Terapêutica Hormonal de Substituição (THS)
Introdução
Perimenopausa: período transicional que vai de antes da menopausa até o 1º ano
pós menopausa. Dura aproximadamente 5 anos.
Sinais de perimenopausa: sangramento uterino disfuncional como resultado de
ciclos não-ovulatórios ciclos não-ovulatórios
Menopausa: interrupção permanente da menstruação seguida da perda da
atividade ovárica folicular.
Terapêutica Hormonal de Substituição (THS)
Introdução
As indicações da THS incluem o tratamento de curta-duração dos sintomas da menopausa (afrontamentos, suores nocturnos e atrofia urogenital).
Terapêutica Hormonal de Substituição
Fisiologia
O eixo hipotalámico-hipofisário-ovárico controla a fisiologia reprodutora durante os anos férteis.
A hipófise produz a hormona foliculo-estimulante (FSH) e a hormona
luteinizante (LH) em resposta à hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
do hipotálamo.
A FSH e a LH regulam a função ovárica. A FSH e a LH regulam a função ovárica.
As gonadotrofinas também são influenciadas pela retroalimentação negativa por dois esteróides sexuais:
Estradiol (produzido pelo folículo dominante) Progesterona (produzida pelo corpo lúteo)
Terapêutica Hormonal de Substituição
Fisiologia
A outra classe de esteróides sexuais são os androgénios, em especial a testosterona e a androstenediona, segregadas pelo estroma ovárico e pelas supra-renais.
As alterações fisiopatológicas associadas à menopausa são causadas pela perda da atividade dos folículos ováricos. Na menopausa, o ovário deixa de ser o local primário de síntese de estradiol e progesterona.
ser o local primário de síntese de estradiol e progesterona.
À medida que a mulher envelhece, a FSH circulante sobe aos poucos e a inibina ovariana diminui. A menopausa é caracterizada por:
-um aumento da FSH circulante para níveis 10 a 15 vezes >s aos da fase folicular, -um aumento de 4 a 5 vezes da LH e
Sintomas da menopausa e a sua duração habitual
Sintomas vasomotores (“calores” e suores nocturnos) são sintomas a curto prazo
que se devem a diminuição dos níveis de estrogénio (desaparecem em 1 ou 2 anos mas podem persistir durante 20 anos)
Outros sintomas:
- Secura vaginal (efeito direto da insuficiência estrogénica) - Dispareunia (relações sexuais dolorosas)
- Atrofia urogenital - Distúrbios no sono - Disfunção sexual - Disfunção sexual
- Falta de concentração e memória
Os seguintes sintomas são atribuídos à menopausa, mas a relação entre estes sintomas e a deficiência de estrogénio é controversa:
- Mudanças de humor - Depressão - Insónia
- Cefaleias
- Formigamento - Artralgia
- Mialgia
Sintomas da menopausa e a sua duração habitual.
Algumas morbidades a longo prazo associadas à menopausa são: - Perda óssea acelerada e osteoporose
Diagnóstico da menopausa
O diagnóstico é feito através de análise retrospetiva, após 12 meses consecutivos
de amenorreia.
Uma concentração de FSH nos dias 2 - 3 do ciclo menstrual > 10 – 12 UI/L sugere a presença de perimenopausa.
Tratamento não farmacológico
Os sintomas leves da menopausa podem ser aliviados apenas com: -modificação de estilos de vida,
-controlo de peso, -cessação tabágica, -exercício,
-dieta alimentar saudável.
A secura vaginal é às vezes aliviada por cremes vaginais não-estrogénicos, mas uma secura mais acentuada requer com frequência estrogenioterapia local ou sistémica.
Os dados atuais sugerem que os fitoestrogénios não são mais eficazes que o placebo para “calores” ou outros sintomas da menopausa.
Tratamento não farmacológico
Fitoestrogénios
Os fitoestrogénios diminuem a concentração dos triglicéridos e das lipoproteinas de baixa densidade (LDL), mas não alteram as concentrações das lipoproteinas de alta densidade (HDL).
Também podem aumentar a densidade óssea.
Alguns efeitos colaterais são prisão de ventre, intumescimento e náuseas.
As principais classes de fitoestrogénios são: isoflavonas (soja), lignanos (cereais e sementes oleaginosas, como a linhaça) e coumestanos (brotos de alfafa).
A potência biológica de fitoestrogénios é variável, sendo inferior à do estrogénio sintético.
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Em mulheres com o útero intacto, a terapia hormonal consiste em estrogénio e progestagénio (para proteção do útero).
Em mulheres que já sofreram histerectomia a terapia consiste apenas em estrogénio.
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Estrogénios
As vias oral e transdérmica são as mais usadas.
Não há evidências de que um composto de estrogénios seja superior a outro no alívio dos sintomas da menopausa ou na prevenção da osteoporose.
O estradiol é a forma predominante e mais ativa de estrogénio endógeno e o único O estradiol é a forma predominante e mais ativa de estrogénio endógeno e o único disponível em Portugal para a THS.
Ao ser dado por via oral, é metabolizado pela mucosa intestinal e pelo fígado (apenas 10% chegam à circulação sob a forma de estradiol livre) e as concentrações de estrona resultantes (com < atividade que o estradiol) superam em 3 a 6 vezes as de estradiol.
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Estrogénios
Estrogénios orais - estimulam a síntese de proteínas hepáticas e aumentam a
concentração das globulinas ligantes de hormonas sexuais, mas por outro lado podem comprometer a biodisponibilidade de androgénios e estrogénios. Não
devem ser dados a mulheres com hipertrigliceridémia ou doença hepática.
Estrogénios parenterais - inclusive as formulações transdérmicas, intranasais e Estrogénios parenterais - inclusive as formulações transdérmicas, intranasais e
vaginais, evitam o metabolismo de 1ª passagem e produzem uma relação estradiol/estrona mais fisiológica; isto é, concentrações de estradiol superiores às de estrona. Essas vias são também menos propensas a influenciar a globulina ligadora de hormonas sexuais, os lípidos circulantes, os parâmetros de coagulação ou os níveis de proteína C reativa.
Podem ser benéficos em mulheres com elevada concentração de triglicéridos ou acentuadas anormalidades na função hepática.
A variabilidade da absorção é comum com as preparações percutâneas (géis, cremes e emulsões).
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Estrogénios
Os cremes, pastilhas e anéis vaginais são usados no tratamento da atrofia
urogenital. A absorção de estrogénio é menor com as pastilhas e anéis vaginais do
que com os cremes vaginais.
Doses baixas de estrogénios (0,5 – 2 mg formas orais; 25 – 100 µg/24h) são eficazes no controlo de sintomas pós-menopausa e na redução de perda óssea.
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Efeitos colaterais dos estrogénios:
Náuseas Cefaleias
Sensibilidade mamária Sangramento elevado
Efeitos adversos mais graves incluem aumento do risco: Efeitos adversos mais graves incluem aumento do risco:
Doença cardíaca coronária AVC
Tromboembolismo venoso Cancro da mama
Doença na vesícula biliar
Estrogénios transdérmicos são menos propensos que os orais a causar náuseas, cefaleias, sensibilidade mamária, doença na vesícula biliar e trombose venosa profunda.
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Progestagénios
Em mulheres com o útero intacto, é aconselhado o uso de progestagénio e estrogénio, pois a monoterapia com estrogénio está associada com hiperplasia endometrial e cancro.
Um regime com estrogénios e progestagénios pode reduzir e prevenir sangramento vaginal.
Os mais usados são: acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretisterona, didrogesterona, dienogest, drospirenona, gestodeno, levonorgestrel, norgestrel.
Na tabela seguinte estão representados vários regimes de progestagénios para prevenir a hiperplasia endometrial (Tabela 31-3)
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Progestagénios Efeitos adversos: Irritabilidade Depressão Cefaleias Alterações de humor Retenção de fluidos Retenção de fluidos Distúrbios no sonoUm regime hormonal de baixas doses é eficiente no alívio dos sintomas e na preservação da densidade óssea sem aumentar a hiperplasia endometrial.
Tratamento farmacológico – Regimes hormonais
Regimes combinados (estrogénio + progestagénio) de THS
Utilizam-se principalmente 2 regimes combinados: Ciclos
Estrogénio do dia 1 ao 14; Estrogénio+Progestagénio do dia 15 ao 28. Exemplo:
Iniciar com 14 dias com 2 mg de estradiol seguidos de 2 mg de
Contínuo Sequencial Iniciar com 14 dias com 2 mg de estradiol seguidos de 2 mg de
estradiol + 10 mg de didrogesterona nos 14 dias seguintes.
Os ciclos de tratamento não são interrompidos. O tratamento é contínuo e sequencial.
Contínuo Combinado
Estrogénio e Progestagénio sempre. Exemplo:
1 comprimido de 2 mg de dienogest + 2 mg de valerato de estradiol por dia durante 28 dias. O tratamento é contínuo.
Tratamento farmacológico
Modeladores seletivos de recetores de estrogénio (tamoxifeno, raloxifeno)
Estes modeladores previnem a perda óssea e fraturas nas vértebras.
Ligam-se a recetores de estrogénio e funcionam como antagonistas na mama e agonistas no osso.
O raloxifeno diminui a perda óssea em mulheres com menopausa recente sem afetar o endométrio e tem ação tipo-estrogénica no metabolismo dos lípidos. Pode afetar o endométrio e tem ação tipo-estrogénica no metabolismo dos lípidos. Pode exacerbar os sintomas vasomotores e aumentar o tromboembolismo venoso e AVC.
Tratamento farmacológico
Tibolona
Tem atividade estrogénica, progestagénica e androgénica combinada.
Tem efeitos benéficos no humor, libido, nos sintomas de menopausa e atrofia vaginal.
Protege contra a perda óssea e reduz o risco de fraturas nas vértebras. Reduz o colesterol total, triglicéridos e lipoproteina a e, infelizmente, a concentração de HDL. colesterol total, triglicéridos e lipoproteina a e, infelizmente, a concentração de HDL. Pode aumentar o risco cardiovascular, cancro da mama e cancro do endométrio.
Efeitos adversos:
Aumento de peso
Inchaço da zona abdominal
Considerações sobre a TSH
A hormonoterapia está contra-indicada em:
Mulheres com cancro da mama ou do endométrio Sangramento vaginal a esclarecer
Doença cardíaca coronária
Tromboembolismo (inclusive a presença de trombofilia) AVC, AIT
Doença hepática ativa
Contra-indicações relativas:
Leiomioma uterino (tumor benigno mais frequente) Enxaquecas
Considerações sobre a TSH
Os estrogénios orais também devem ser evitados em mulheres com: Hipertriglicemia
Doença hepática
Doença das vias biliares
Nestas mulheres é mais segura a aplicação transdérmica.
Antes de iniciar a hormonoterapia, deve-se fazer uma citologia de Papanicolau e mamografia de rastreio. Ambas devem ser negativas para a neoplasia.
Considerações sobre a TSH
Benefícios da terapia hormonal - Alívio dos sintomas da menopausa
A maioria das mulheres com sintomas vasomotores necessitam de THS durante < 5 anos. A THS pode, em geral, ser progressivamente descontinuada e interrompida após 2 – 3 anos.
O estrogénio é o mais eficaz para estes sintomas vasomotores e o seu uso durante 5 anos não aumenta o risco de cancro da mama. Todas as vias de administração são eficazes de uma forma dose-dependente.
são eficazes de uma forma dose-dependente.
A progesterona isoladamente pode ser alternativa para mulheres com historial de cancro da mama ou trombose venosa, mas os seus efeitos adversos limitam o seu uso.
Para mulheres com contra-indicações à terapêutica hormonal, consideram-se os inibidores seletivos do recaptação da serotonina (ex., paroxetina) e venlafaxina como a 1ª linha na terapia.
Considerações sobre a TSH
Benefícios da terapia hormonal - Alívio dos sintomas da menopausa
Significante secura vaginal resultante da atrofia vaginal requer terapia estrogénica local ou sistémica. Pode ser tratada com creme tópico contendo estrogénio, comprimidos, ou anel vaginal. O estrogénio tópico pode ser melhor que o sistémico porque evita níveis elevados de estrogénio no sangue.
A aplicação vaginal de estrogénios não acarreta, geralmente, risco sistémico e pode corrigir eficazmente os sintomas de atrofia vaginal pós-menopausa.
corrigir eficazmente os sintomas de atrofia vaginal pós-menopausa.
O tratamento hormonal deve ser considerado na prevenção da osteoporose apenas em mulheres que risco significativo de osteoporose em que lhes é contra-indicado um regime não-estrogénico.
Considerações sobre a TSH
Para prevenção das fraturas, nas mulheres pós-menopaúsicas em risco de osteoporose, está disponível o raloxifeno.
O raloxifeno tem afinidade para os recetores de estrogénios ósseos, mas não para os do aparelho genital e da mama, pelo que é usado na prevenção da osteoporose.
-Raloxifeno - agonista de recetores dos estrogénios ósseos com interesse na osteoporose mas sem efeitos benéficos nos sintomas da menopausa. Não serve osteoporose mas sem efeitos benéficos nos sintomas da menopausa. Não serve para terapêutica hormonal de substituição, dada esta seletividade.
- Raloxifeno - é um dos fármacos com afinidade para recetores de estrogénios exercendo efeitos ao nível do osso, promovendo o aumento da densidade
mineral, e no metabolismo do colesterol; indicado na prevenção de fraturas
Considerações sobre a TSH
A tendência predominante, dada a polémica surgida acerca do aumento de risco de cancro mamário atribuível à terapêutica hormonal de substituição, é a de recomendar que esta seja praticada durante um prazo relativamente curto, iniciando-a logo a seguir à última menstruação; está indicada apenas quando os sintomas observados sejam moderados ou intensos e não deve ser mantida por período superior a 5 anos.
Na THS devem ser tidos em atenção, não só a idade das doentes, como os períodos de tratamento prolongados que se consideram fatores de risco agravado períodos de tratamento prolongados que se consideram fatores de risco agravado para o cancro da mama, do endométrio e do ovário, de doença coronária, de enfarte do miocárdio e de tromboembolismo.
Antes de iniciar a terapêutica devem ser analisados os fatores de risco descritos e considerado o risco/benefício do tratamento a instituir.
Considerações sobre a TSH
A dosagem deve ser individualizada de acordo com as características da doença e com a resposta da doente.
Embora se tenha proposto o uso de fármacos não-hormonais para tratamento sintomático da menopausa, é geralmente aceite que a THS, quando indicada, deve ser preferida a fármacos que não têm o benefício acrescido de exercerem efeitos preventivos da osteoporose, da atrofia genital e da doença isquémica cardíaca.
De salientar que os fatores de risco da osteoporose devem ser tidos em consideração antes do início da terapêutica e da instituição do esquema posológico. Nos fatores de risco da osteoporose incluem-se:
- terapias anteriores com corticosteróides,
- doenças de predisposição para a osteoporose, - os antecedentes genéticos,
- a falta de exercício, - o alcoolismo,
- os hábitos tabágicos
Considerações sobre a TSH
Riscos da terapia hormonal
A THS a longo prazo é aceite como favorável em termos de risco/benefício para as mulheres menopaúsicas sem útero porque não requer terapia concomitante com progestagénios. Pode ser mantida por cerca de 8 a 10 anos, mas deverá ter-se em atenção o possível aparecimento do cancro da mama.
A situação é menos evidente para as mulheres menopaúsicas com útero, porque a necessidade da administração de progestagénios pode impedir o efeito protetor das pequenas doses de estrogénio contra o enfarte de miocárdio e ataque cardíaco.
Considerações sobre a TSH
Riscos da terapia hormonal
-Aumento do risco de doença coronária no grupo que fez estrogénio/progestagénio. No grupo que fez estrogénio apenas não ocorreu alteração do risco.
- Aumento do risco de cancro da mama e da mortalidade do cancro da mama (maior incidência no estrogénio, estrogénio + progestagénio e tibolona).
- A adição de progestagénio ao estrogénio pode aumentar o risco de cancro da - A adição de progestagénio ao estrogénio pode aumentar o risco de cancro da
mama (que passa a ser superior ao do estrogénio apenas).
- O estrogénio apenas em mulheres com o útero intacto aumenta o risco do cancro
do útero (risco que permanece mesmo depois da terapia ter sido terminada).
- A terapia combinada pode aumentar o risco de cancro dos ovários, sendo necessário mais estudos.
-Mulheres com terapia hormonal têm o dobro risco para eventos tromboembólicos. O aumento do risco é dose dependente.
Considerações sobre a TSH
Riscos da terapia hormonal
-Mulheres que tomem estrogénio ou estrogénio e progesterona têm um aumento de risco de colecistite, colelitíase e colecistectomia. O estrogénio transdérmico é uma alternativa à terapêutica oral em mulheres com elevado risco de colelitíase.
Considerações sobre a TSH
Monitorização da terapêutica hormonal
A terapia hormonal deve ser prescrita na mínima dose efetiva durante o menor período de tempo necessário, devendo-se avaliar os objetivos e os riscos individualmente para cada mulher.
Depois de iniciada a terapia, deve ser feita uma nova visita 6 meses depois para verificar a eficácia, efeitos adversos e possível sangramento.
Deve-se fazer uma monitorização anual, que inclui exame pélvico, pressão arterial Deve-se fazer uma monitorização anual, que inclui exame pélvico, pressão arterial e exames de rotina para a deteção de cancro do endométrio.
Numa terapêutica à base de estrogénio, devem ser feitos exames aos peitos anualmente, auto-exames aos peitos mensalmente e mamografias periódicas.
A densidade óssea deve ser medida em mulheres com >65 anos e em mulheres com <65 anos mas com elevado risco de osteoporose.
Alternativas terapêuticas para atenuar os sintomas da menopausa em mulheres com contra-indicação para THS
A terapêutica hormonal está contra-indicada em mulheres: - Cancro da mama ou do endométrio
- Sangramento vaginal não diagnosticado - Doença cardíaca coronária
- Tromboembolismo - AVC, AIT
-Doença hepática ativa -Doença hepática ativa
A terapêutica hormonal tem contra-indicação relativa em mulheres com leiomioma uterino, cefaleias intensas e convulsões.
Alternativas terapêuticas para atenuar os sintomas da menopausa em mulheres com contra-indicação para THS
