ambulatorial Considerar suspender/ adiar aplicação Considerar biópsia cutânea Considerar interconsulta Corticoide média/alta potência 2x/dia (betametasona creme 0,1%, valerato Antihistamínico VO (se prurido associado) Prednisona 0,5 -1 mg/kg/ dia (ou equivalente)

Reavaliação clínica a cada 1-2 semanas

Após melhora, retirada do corticoide ao longo de, ao menos, 4 semanas. Considerar profilaxias. Considerar reintrodução do tratamento se grau 1 ou resolução completa

Se piora/persistência ou se recorrente, escalonar tratamento.

3 >30% SC Hospitalar Suspender/adiar aplicação Interconsulta e biópsia cutânea recomendadas

Corticoide alta potência 2x/dia (betametasona, dipropionato) Antihistamínico VO Metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/dia (ou equivalente) ou Prednisona 1-2 mg/kg/ dia (ou equivalente). Considerar profilaxias.

Considerar reintrodução do tratamento se grau 1 ou resolução completa. Considerar suspensão definitiva se recorrente

4

(Pápulas e/ou pústulas, NET, SSJ) Hospitalar Suspender imunoterápico Interconsulta e biópsia cutânea recomendadas Medidas de suporte e reestabelecer barreira cutânea Considerar suporte intensivo Metilprednisolona EV 1-2 mg/kg/dia (ou equivalente) Antibioticoterapia empírica

Suspensão definitiva da imunoterapia *Conforme CTCAE v.4; em qualquer grau, excluir diagnósticos diferenciais

SC: superfície corpórea; NET: necrose epidérmica tóxica; SSJ: síndrome de Stevens-Johnson

(5)

Endocrinopatias

Descrição* Manejo Tratamento Observações

Elevação assintomática de TSH

Ambulatorial

Prosseguir tratamento com imunoterápico

Observação

Manter vigilância

Se piora, ajustar tratamento conforme severidade/grau

Endocrinopatia sintomática Ambulatorial Considerar suspender/adiar aplicação Considerar RM de hipófise Recomendada interconsulta

Iniciar reposição hormonal

Prednisona 1-2 ng/kg VO ou metilprednisolona 1-2 mg/kg EV (ou equivalente) em casos de hipofisite com efeito de massa

Reavaliação a cada 1-3 semanas

Considerar reintrodução do tratamento**

Suspeita de crise adrenal

Hospitalar

Suspender/adiar aplicação Recomendada interconsulta Afastar sepse

Suporte intensivo

Hidratação/correção de distúrbios hidroeletrolíticos Reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides Considerar antibioticoterapia empírica

Monitorização a cada 24-48h

Via de administração da reposição hormonal pode ser ajustada após melhora

Considerar reintrodução do tratamento**

*Em qualquer grau, excluir diagnósticos diferenciais; **Considera-se aceitável a reintrodução do tratamento frente a endocrinopatias mesmo se grau 3 ou superior, desde que adequadamente controlada com reposição hormonal e assintomática/sem efeito de massa

(6)

Melanoma Pulmão

EAim* Pembro (pós-Ipi) Pembro Nivo (pós-Ipi) Nivo Ipi Ipi Ipi/Nivo Atezo Pembro Pembro Nivo Nivo Autor Ribas A, et al. ₂₀₁₅ Robert C, et al. ₂₀₁₅ Weber JS ,et _{al, 2015} Robert C, et _{al. 2015} Hodi FS, et al. ₂₀₁₀ _{al. 2015}Robert C, et Larkin J, et al. ₂₀₁₅ Rittmeyer A, ₂₀₁₆ Herbst RS, et _{al. 2016} Reck M, et al. ₂₀₁₆ Brahmer J, et _{al. 2015} Borghaei H, et _{al. 2015} Dose 2 mg/kg a cada 3 _semanas 10 mg/kg a cada 3

semanas† 3 mg/kg a cada 2 semanas 3 mg/kg a cada 2 semanas 3 mg/kg a cada 3 semanas 3 mg/kg a cada 3 semanas 3 mg/kg + 1mg/kg a cada 3 semanas 1200 mg a cada 3 semanas 2 mg/kg a cada 3 semanas 200 mg a cada 3 semanas 3 mg/kg a cada 2 semanas 3 mg/kg a cada 2 semanas Geral (Grau 3-5) 68% (11%) 72,9% (10,1%) 68% (9%) 74,3% (11,7%) 80,2% (22,9%) 73% (19,9%) 95,5% (55%) 64% (15%) 63% (13%) 73,4% (26,6%) 58% (7%) 69% (10%) Fadiga 22% (1%) 19,1% (0,4%) 24% (1%) 19.9% (0) 42% (6,9%) 15,2% (1,2%) 35,1% (4,2%) 26,8% (2,8%) 14% (1%) 10,4% (1,3%) 16% (1%) 16% (1%) Diarreia e/ou colite 9% (0) 18% (3,6%) 11,6% (1,1%) 17% (1,5%) 29,0% (7,6%) 30,9% (10,1%) 46,3% (14,7%) < 1% (0) 7,1% (< 1%) 14,3% (3,9%) 8% (1%) 8-9% (< 1%) Elevação de AST/

ALT e/ou hepatite - 3,6% (0,8%) 4,5% (0,7%) 2,5% (1,5%) 2,3% (0) 5,8% (1,6%) 30,0 (18,8%) - 7,6% (1,2%) - 2% (0) 6% (< 1%) Pneumonite 2% (0) 1,8% (0,4%) 1,9% ( (0) 1,5% (0) - 0,4% (0,4%) 6,4% (1,0%) 1% (< 1%) 5% (2%) 5,8% (2,6%) 5% (0) 1% (1%) Rash e/ou prurido 35% (<1%) 27,5% (0) 29,1% _(0,4%)** 32% (1,0%) 43,5% (0,8%) 39,9% (1,2%) 73,5% (6,7%) - 16-20% (< 1%) - 9% (0) Aprox. 20% _{(< 1%)} Hipotireoidismo 5% (0) 8,7% (0) 5,6% (0) 4,4% (0) 1,5% (0) 2,0% (0) 15% (0,3%) - 8% (0) 9,1% (0) 4% (0) 7% (0) Hipertireoidismo 4% (0) 3.2% (0) 1.9% (0) 3.4% (0) - 2,3% (0,4%) 9,9% (1,0%) - 4% (0) 7,8% (0) - 1% (0) Hipofisite < 1% (< 1%) 0,7% (0,4%) - 0,5% (0,5%) 1,5% (1,5%) 2,3% (1,6%) 7,7% (1,6%) - < 1% (< 1%) 0,6% (0,6%) - -Disfunção renal < 1% (0) 0,4% (0) 1,5% (0,4%) 1.9% (0,5%) - 0,8% (0,4%) - - - 1,9% (0,6%) 3% (1%) 2-3% (0)

*Relacionados ao tratamento/Números correspondem a incidência geral reportada em estudos publicados e incidência de EAim de graus 3-5 (entre parênteses); **Inclui vitiligo †No Brasil a dose aprovada de pembrolizumabe para melanoma é de 2 mg/kg a cada 3 semanas.

(7)

Medicamento Dose Observação

Prednisona 0,5-2,0 mg/kg/dia por via oral Recomenda-se longo intervalo para retirada completa, usualmente de 4-6 semanas. Considerar profilaxias para infeções oportunistas.

Metilprednisolona 1,0-4,0 mg/kg/dia por via endovenosa

Troca para corticoide oral deve ser considerada após estabilização do quadro. Recomenda-se longo intervalo para retirada completa, usualmente de 4-6 semanas. Considerar profilaxias para infeções oportunistas.

Micofenolato de mofetila 500-1000 mg 12/12h Uma vez iniciado, descontinuar se evento adverso em _{melhora e dose de prednisona 10 mg/dia ou inferior.} Infliximabe 5 mg/kg por via endovenosa a cada 2 semanas Não utilizar em casos de sepse, suspeita de perfuração _{intestinal ou toxicidade hepática.}

Apêndice 2. Medicamentos e doses mais frequentemente usados para manejo de eventos adversos imunomediados

(8)

Vínculo

Empregatício Participação em Advisory Board Honorários para aulas/palestras/cursos Apoio para viagens/participação de congressos/eventos médicos Participação em projetos de pesquisa

Alberto Julius Wainstein -- BMS, MSD BMS, MSD, Roche MSD, Roche

--Aknar Calabrich -- AstraZeneca, MSD, Roche AstraZeneca, BMS, MSD, Roche AstraZeneca, MSD, Roche

--Andréia Cristina de Melo -- BMS, MSD, Roche BMS, MSD, Novartis, Roche BMS, MSD, Roche BMS, MSD, Novartis, Roche

Antônio Carlos Buzaid -- AstraZeneca, Astellas, BMS, Eisai, MSD, _{Novartis, Pfizer, Roche} -- -- AstraZeneca, Astellas, BMS, Eisai, MSD, _{Novartis, Pfizer, Roche}

Artur Katz -- -- -- --

--Carlos Gil Ferreira -- BMS, Lilly, Roche Lilly, MSD BMS, Roche AstraZeneca, BMS

Clarissa Baldotto -- AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, _{MSD, Roche} AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, _{MSD, Roche} AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, _{MSD, Roche} Projeto de pesquisa financiado pelo _PRONON

Clarissa Mathias -- BMS, MSD, Roche BMS, MSD, Roche BMS, Roche BMS, MSD, Roche

Cheng T. Yen -- -- -- Boehringer Ingelheim, Teva

--Cinthya Sternberg -- -- AstraZeneca --

--Elimar Elias Gomes -- -- Galderma, MSD, Novartis Eucerin, Galderma, La Roche Posay, MSD, _{Pierre Fabre}

--Fernando Moura -- -- -- Astellas, AstraZeneca, BMS, MSD, Pfizer, _Roche Astellas, AstraZeneca, Bayer, BMS, Mylan, _{Pfizer, Roche} Gilberto de Castro Junior -- BMS, MSD, Roche BMS, MSD MSD BMS, Genentech, Merck-Serono, MSD, _{Pfizer, Roche} Gustavo S. Fernandes -- Merck Serono, Sanofi, Servier, Roche Merck Serono, Roche Bayer, Roche BMS, MSD

Mariana Laloni -- Roche, Astrazeneca

Paulo M. Hoff -- -- -- -- MSD, Roche

Rafael Schmerling -- BMS, MSD, Roche BMS, Eurofarma, MSD, Pierre Fabre, Novartis, Provectus, Roche, United

Medical BMS, MSD, Roche

Array, BMS, MSD, Novartis, Provectus, Roche

Rodrigo R. Munhoz -- MSD, Lilly, Roche AstraZeneca, BMS, MSD, Novartis, Roche AstraZeneca, BMS, MSD, Roche, Teva AbbVie, BMS, Lilly, Novartis, Recepta, _Roche

Romualdo Barroso-Souza -- -- -- --

--Sergio J. Azevedo -- Amgen, BMS, Celgene, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Schering Plough

Amgen, Astra Zeneca, BMS, Janssen, MSD, Novartis, Roche, Sanofi

Aventis GSK, Lilly, MSD, Roche

Biomarin, BMS, Eisai, GSK, Janssen, MSD, Novartis, Roche