Manejo da Axila Pós-neoadjuvância. Felipe Andrade Núcleo de Mastologia Hospital Sírio-Libanês

(1)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Felipe Andrade

Núcleo de Mastologia

Hospital Sírio-Libanês

felipe.andrade@hsl.org.br

(2)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Autor

Ano

n

Taxa de

identificação (%)

Taxa de Falso

Negativo (%)

Mamounas et al.

2005

102 86,3

7,0

Shen et al.

2007

61 91,8

25 Classe et al.

2008

65 81,5

15 Gimbergues et al.

2008

27 -

29,6

Gomez et al.

2008

34

809

15 Chintamani et al.

2011

30

100 13,3

Canavese et al.

2011

64 93,8

5,1

Alvarado et al.

2012

121

93 20,8

Estudos Retrospectivos

LS pós QT

(3)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

LS – Timing



LS

LS falso negativo

Pré QT

n = 3171

98,7%

4,2% (23/542)

Pós QT

n = 575

(p = 0,017)

97,4%

5,9% (5/84)

(p = 0,48)

Hunt K, Ann Surg 2009;250:558

A pesquisa do BLS é viável pós QT NEO ?

MDACC 1994-2007

T1-3, cN0

(4)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Histórico do manejo do LS e QT NEO

Pilewskie M, Morrow M. Axillary Nodal Management Following Neoadjuvant Chemotherapy: A Review. JAMA Oncol. 2017 Apr 1;3(4):549–55.

Taxas de positividade linfonodal

Mulheres submetidas a DAT

Cirurgia primária versus Pós QT NEO

Estudo

Cirurgia (%)

QT NEO (%)

p

NSABP B-18, 1997

48

33 < .001

NSABP B-27, 2003

49

40 < .001

Hunt et al, 2009

T1

T2

T3

19

37

51

13

21

30 .04

(5)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

BLS pré QT

BLS pós QT

# Casos

3171

575 DAT

27%

29%

Recorrência

Regional

0,9%

1,2%

MDACC f/up 47 meses

Hunt K, Ann Surg 2009;250:558

(6)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

BLS quando?

King and Morrow, Nature Reviews 2015

Trial

Taxa de identificação

Taxa de falso negativo*

PRÉ QT NEO

McMasters et al. (2000)

‡

_{Agente único: 86%}

2 agentes: 90%

Agente único: 11,8%

Agente único: 5,8%

Veronesi et al. (2003)

Nr

8,8%

ALMANAC trial (2006)

96,1%

6,7%

Kim et al. (2006)

§

_{96% (41-100%)}

_{7,3% (0-29%)}

NSABP B-32 (2007)

97.2%

9,8%

PÓS QT NEO

Tafra et al. (2001)

93%

0 NSABP B-27 (2005)

85%

10,7%

Xing et al. (2006)

||

_{90% (72-100%)}

_{12% (0-33%)}

Hunt et al. (2009)

97,4%

5,9%

Classe et al. (2009)

90%

11,5%

Kelly et al. (2009)

89,6% (IC 95% 86,0-92,3)

8,4% (IC 95% 6,4-10,9)

*Determined by systematic completion axillary lymph-node dissection after SLN biopsy. ‡Compared singleagent injection of vital blue dye or radioactive colloid with dual agent injection (vital blue dye plus radioactive colloid). §Meta-analysis of 69 trials, comprising a total of 8,059 patients. ||Meta-analysis of 21 studies that included 1,273 patients in total. ¶ Systematic review and meta-analysis of 24 trials involving a total of 1,799 patients. Abbreviations: NACT, neoadjuvant chemotherapy; NR, not reported; NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project; SLN, sentinel lymph node.

(7)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

BLS quando?

King and Morrow, Nature Reviews 2015

VANTAGEM

DESVANTAGEM

PRÉ QT NEO

Estadiamento axilar

Necessidade de 2

cirurgias

Veronesi et al. (2003)

Identifica BLS negativo Pode atrasar o início da

QT

PÓS QT NEO

Tafra et al. (2001)

93%

0 NSABP B-27 (2005)

85%

10,7%

Xing et al. (2006)

||

_{90% (72-100%)}

_{12% (0-33%)}

Hunt et al. (2009)

97,4%

5,9%

Classe et al. (2009)

90%

11,5%

(8)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

L o c a l i z a ç ã o d o L i n f o n o d o

(9)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

LN clipado

Verdadeiro ou Axilar

1_{Caudle et al. JCO, 2016}

2_{Diego et al. Ann Surg Onc, 2016} 3_{Boughey et al. Ann Surg, 2015}

Por que localizar o linfonodo clipado?

MDACC

1 _{23% (31/134)}

Pittsburgh

2 _{27% (8/30)}

ACOSOG Z1071

3 LN clipado era o LS

LN clipado estava na axila

Desconhecido

63% (107/170)

20% (34/170)

17% (29/170)

(10)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

PAAF e colocação do Clipe de Gel

(11)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Clip Metálico



n=179 pac.



USG Axilar



USG conseguiu localizar o linfonodo e

o clipe(n=145)

Nathanson SD, et al. Preoperative identification of the sentinel lymph node in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2007 Nov 1;14(11):3102–10.

(12)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância



Semente de I

125 inserida prévia a QT NEO

Donker M, et al (Netherlands Cancer Inst-Antoni van Leeuwenhoek Hosp, Amsterdam) Ann Surg 261:378-382, 2015

(13)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Problemas com a clipagem dos linfondos



LN clipados necessitam de localização



Os clipes não localizados centralmente nos LN

podem se movimentar à medida que o tumor

responde

(14)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Caudle et al. JAMA-Surg 2015. 150(2): 137-43

Targeted Axillary Dissection (TAD)

1-5 dias antes da cirurgia

Imagem da mama

Semente de I125 inserida no LN clipado

I125Seed

Clipe

Medicina Nuclear

Injeção do radioisótopo para o LS

Dia da cirurgia

LNs S removidos

Clipe

LN com a semente de I125 removido seletivamente removido

(15)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Taxa de Falso Negativo

LS sem clipe = 9.3% (IC 95% 3.1 – 20.3)

TAD (LNSs + Clipado) = 3.5%

(IC 95% 0.4-12.1)

Pacientes submetidas ao TAD

TAD

realizado pós QT NEO

N=109

Não realizada DAT

N=12

Pacientes

avaliadas*

N=97

Axila negativa

N=40 (41%)

Axila positiva

N=57 (59%)

LS negativo= 5/54

(16)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

(17)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Adaptado - David W. Ollila (UNC - Lineberger – SSO 2015

(18)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Todos !!!

Adaptado - David W. Ollila (UNC - Lineberger – SSO 2015

(19)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

(20)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

ACOSOG Z1071

T0-T4,

N1-2,

M0,

Bx Prévia,

N+

Falhou em

relação

ao endpoint

primário

TFN ≤ 10%

n = 663 cN1

Tx ID do LS 95%

649 LS → DAT

≥ 2 LS identificados

n = 525, 79%

TFN

12.6% (9.9, 16.1)

Boughey JC, JAMA 2013

(21)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

ACOSOG Z1071



Não conseguiu identificar o LS em 46 (7,1%)



Somente 1 LS em 78 pts (12%)



525 pts com 2 ou mais LNs

– 215 negativos na patologia final (41% pCR)

(22)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

N Dça Residual

_{nos LN}

TFN

IC 95%

Clipe localizado no LS 107

59 6,8%

1,9-16,5

Clipe na peça axilar

34

21 19%

5,4-41,9

Clipe com localização

desconhecida

29

21 14,3%

3-36,3

ACOSOG Z1071

Clipe inserido em pacientes cN1 e 2+ LNS examinados

Boughey et al. Ann Surg, 2015

170 pacientes tiveram clipes inseridos no

(23)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

ACOSOG Z1071



2 agentes (Az P e Tc99)

– TFN =10.8%



Se pelo menos 3 LNS idenitificados

– TFN =9.1%



Conclusão “Patient selection that results in

greater sensitivity would be necessary to support

the use of SLN surgery as an alternate to ALND in

this population”

(24)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

(25)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

SENTINA Trial



Coorte



592 pacientes cN1



474 foram convertidos a cN0



TFN=14%



TFN <10% se > 3 LNS foram removidos

(26)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

TFN por número de LS

N+ → N0

# LS Removidos

1

2

3

4 ≥ 4

% dos casos

24

22

14

10

10 Taxa de Falso

Negativo

24%

18.5%

7.3%

0 6.1%

Kuehn T, Lancet Oncol 2013;14:609

SENTINA Trial

(27)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

(28)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância



Prospectivo, multicêntrico, fase II



T0-3, N1-2, M0

– cN+: BLS X DAT



Endpoint 1º: acurácia do BLS após Qt neo em

pacientes com BLS prévia positiva  87,6%



FN  8,4%



Recomenda o uso de IHQ.

Boileau JF et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in

biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study. J Clin Oncol.

2015;33(3):258-64.

(29)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

A C O S O G Z 1 0 7 1

x

S e n t i n a T R I A L

X

S N F N A C

(30)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Axillary Nodal Management

Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review

Pacientes LN + comprovados

pós QT NEO em

Taxas de pCR linfonodal

Autor

LN +

Convertido a ypN0

_{Após a QT NEO}

pCR, %

Boughey et al, 2014

525

215

41 Boileau et al, 2015

145

50

35 Kin et al, 2015

415

159

38 Mamtani et al, 2016

195

96

49 Diego et al, 2016

30

19

63 Enokido et al, 2016

143

68

48

(31)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Axillary Nodal Management

Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review

Taxas de pCR linfonodal (ypN0) X Subtipos

Estudo No./Estádio

Resposta Patológica Completa, %

Esquema de QT RH+ / HER2- HER2+ _NegativoTriplo

Zhang et al, 2013 301/Estádio _II-III 46 72 69 51% com taxano 95% dos HER2+ _{receberam trastuzumabe}

Boughey et al,

2014 756/pN+ 21 65 49 75% Antracíclicos e taxano; 89% HER2+ receberam trastuzumabe Kim et al, 2015 415/pN+ 29 49 54 86% Antracíclicos e taxano; 10% HER2+ _{receberam trastuzumabe}

Mamtani et al,

2016 195/pN+ 21 82 47

97% Dose-dense doxorubicina, ciclofosfamida e paclitaxel, 9% carboplatin; 100% HER2+receberam trastuzumabe com pertuzumabe A L-Tweigeri et al,

2016 80/Estádio II-III 50 79 73

Fluorouracil, epirubicina, e ciclofosfamida, cisplatina/docetaxel; 100% HER2+

receberam trastuzumabe

(32)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Axillary Nodal Management

Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review

Estudo

_cN1-N2

n

_realizada

Biópsia

%

cN0 depois QT

NEO

identificação TFN

TX

SENTINA

592 Não

a

₁₀₀

a

₈₀

₁₄

ACOSOG Z1071

689 Sim

83

93

13 SN FNAC study

153 Sim

Desconhecida

a

₈₈

₁₃

b

a

_{USG realizado em todos pacientes}

b

_{Taxa de FN excluindo detecção de célula tumoral isolada por IHQ.}

Pacientes LN + comprovados

pós QT NEO

(33)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Axillary Nodal Management

Following Neoadjuvant Chemotherapy A Review

Fatores que afetaram a TFN da BLS no

SENTINA, ACOSOG Z1071 e SN-FNAC

a_{TFN reportada considera a detecção de células tumorais isoladas pela IHC.} b_{TFN de 5% com 2 ou + LNSs removidos.}

TFN, %

P

TFN, %

P

Estudo

1 removido

2 removidos

_removidos

≥ 3 LNS

AGENTE

1 _AGENTES

2 SENTINA

24

19

7 .008

16

9 .15

ACOSOG

Z1071

21

9 .007

20

11 .05

(34)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

1,2

ACOSOG Z1071

SENTINA

3

(Braço C)

4

SN FNAC

TFN (sem IHC)

12.6%

14.2%

13.4%

TFN relacionado aos

agentes

1 Agente

2 Agentes

20.3%

10.8%

8.6%

16%

5.2%

16%

TFN por Número de LNs

1 LNS

2 LNS

≥ 3 LNS

31%

21.1%

9.1%

24.3%

18.5%

4.9%

18.2%

≥ 2SLNs = 4.9%

TFN com IHC

8.7%

_Reportado

Não

8.4%

Melhor Técnica

3. Kuehn et al. Lancet Oncology, 2013 4. Boileau et al. JCO, 2015

1. Boughey et al. JAMA, 2013 2. Boughey et al. SABC, 2014

(35)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Painel



cN0: realizar BLS pós QT neo



Downstaging:

− BLS se no mínimo 3 LS examinados

− Negativo: não esvaziar

− Positivo ou <3 LS: esvaziar



Axila positiva: dissecção axilar



Micrometástase: controversa

(36)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

(37)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Survey do impacto e familiaridade dos últimos

trials entre os cirurgiões da ASBrS

556 respondedores que conheciam pelo menos 1 trial:

Razões de não realizar BLS

Preocupação com a taxa de FN

Falta de desfecho oncológico

Resistência dos oncologistas

Resistência dos radioncologistas

Resistência de outros cirurgiões

Instituição está coletando dados

(38)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Survey do impacto e familiaridade dos últimos

trials entre os cirurgiões da ASBrS

Clip – Uso e Localização

(39)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Seguimento da BLS pós QT NEO



Estudo retrospectivo (Abril 2007- Dez 2013), seguimento 51,1 meses



1.179 pacientes, cT0-3 cN0



Submetidas a BLS:

−

183 (15.5%) submetidas

a QT neo

−

996 (84,5%) sem QT neo

(grupo controle)



Taxa de identificação: QT

neo 99.5% vs 99.8%

controle



Recorrência axilar 0,6%

no grupo controle

(40)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Seguimento dos desfechos das pacientes

submetidas à BLS após downstaging axilar



1.247 pacientes



Multicêntrico (5 hospitais Korea)



cN+  ycN0



Grupo A (BLS): 428 casos vs Grupo B (EA): 819 casos



Sobrevida de recorrência axilar em 4 anos

Tempo da primeira recorrência (meses)

Sobr ev id a liv re de rec orr ênc ia axi lar

A: 97.8% B: 99%

p= 0.148

(41)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

Mensagem pra casa



BLS é precisa pós QT NEO em cN0, cN1

e fornece uma

justificativa importante para o uso de QT NEO para o

downstaging axilar.



As

TXs de identificação

dos

LNS e TFN em cN0 são

semelhantes às observadas com cirurgia inicial e BLS

e a

recorrência regional

após um

BLS negativo é incomum

.



Em pts cN1,

Az P e Tc99

para o BLS é

necessário

para

minimizar a TFN

, assim como a remoção de

mais de 2

sentinelas

.



A taxa de recorrência regional em pac. com N+

comprovadas que possuem uma

pCR

e submetidas a

(42)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância



Questão não resolvida

Importância relativa do estágio nodal pré-QT NEO versus o

estágio nodal pós-QT NEO na determinação do risco de RLR

e a necessidade de radioterapia. Ensaios clínicos em curso

abordarão esta questão.



Pts

cN0 com RE +, HER2-negativos

submetidos

a CC, ideal

iniciar com

cirurgia inicial para evitar a DAT.



A

abordagem ótima

para pacientes cN0 com tumores TN

ou HER2 é incerta.



Pacientes submetidos a mastectomia e aqueles com

metástases nodais comprovadas por biópsia, a QT NEO

reduz a probabilidade de DAT.

(43)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

ALLIANCE A11202

NSABP B-51/RTOG 1304 (NRG 9353)

cT1-3 N1 M0

QT NEO

CC ou Mastectomia

BLS

LS negativo

LS positivo

Randomização

DAT  RT Mama/Plastrão/Linfonodal cT1-3 N1 M0 N + PAAF ou Core

QT NEO (+Anti-HER-2 se HER+)

Cirurgia definitiva com documentação axilar detalhada por LS e Axila

Estratificação

Tipo de Cirurgia (mastectomia vs setorectomia) Status RE (+ vs - ) Status HER-2 (+ vs -)

pCR na mama (Sim vs Não) Randomização

NÃO - RT linfonodal

NÃO - RT plastrão se mastec

RT a mama se CC

Futuro em andamento

RT

Mama/Plastrão/Linfonodal

EXCLUSIVA _{RT plastrão se mastec}NÃO - RT linfonodal

(44)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

RISAS STUDY (Localização do Sentinela com Semente de Iodo

Radioativo- 125)

NCT02800317



Estudo multicêntrico, prospectivo, de não inferioridade



225 CN+



Marcação do LS antes da QT com i-125



Após QT - remoção da semente seguido de EA



Endpoint 1º: acurácia

ELEGIBILIDADE

Inclusão

Exclusão

Mulheres ≥18 anos

Gravidez ou amamentação

Carcinoma de mama invasor

C.I. RISAS

Axila positiva (biópsia comprovada) Histórico de cirurgia axilar ou

_radioterapia

QT

Linfonodo supra/ infraclavicular

_positivo

Metástase à distância

(45)

Manejo da Axila Pós-neoadjuvância

felipe.andrade@hsl.org.br

Obrigado !

Felipe Andrade

Núcleo de Mastologia

Hospital Sírio-Libanês