Exposição ocupacional a citostáticos e efeitos sobre a saúde

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de

revisão

Exposic¸ão

ocupacional

a

citostáticos

e

efeitos

sobre

a

saúde

Alexandra

Suspiro

e

João

Prista

DepartamentodeSaúdeOcupacionaleAmbiental,EscolaNacionaldeSaúdePúblicaUniversidadeNovadeLisboa,UniversidadeNovade Lisboa,Lisboa,Portugal

informação

sobre

o

artigo

Citostáticos

Exposic¸ãoocupacional Efeitosparaasaúde

r

e

s

u

m

o

Oscitostáticossãogenotóxicosenãocompletamenteseletivosparaascélulas neoplási-cas,podendoafetarogenomadascélulasnormais.Estácomprovadaasuagenotoxicidade em modelosexperimentais e doentestratados com quimioterapia.Os profissionais de saúderesponsáveispelasuapreparac¸ãoeadministrac¸ãoapresentamriscodesofrerefeitos adversosparaasaúde,tendosidocomprovadopordiversosestudoshavercontaminac¸ão generalizadadoambientee desuperfíciesde trabalho.Osprocedimentosdeseguranc¸a e equipamentos de protec¸ão individual têm sido insuficientes paraevitar a absorc¸ão, evidenciadaporquantidadesmensuráveisdecitostáticosnaurina,eoaumentode indi-cadoresbiológicosdegenotoxicidade.Sãorevistososefeitosparaasaúdedecorrentesdesta exposic¸ão.

©2011EscolaNacionaldeSaúdePública.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todosos direitosreservados.

Occupational

exposure

to

anticancer

drugs

and

adverse

health

effects

Keywords: Anticancerdrugs Occupationalexposure Healtheffects

a

b

s

t

r

a

c

t

AnticancerdrugsshareDNA-damagingpropertiesaffectingnotonlytarget-cells,butalso nontumourcells.Itsgenotoxicityhasbeendemonstratedinexperimentalmodelsandin cancerpatientstreated withchemotherapy.Healthcarepersonnelinvolvedinthe pre-parationandadministrationoftheseagentsareatriskforadversehealtheffects,since environmentalsamplingstudiesdemonstratedwidespreadcontaminationofwork surfa-cesandutensils.Adherence tosafetyguidelinesandproper useofpersonalprotective equipmentareinsufficienttopreventsignificantabsorption,evidencedbythepresenceof detectableamountsofdrugsinurinesamplesandincreasedfrequencyofgenotoxicity bio-markers.Theevidenceregardingadversehealtheffectsonworkersoccupationallyexposed toanticanceragentsisreviewed.

©2011EscolaNacionaldeSaúdePública.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.Allrights reserved.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

Correioeletrónico:a.suspiro@ensp.unl.pt(A.Suspiro).

0870-9025/$–seefrontmatter©2011EscolaNacionaldeSaúdePública.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todososdireitosreservados. doi:10.1016/j.rpsp.2011.12.002

Osfármacosantineoplásicossãocadavezmaisutilizados quernaterapêuticadedoenc¸asmalignasquercomintuitos profiláticos(terapêuticaadjuvante)enumespetrocrescente depatologiabenigna(doenc¸asautoimunes,doenc¸as inflama-tóriascrónicasdoforogastroenterológicooureumatológico, entre outras). Têm em comum o facto de poderem lesar ogenoma celular(efeitogenotóxico). Idealmente,deveriam afetarapenas ascélulas neoplásicas; os fármacos disponí-veis,noentanto,emboraafetempreferencialmenteascélulas malignas,sãorelativamenteinespecíficos,afetando simulta-neamente o genoma das células normais econdicionando assimefeitosadversosparaasaúdequerdosdoentestratados querdosprofissionaisdesaúdeaelesexpostos.

A genotoxicidadedos citostáticos tem sido evidenciada por estudos in vitro em diversos tipos de células. Yamada (2000)1,porexemplo,demonstrouaexistênciadeaberrac¸ões cromossómicas e de mutac¸ões induzidaspela exposic¸ão a 5citostáticosnumalinhacelularlinfoide.Boos2_estudouos efeitosdosinibidoresdatopoisomeraseiisobrecélulas linfoi-desderatinhoeverificouqueestesinduziramumaumento da frequênciademicronúcleos edograu delesão doADN medidopelocomet assay.Aydemir3 _{avaliou osefeitos} geno-tóxicos da gemcitabina in vitro sobre linfócitos humanos utilizando o teste de aberrac¸ões cromossómicas e o teste de troca de cromátides irmãs (Sister Chromatid Exchange -SCE), tendoverificado que induz umaumento significativo deambosemtodasasconcentrac¸õestestadas.Numestudo maisrecente,demonstrou-sequeoetoposidopartilhacomo metabolitodobenzenohidroquinonaacapacidadedeoriginar endorreduplicac¸ãocromossómica(amplificac¸ãodoADNsem adivisãocelularcorrespondente),mecanismoquepodelevar ahiperploidia4.

A genotoxicidade dos citostáticos tem sido também demonstrada in vivo em modelos de ratinho, nomeada-mente sobre as células hematopoiéticas da medula óssea (aumentoda frequênciadeaberrac¸õescromossómicasede micronúcleos)5,6 _{esobreas célulasespermáticas} (aneuploi-dia eaberrac¸ões cromossómicas estruturais, detetadas por hibridizac¸ãoinsitu)7_.

Existem ainda estudos evidenciando a genotoxicidade dos citostáticos em doentes com cancro tratados com estes agentes, traduzida num aumento da frequência de micronúcleos8–11 _{e no aumento do grau de lesão do ADN} medidopelocometassay12_.

Emprofissionaisexpostosacitostáticos,váriaspublicac¸ões referem uma frequência aumentada de diversos indicado-res biológicos de genotoxicidade como sejam aberrac¸ões cromossómicas13–18_{, troca de cromátides irmãs}15,17,19–21_, micronúcleos19,22,23_{, lesão do ADN detetada por comet} assay24–28_emutac¸ões29,30_{,geralmenteavaliadasemlinfócitos} dosangueperiférico.

Exposic¸ão

ocupacional

a

citostáticos

Paraalémdosdoentescomcancro,expostosaefeitos genotó-xicossobreascélulasnormaisporinerênciadaterapêutica da sua patologia, determinados grupos profissionais estão expostos, pelas exigências da sua atividade de trabalho, a estesfármacos.Destacam-seosprofissionaisdeenfermagem,

responsáveispelaadministrac¸ãodaterapêuticacitostática,e osprofissionaisdasfarmáciashospitalares,responsáveispela suapreparac¸ão.

A exposic¸ão profissional parece ocorrer preferencial-mente por via cutânea, resultante da manipulac¸ão direta dosfármacos oucontacto comsuperfíciese equipamentos contaminados31,32_{. Diversos estudos confirmam que existe} contaminac¸ãogeneralizadadassuperfíciesdetrabalho, pare-des, pavimentos, roupas de vestir e de cama de doentes tratadoserecipientesquecontêmoucontiveramsecrec¸ões eexcrec¸õesdestesemtodasassituac¸õesdetrabalho,querao níveldapreparac¸ãopelostécnicosdefarmáciaqueraonívelda administrac¸ãopelosprofissionaisdeenfermagem(quadro1). Os doentestratadoseliminamquantidadesimportantes de citostáticos através das secrec¸ões e excrec¸ões após a tera-pêuticaeconstituemassimumapossívelfonteadicionalde contaminac¸ão31_.Fransman32_{,porexemplo,demonstrou} exis-tirem quantidades significativasde citostáticos nas roupas de camade doentestratados,justificando arecomendac¸ão dequeestassejamtransportadasemseparadoesujeitasa pré-lavagem antes de serem misturadas com as restantes roupas33_.

Apesarda utilizac¸ão,atualmentequasegeneralizada, de câmarasdefluxolaminarvertical,demonstrou-sequeexiste contaminac¸ão das superfícies exteriores da câmara e de zonasrelativamentedistantes,resultantequerdadispersão aérea do agente quer de transferência pormãos e objetos contaminados34_{.Foidetetadacontaminac¸ãodeparedes,} pavi-mentos,bancadasedosmaisdiversosequipamentoseobjetos de trabalho. Cavallo35_{, por exemplo,detetoucontaminac¸ão} no exterior das bombasinfusoras, nos brac¸osdas cadeiras usadas para administrar os citostáticos e nas tampas dos contentoresderesíduos.Brouwersetal.36_,numestudo con-duzido em7farmáciashospitalares holandesas,detetaram contaminac¸ãoem94%dasamostrasprovenientesdediversas superfícies,nomeadamentenoexteriordascâmarasdefluxo laminar,pavimentos,trincosdasportas,manípulosdos siste-masdetransferênciadecitostáticoseprateleirasdaszonasde armazenamento.

A introduc¸ão das atuais ampolas seladas representou uma melhoria substancial emrelac¸ão ao uso das antigas, que tinham de ser quebradas para extrac¸ão do conteúdo. No entanto, a superfície externa destas ampolas está fre-quentemente contaminada, contribuindo para a exposic¸ão cutânea a estes agentes37,38_{. Touzin}38_{, por exemplo,} dete-tou contaminac¸ãoexternacom ciclofosfamidaem13de 20 ampolasanalisadas.Algumassoluc¸õesdecitostáticospodem permearasseringas,passandodiretamenteparaasmãosdo trabalhador39_{.Foidetetadaaindacontaminac¸ãodasuperfície} exteriordasembalagenscontendocitostáticos,antesda aber-tura,sugerindoqueénecessáriaaprotec¸ãomesmoduranteo desembalamento39_.

Amaiorpartedosestudosdescrevemníveismais eleva-dosde contaminac¸ãonas zonas depreparac¸ão em relac¸ão às de administrac¸ão40,41_{, mas a frequência de amostras} positivas é frequentemente semelhante41_{. Nas zonas de} administrac¸ão, alguns estudos sugerem diferenc¸as entre o ambulatório (hospital de dia) e o internamento (enfer-maria), associando-se este último a maiores níveis de contaminac¸ão42_.

Quadro1–Estudosdacontaminac¸ãodoarambienteedesuperficies/equipamentosdetrabalho

Autores País Anopublic. Fármacosestudados Parâmetrosambientaisavaliados Resultado Sessink Holanda 1992 CF,IF,5-FU,MTX Arambiente(amostras

estacionáriaseindividuais); Superfícieseobjetosdetrabalho, incluindoluvas

-+

Sessink Holanda 1997 CF,IF,5-FU,MTX Arambiente(amostras estacionáriaseindividuais); Superfícieseobjetosdetrabalho, EPIs(luvasemáscaras)

+ +

Nygren Suécia 1997 Derivadosplatina Arambiente(amostras individuais)

Superfíciesdetrabalho

-+ Minoia Itália 1998 CF,IF Arambiente;Superfícies;luvas,

batas,máscaras Contaminac¸ãocutânea

++ +(geral) Connor EUAeCanadá 1999 CF,IF,5-FU Superfícieseobjetosdetrabalho,

pavimentos

+ RubinoeFloridia Itália 1999 MTX,5-FU,CIT,GEM Superfíciesdetrabalho +

Fransman Alemanha 2004 CF Luvas

Contaminac¸ãocutânea

+ +(mãos) Mason ReinoUnido 2005 CF,IF,MTX,Cisplatina Arambiente(amostras

estacionáriaseindividuais); Superfíciesdetrabalhoe pavimentos;luvas(interior)

-+

Cavallo Itália 2005 5-FU Superfícieseobjectosdetrabalho Connor EUA 2005 CF,IF,5-FU Superfícieexteriorfrascosde

citostáticos

+ Mason ReinoUnido 2005 CF,IF,MTX Arambiente

Superfíciesdetrabalho,luvas

-+ Roberts ReinoUnido 2006 CF,5-FU,doxorrubicina Superfíciesdetrabalho + Ursini Itália 2006 CF,IF,5-FU

CITeGEM

Superfíciesdetrabalho EPIs(luvas,mascaras,batas)

+ + Brouwers Holanda 2007 Derivadosplatina Superfíciesdetrabalho

epavimentos

+ Fransman Holanda 2007 CF,IF,5-FU,MTX,

Citarabina, Gemcitabina, Clorambucil

Roupasdecama +

Hedmer Suécia 2008 CF,IF Superfíciesdetrabalho epavimentos

+ Castiglia Itália 2008 CF,IF,5-FU Superfícieseobjetosdetrabalho,

pavimentos

+ Touzin Canadá 2008 CF Superfícieexternadosfrascos

contendocitostáticos

+(13/20) Schierl Alemanha 2009 5-FU,derivadosplatina Superfíciesdetrabalho

epavimentos

+ Touzin Canadá 2009 CF,IF,MTX Superfíciesdetrabalho + Connor EUA 2010 CF,IF,5-FU Arambiente(amostras

estacionáriaseindividuais) Superfíciesdetrabalho

-+ Villarini Itália 2010 CF Superfíciesdetrabalho

Contaminac¸ãocutânea

+ + Maeda Japão 2010 CF,IF Superfíciesdetrabalho + Yoshida Japão 2011 CF,5-FU,GEM,derivados

platina

Arambiente

Superfícieseobjetosdetrabalho

+ + CF:ciclofosfamida;IF:ifosfamida;5-FU:5-fluoruracilo;MTX:metotrexato;CIT:Citosinaarabinosido;GEM:Gemcitabina.

Poroutrolado,existemdadosqueindiciamquediversas dasmedidas deprevenc¸ão utilizadastêm eficácialimitada. Aeficiênciadascâmarasdefluxolaminarverticaltemsido contestada,particularmenteparaaciclofosfamida,quepode vaporizaràtemperaturaambiente,originandopartículas infe-riores aos poros dos filtros HEPA (High Efficency Particulate

Air)31_{.Demodomaissignificativoainda,todasasluvastêm} reveladoemtrabalhosexperimentaisserempermeáveisaos citostáticos. Nos anos 80, Connor43 _{estudou a} permeabili-dade de luvas de látex e de PVC à carmustina everificou que todas apresentavampermeac¸ão aos90 minutos, suge-rindo que a protec¸ão oferecida é insuficiente. Os mesmos

resultados obtiveramLaidlaw44_{, que estudou a} permeabili-dadedeluvasdelátexePVCa20agentescitostáticos,tendo demonstradohaverpermeac¸ãoatodoseles,comuma intensi-dadedependentedaespessuradasluvas.Colligan45_estudou, tambémemcondic¸õesexperimentais,apermeabilidadedos mesmos 2tipos de luvas à ciclofosfamida everificou que osprimeiros sinais de permeac¸ãoocorreram aos10 minu-tosnocasodasluvasdelátexeaos20minutosnocasodas luvasde PVC.Num estudomaisrecente, foitestada a per-meabilidadede13tiposdiferentesdeluvas(incluindolátex, PVC,nitrilo eneopreno) adiversos citostáticos,tendo sido demonstradoque,apósumahora,todososmateriais apre-sentavampermeac¸ão,baixamassignificativa,apelomenos umdoscitostáticostestados46_{.Estapermeabilidadedasluvas} aos citostáticos é evidenciada também pelos estudos em trabalhadoresdesaúdequedemonstraramexistirem níveis significativosdecitostáticosnasuperfícieinteriordasluvas, emcontactodiretocom apele25,32,47–50_{.Também ointerior} dasmáscarasebatasutilizadaspodeapresentarníveis dete-táveisdestesagentes,contribuindoparaaexposic¸ãocutânea dostrabalhadores25,48,49_.

Osprodutosdelimpezautilizadosnemsempresãoeficazes naneutralizac¸ãodecitostáticosdeusocomum,comosejama ciclofosfamidaeo5-fluoruracilo51.

Aatestarqueestacontaminac¸ãogeneralizadadas super-fícieseequipamentosdetrabalhoresultaemcontaminac¸ão cutâneadosprofissionais expostos, estão osdiversos estu-dosemquefoidemonstradaapresenc¸adecitostáticosem diversasregiõescorporais,sobretudoaoníveldasmãos28,32,49_. Estes achados demonstram que, efetivamente, os proce-dimentos de seguranc¸a e os equipamentos de protec¸ão individual são insuficientes para prevenir a exposic¸ão cutânea, com consequente risco de absorc¸ão por esta via.

Apesar de parecer, pelos dados disponíveis, de menor importância,aviainalatóriapoderádesempenharumpapel adicionalnalgunscasos.Algunscitostáticos,comoa ciclofos-famida,podemvaporizarà temperaturaambiente31_. Deter-minadostiposdemanipulac¸ão(transferênciadeformulac¸ões líquidascom seringasob pressão,utilizac¸ão de preparados sólidossobaformadepóouesmagamentodecomprimidos) podemgeraraformac¸ãodeaerossóisoupoeirassuscetíveis deserem inalados31_{. Nalgunsestudosefetuadoscom} bom-bas de amostragemindividual, foi detetada apresenc¸a de citostáticos no ar ambiente, embora este achado não seja tãofrequentenemtãogeneralizadocomoacontaminac¸ãode superfícies48,49,52_.

Paraalémdaexposic¸ãocrónicaabaixasdoses,aexposic¸ão acidentalaelevadasquantidadesdecitostáticospode cons-tituirumafontenãonegligenciáveldedoseinterna. Assim, umestudorecentedeKopjar17_{revelouqueumapercentagem} significativadostrabalhadoresreferiaepisódiosdeexposic¸ão agudarelacionadacomquebra/roturadeampolasesacosde citostáticos(43%),derramedoseuconteúdo(39%)oupicadas comcortantescontaminados(13%).

Estaexposic¸ão,predominantementeanívelcutâneoede forma secundária por via inalatória, associa-se a absorc¸ão significativa destes agentes. Tal é evidenciado por diver-sos estudos utilizando biomarcadores de exposic¸ão e que demonstram consistentemente a presenc¸a de citostáticos

oudosseusmetabolitosnaurina25,28,35,41,47,49,52–60_.Havendo absorc¸ãoedoseinterna,haverápotencialmenteriscode efei-tosadversosparaasaúde.

Efeitos

adversos

para

a

saúde

Os doentestratadoscom citotóxicosdesenvolvem frequen-tementeefeitostóxicosagudos(mucosite,alopécia,diarreia, citopénias);aexposic¸ãoocupacional,noentanto,nãotemsido associadaaestetipodeefeitos,excetonocontextode aciden-tesenvolvendoquantidadeselevadasdefármaco31_.

Algunsestudosparecemindiciarque,emcondic¸ões par-ticulares, algunsprofissionais expostospoderão apresentar umaprevalênciaaumentadadealgunssintomasatribuíveis a toxicidadeagudados citostáticos.No iníciodosanos90, umestudorealizadonosEUA61_{refere,numgrupode} enfer-meirasexpostasacitostáticos,umaprevalênciasuperiorde diversossintomas(gastrointestinais,neurológicos,alérgicos, sistémicos)relacionadacomumapossível toxicidadeaguda doscitostáticos,estandoonúmerodesintomasassociadoà intensidadedeexposic¸ãocutânea(avaliadapelonúmerode dosesmanipuladaepelautilizac¸ãoounãodeluvasdurante amanipulac¸ão).Maisrecentemente,umestudorealizadopor Krstev62_{naSérviaanalisou186enfermeirasexpostasa} fárma-cosantineoplásicosporcomparac¸ãocomumgrupocontrolo de 77 enfermeiras não expostas. Foi constatada, no grupo exposto,umafrequênciasignificativamentemaiorde sinto-mas como alopécia (OR = 7,14), rash cutâneo (OR = 4,7) e sensac¸ãodelipotímia(OR=4,78),comumaregressão significa-tivanosfinsdesemana(OR=4,78).Numestudosemelhante oriundo daPolónia, Walusiak63 _{refere,em104profissionais} expostos e 103 controlos não expostos, uma prevalência aumentadadealopécianogrupoexposto(50,6%versus10,7%). Na interpretac¸ão destes resultados, deve ter-se em considerac¸ãoqueestes3estudospodemtraduzirrealidades particularesnãogeneralizáveisàmaiorpartedosambientes detrabalhoatuais.Porexemplo,oestudodeValanis61_incluíu profissionaisexpostasnosanos70einíciodosanos80,antes daimplementac¸ãogeneralizadadasmedidaspreventivas atu-almenteemvigornamaiorpartedoslocaisdetrabalhodos EUA, queocorreuemmeadosdosanos80.Osprofissionais incluídosnoestudosérviodeKrstev62_{,porseulado,não} esta-vamemgrandeparteabrangidosporestasmedidas,referindo osautoresqueapenas38%utilizavacâmarasdefluxo lami-narparaapreparac¸ãodoscitostáticos,57%máscaras(embora 82%referissemusarluvas)equenamaiorpartedoslocaisde trabalhonãoexistiamprocedimentosescritosnem contento-resespecíficosparamaterialcontaminado.Oestudopolaco deWalusiak63_{nãoreferedadossuficientesparaseaferirem} as condic¸ões da atividade de trabalho.Numa meta-análise recente64_{,emqueforamanalisadostodososestudos} publica-dosaté2004,foiconsideradonãoexistiremdadossuficientes paracalcularoriscodeefeitosagudosemprofissionais expos-tosacitostáticos.

Tendoemcontaagenotoxicidadecomumatodosos fár-macos antineoplásicos, osefeitos alongoprazo quemaior investigac¸ão têm merecido prendem-se com o aumento daincidênciadedeterminadostiposdecancroecomos pos-síveisefeitossobreareproduc¸ãoeodesenvolvimento.

Quadro2–FármacosantineoplásicosclassificadospelaIARCquantoàsuacarcinogenicidade(vols1-100,revisto agosto/2010)

Fármaco Classificac¸ãoIARC Referência Tumores(GrupoI)

ActinomicinaD 3 Vol10(1987)

Adriamicina(doxorrubicina) 2A Vol10(1987)

Amsacrina 2B Vol76(2000)

Azacitidina 2A Vol50(1990)

Bleomicina 2B Vol26(1987)

Busulfan 1 Vol4(emprep) LMA

Clorambucil 1 Vol26(emprep) LMA

Cisplatina 2A Vol26(1987)

Ciclofosfamida 1 Vol26(emprep) Bexiga

Dacarbazina 2B Vol26(1987)

Daunomicina 2B Vol10(1987)

Etoposido 1 Vol76(emprep) LMA

5-fluoruracilo 3 Vol26(1987)

Hidroxiureia 3 Vol76(2000)

Isofosfamida 3 Vol26(1987)

Melfalan 1 Vol9(emprep) LMA

Merfalan 2B Vol9(1987)

Metotrexato 3 Vol26(1987)

MitomicinaC 2B Vol76(2000)

Mitoxantrona 2B Vol76(2000)

MOPP;outrosregimescontendo alquilantes

1 Vol7(1987) LMA

Teniposido 2A Vol76(2000)

Treossulfan 1 Vol26(emprep) LMA

Vinblastina 3 Vol26(1987)

Vincristina 3 Vol26(1987)

Grupo1:carcinogénicoparaohomem;Grupo2A:provavelmentecarcinogénicoparaohomem;Grupo2B:possivelmentecarcinogénicoparao homem;Grupo3:nãoclassificávelquantoàsuacarcinogenicidadeparaohomem;Grupo4:provavelmementenãocarcinogénicoparaohomem; LMA:leucemiamieloideaguda;MOPP:Mostardanitrogenada+Oncovina+Procarbazina+Prednisona

Carcinogenicidade

DeacordocomaIARC(InternationalAgencyforResearchon Can-cer),7fármacoscitotóxicospossuemevidênciasuficientepara seremconsideradoscarcinogénicosparaoHomem(quadro2), combasenoriscode cancrode doentestratados.Esta evi-dênciainclui asassociac¸õesentreterapêuticacom agentes alquilantesouinibidoresdatopoisomeraseIIeleucemia mie-loideagudaeentreterapêuticacomciclofosfamidaeneoplasia dabexiga.Combasenestasassociac¸ões,Sessink54 _publicou nosanos90,umtrabalhoextremamenteinteressantevisando calcularoriscoteóricodecancroemprofissionaisexpostosa ciclofosfamida,oagenteantineoplásicosobreoqualexistem maisdadosdisponíveisnaliteratura.Teveemcontaosdados demodelosanimais,oriscodetumoressecundáriosem doen-testratadoscom ciclofosfamidaeosvaloresdisponíveisde marcadoresbiológicosdeexposic¸ão(ciclofosfamidaurinária) emprofissionaisdesaúdeexpostos.Porextrapolac¸ão,estimou umriscoaumentado,semelhanteparaaleucemiaeparao carcinomadabexiga,de1,4a10casos/milhão/ano.

Leucemiamieloide

Diversos agentes alquilantesisolados (bussulfan, melfalan, clorambucil, treossulfan) ou em associac¸ão como o MOPP (Mostardanitrogenada+Oncovina+Procarbazina+ Predni-sona)eoutrosesquemassimilares,bemcomooinibidorda

topoisomeraseIIetoposido,estãoclassificadospelaIARCno grupoIpelasuaassociac¸ãocomleucemiamieloideaguda.O aumentodaincidênciadesíndromemielodisplásica(SMD)e deleucemiamieloideaguda(LMA)apósterapêutica antine-oplásica está descrito desde osanos 7065 _{efoi confirmada} por estudosposteriores66,67_{. Assíndromes mielodisplásicas} eleucémiaspós-terapêuticarepresentam10-15%dototalde casoseestãodescritasapós terapêuticacomagentes alqui-lantesecominibidoresdatopoisomeraseII68_{.Estaterapêutica} associa-seaumriscodeSMDeLMA100vezessuperioraoda populac¸ãogeral68_{.Globalmente,aLMApós-terapêutica} res-pondepioraotratamentodoqueaLMAdenovoeapresenta pior prognóstico.Em termos clínicosecitogenéticos, estão descritos2tiposdeLMApós-terapêutica68,69_:a)aLMA associ-adaaosalquilantes,caracterizadaporumperíododelatência médiode5-7anos,porterumSMDantecedenteepor apre-sentar delec¸ão completaouparcial docromossoma 5e/ou docromossoma7ecujorisco estárelacionadocomadose cumulativadeterapêuticaalquilante;b)aLMAassociadaaos inibidoresdatopoisomeraseII,caracterizadaporumperíodo delatênciamédiode2anos,porausênciadeumSMD ante-cedenteeporapresentartranslocac¸õesequilibradasdobrac¸o longodocromossoma11envolvendoogeneMLL(Mixed Line-ageLeukemia),localizadoem11q23,cujoriscoéindependente dadosecumulativadeterapêutica.

Noquedizrespeitoaumpossívelaumentodaincidência destassíndromas hematológicasemprofissionais desaúde expostosacitostáticos,existemalgunsdadospublicadosque

sãosugestivosdumaassociac¸ão,emboraseestejalongede umarelac¸ãocomprovada.Nosanos90,Skov70_publicouum trabalhoemqueforam estudadasenfermeirasdeunidades deoncologia(275)versusoutrasenfermeiras(765),tendosido detetadoumaumentosignificativodoriscodeleucemia mie-loidenasprimeiras (RR=10,65),emboraapenasàcustade 2casos(1LMAe1LMC).Estudosposterioresmaisalargados, debasepopulacional,descrevemumaumentodamortalidade porleucemiamieloide emprofissionais de saúde71–74_{, mas} emnenhum delesfoiavaliadaespecificamenteaexposic¸ão acitostáticos.Aexposic¸ãodosprofissionaisdesaúdeaoutros agentes possivelmente leucemogénicos (radiac¸ões ionizan-tes,formaldeído,gasesanestésicos, óxidodeetileno) torna impossível estabelecer relac¸ões etiológicas com base nes-tes estudos. De acordo com estas limitac¸ões dos dados publicados,Dranitsaris64_{consideranasuameta-análiseque} não existem dados suficientes para calcular um risco de cancro de causa ocupacional em trabalhadores expostos a citostáticos.

Neoplasiadabexiga

Outra associac¸ãobemestabelecida é ada terapêutica com ciclofosfamidaeriscodeneoplasiadabexiga.Aciclofosfamida éumagentealquilantecomelevadatoxicidadeparaoepitélio vesical,originandoquerefeitosagudos(cistitehemorrágica) queraumentoalongoprazodoriscodeneoplasiadabexiga. Aprevalênciadeneoplasiadabexigaemdoentestratadoscom ciclofosfamidaatingeos10%aos11-16anoseamaiorparte dostumoressãocarcinomasdecélulasdetransic¸ão,embora estejamdescritostiposhistológicosmaisraros75_.Nãoexiste, no entanto, do nosso conhecimento, nenhuma publicac¸ão comincidênciaaumentadadestaneoplasiaemprofissionais expostosacitostáticos.

Outrasneoplasias

Foi sugeridotambém aumentodo riscode outrostipos de cancro para além dos referidos, que seriam à partida os expectáveiscombasenosefeitosdescritosemdoentes tra-tadoscomcitostáticos.Nofinaldosanos90,umestudode caso-controlo76_{,emboradepequenasdimensões(59casose} 118 controlos), sugere umaumento do risco de cancro da mamaemenfermeirasdeoncologia(OR=1,65).Mais recente-mente,Ratneretal.77_{etal.descrevem,numestudodecoorte} demaiordimensão(56.213enfermeiras),umaumentoda inci-dênciadeneoplasiadamama(RR=1,83paraIC=95%)e,no subgrupodasprofissionaiscommaiorexposic¸ão,decancrodo reto(RR=1,87paraIC=95%).

Efeitos

sobre

a

reproduc¸ão

e

desenvolvimento

Osagentesantineoplásicossãosimultaneamentecitotóxicos egenotóxicos para ascélulas germinais.Os possíveis efei-tos incidem, por um lado, sobre a capacidade reprodutiva (reduc¸ãoda fertilidadeou mesmoesterilidade, transitórias ou definitivas, aumento do risco de anomalias genéticas da linha germinal, com possível impacto a longo prazo sobreadescendência)e,poroutro,sobreodesenvolvimento,

imediatooualongoprazo,defetosouembriõesdiretamente expostos.

Efeitossobreacapacidadereprodutiva

Atoxicidadedoscitostáticosparaascélulasgerminais,tanto masculinascomofemininas,éconfirmadapordiversos mode-losanimais7,78–80_{.Relativamenteàscélulasgerminais} mascu-linas,osagentesalquilantessãomutagénicosparatodosos estádiosdematurac¸ão,emboranãoparec¸amocasionar aneu-ploidia ou translocac¸ões cromossómicas transmissíveis78_. Os derivadosdaplatina podeminduziraberrac¸ões cromos-sómicas, também transitórias e sem repercussão sobre a descendência80_{.Osalcaloidesdavincainterferemcomofuso} mitótico eoriginam elevadastaxas de aneuploidia,que ao nívelda linha germinalmasculinaseparecemtraduzirem citotoxicidadeparaosespermatócitosprimários80_.Os inibido-resdatopoisomeraseiisãopotentesindutoresdeanomalias cromossómicas, tendo sido demonstrado, num modelo de ratinho7_{,queoetoposidonãosóinduzaberrac¸ões} cromossó-micasnascélulasgerminaismasculinas,comoestascélulas podemtransmitiraslesõesàdescendência,resultandonum espermacomníveispersistentementeelevadosdeanomalias cromossómicas, tanto numéricas como estruturais, muitos anosapóstercessadoaexposic¸ãoaoagente.TambémPalo81 demonstrou, para o antimetabolito citosina-arabinosido, a induc¸ão de aberrac¸ões cromossómicas das células germi-naismasculinas,algumasdasquaistransmitidasàscélulas maduras.Relativamenteàscélulasgerminaisfemininas,os agentesalquilantestêmsidoassociados,emmodelosanimais, aabortoespontâneo80_{,enquantoqueosderivadosdaplatina} podeminduzirmutac¸õesletais,conduzindoamorte embrio-náriaprecoce80_{.Aexposic¸ãodecélulasgerminaisfemininasa} alcaloidesdavincatemsidoassociada,tambémemmodelos animais,amalformac¸õesfetaisresultantesdafecundac¸ãode óvulosaneuploides80_.

Efeitos adversossobreareproduc¸ãoestãobemdescritos emdoentestratados.Nohomemestãodescritasesterilidade (geralmente transitória) e anomalias genéticas dos esper-matozoides, embora tal não parec¸a traduzir-se em efeitos adversossobreasfuturasgravidezes82_{.Osagentesalquilantes,} emparticular,sãoextremamentecitotóxicosparaascélulas germinaismasculinas,causandodeplec¸ãoouaplasiado epi-téliogerminaldostestículoscomaconsequenteoligospermia ouazoospermia,queapresentambaixataxaderecuperac¸ão a longoprazo80_{. Na mulher, aterapêutica com citostáticos} associa-se,comalgumafrequência(dependendodoesquema terapêuticoedaidade efunc¸ão ováricada mulher)a insu-ficiência ovárica e menopausaprematura82_{. Os alquilantes} sãotambémaquiparticularmentetóxicos,provocandofibrose ováricacomdeplec¸ãodefolículoseoocitos,acompanhadosde taxaelevadadeinfertilidade80_{.Muitasmulheres,noentanto,} recuperam a fertilidade e, ao contrário do sugerido pelos estudosanimais,estasgravidezesnãoapresentamaumento da frequênciade aborto nemde malformac¸ões congénitas quandocomparadascomasdapopulac¸ãoemgeral82_. Efeitossobreodesenvolvimento

Após administrac¸ão materna, a maior parte dos agen-tes citostáticos atingem o embrião/feto em concentrac¸ões

significativas,umavezqueaplacenta nãorepresentauma barreira eficazcontra estes agentes80_{. A exposic¸ão in utero} a citostáticos tem efeitos imediatos comprovados sobre o desenvolvimento embrionário e fetal, que vão depender, em parte, da idade gestacionária. A exposic¸ão muito pre-coce, logo após a concec¸ão, quando o embrião apresenta umarelativaresistênciaaosefeitosteratogénicosdos citos-táticos, traduz-se habitualmente em morte embrionária e aborto espontâneo80_{. Da exposic¸ão durante o período de} organogénese, quedecorre durante o primeiro trimestre, é expectávelquepossamsurgirmalformac¸õesfetais.Osefeitos teratogénicos do metotrexato, por exemplo, são relativa-mentebemconhecidos:aexposic¸ãopré-natalaesteagente, durantefasescríticasda embriogénese(operíodomais crí-ticopareceocorrer entreas6 eas8semanas), causauma síndromecaracterísticacommúltiplasmalformac¸ões83_. Tam-bémparaaciclofosfamidafoidescrita,como consequência da exposic¸ão materna durante o primeiro trimestre, uma síndromecaracterísticademalformac¸õescongénitas84_. Glo-balmente,aterapêuticoscitostáticosduranteo1.◦trimestre da gravidez associa-se a malformac¸ões major em 10-20% dosfetos,atingindodeformasemelhantetodososórgãose sistemas83–86.Oriscodeanomaliasapósquimioterapia admi-nistradaduranteo2.◦eo3.◦trimestreséprovavelmentebaixo, emboratenhamsidodescritoscasosdeatrasodecrescimento emielossupressãofetalcomoconsequênciadeterapêuticano 3.◦trimestre87_.

Maisdifíceisdeavaliarsãoasrepercussõesalongoprazo daexposic¸ãoinuteroacitostáticos.Foramestudadososefeitos sobreafunc¸ãointelectualeneurológica,umavezqueo sis-temanervososecontinuaadesenvolverapóso1.◦trimestree ésensívelàsagressõesdurantetodooperíododegestac¸ão– estaspoderãonãotertraduc¸ãoemtermosdedefeitos anató-micos,masresultarnumdeficientedesenvolvimentoalongo prazo80_{.Estão publicados2estudosavaliandoo} desenvolvi-mento neurocognitivo a longoprazo emcrianc¸as expostas acitostáticos in utero e,emambos, não foram detetatadas diferenc¸asrelativamenteavaloresdecontrolocomparáveis80_. Outroaspetoconsistenapossibilidadedeefeitos relacio-nadoscommutac¸õesnãoletais,semtraduc¸ãoimediata,que poderiamresultarnumfuturoaumentodoriscodecancro. Estapossibilidadeélevantadapelosresultadosdealguns estu-dosexperimentaisemanimais,demonstrando,porexemplo, queaexposic¸ãoinuterodecélulasgerminais hematopoiéti-casaoetoposidoembaixasdosesésuficienteparaprovocar aumentodasquebrasdoADNeinduzirtranslocac¸ões espe-cíficas,envolvendoogeneMLL88_{.Estasalterac¸õesgenéticas} são semelhantes àsdescritas nas LMAdo adulto que sur-gemapósterapêuticacomestetipodecitostáticos,tendosido sugeridoqueaexposic¸ão maternaaestes agentes aumen-taria o risco de um tipo particular de leucemia quesurge nosprimeiros12mesesdevida(LeucemiaAgudaInfantil)e queapresentacomoanomaliagenéticacaracterística preci-samenteapresenc¸aderearranjosdogeneMLL.NoHomem está demonstrada a presenc¸a, em descendentes de mães tratadascom citostáticosdurante agravidez,deanomalias cromossómicasestáveis,como,porexemplo,atranslocac¸ão recíprocaequilibradaentreoscromossomas5e20associada aometotrexato86_{. Numestudoenvolvendo 217mães} trata-dascomquimioterapiaduranteagravidez89_{foramdetetados}

2 recém-nascidosportadores de anomalias cromossómicas estáveissugerindoqueestefenómeno,emborarelativamente raro,podeocorrer.

Estesdadosdizemrespeitoàexposic¸ãoadoseselevadas decitostáticos,nocontextodaterapêuticadedoenc¸as neo-plásicas. A questão sobrese a exposic¸ão crónica a baixos níveisdestesagentes,nocontextoprofissional,sepode tam-bémrepercutirdeformaadversasobreareproduc¸ãoousobreo desenvolvimentoembrio-fetaléumassuntoaindaemaberto. Osefeitosmaisinvestigadosesobreosquaisexistemdados maisconsistentessãooabortoespontâneoeasmalformac¸ões congénitas.

Relativamenteaoriscodeabortoespontâneo,nosanos80, Selevan90 _{publicou um primeiroestudo caso-controlo} con-duzido em enfermeiras de 17 hospitais finlandeses, tendo detetado uma associac¸ão significativa entre exposic¸ão a citostáticos e perda fetal (OR = 2,30). Por outro lado, na mesma altura,emoutroestudosemelhante,conduzidopor Hemminki91_{, eque incluiu 217 casos e 571 controlos, não} severificouassociac¸ãosignificativaentreexposic¸ãoa citos-táticoseriscodeabortoespontâneo (OR=0,8).Jánosanos 90, Stucker92 _{publica um terceiro estudo de caso-controlo,} realizado em4 hospitaisfranceses, noqual éevidenciado, em profissionais expostas a citostáticos, um aumento do riscodeabortoespontâneo(OR=2,0);Skov70_{,pelocontrário,} numestudotambémcaso-controlo(incluindo1.282 enfermei-ras de oncologiae 2.572 outras enfermeiras) não verificou associac¸ãoentreexposic¸ãoacitostáticoseaborto(OR=0,76). Valanis93 _{publicoutambémumestudocaso-controlo} trans-versal, incluindo 2.976enfermeiras etécnicas de farmácia, referindo existir associac¸ão significativa entre exposic¸ão a citostáticos durante a gravidez e risco de aborto espontâ-neo(OR= 1,5).Nameta-análisedeDranitsaris64_,queinclui todososestudosreferidos,conclui-sehaverumaassociac¸ão defracaintensidade entreexposic¸ãoacitostáticoseaborto (RR=1,64).

Existem diversos estudos referindo um aumento da frequência de malformac¸ões congénitas em profissionais expostas a agentes citostáticos. Hemminki91 _{refere, num} estudocaso-controlo(46casosversus128controlos),umrisco aumentadodemalformac¸õescongénitas(OR=4,7).Também nosanos80,McDonald94_{refere,numgrupode152grávidas} comhistóriademanipulac¸ãodecitostáticosdurantea gravi-dez,8anomaliascongénitasversus4,05esperadas(p=0,05). Maisrecentemente,emoutroestudodecaso-controlo95_que envolveu 851gravidezes, 100 das quaisassociadas a fenda palatina,e751comrecém-nascidossaudáveis,foiassinalada umarelac¸ãoentreexposic¸ãoocupacionalaagentes antineo-plásicosefendapalatina(OR=5,0).TambémWalusiak63_refere umaumentode malformac¸õescongénitasemprofissionais expostas a citostáticosdurante a gravidez (4/84 gravidezes versus 1/169 gravidezes) e, posteriormente, Ratner et al.77 descrevemumaumentodafrequênciademalformac¸ões con-génitasdoolho(OR=3,46paraIC=95%).Emsentidocontrário, Skov70_{, num estudo caso-controlo com 1.282 enfermeiras} expostasacitostáticose2.572enfermeirascontrolo,não dete-touaumentodafrequênciademalformac¸õescongénitasnas expostas (OR= 1,02). Numa perspetiva geral, assinale-se a meta-análisejácitada64_{,incluindotodosostrabalhos} publica-dosentre1966e2004,quenãorevelouassociac¸ãosignificativa

entre exposic¸ão a citostáticos e malformac¸ões congénitas (OR=1,46).

Outrosefeitosestudadosnaáreadareproduc¸ãoincluema gravidezectópica,comaqualnãofoidetetadaassociac¸ão96_,a disfunc¸ãomenstrual,comaqualfoireferidaumaassociac¸ão positiva com OR = 3,497 _{e a reduc¸ão da fertilidade} femi-nina, igualmente com associac¸ão positiva, OR = 1,598_{. Do} nossoconhecimento,nãoexistemestudospublicados avali-andopossíveisefeitostardiossobreosdescendentesdemães comexposic¸ãoocupacionalacitostáticosduranteagravidez, nomeadamentesobreodesenvolvimentoneurocognitivoeo riscodecancro.Ofactodeestesefeitosnãoteremsido cabal-mentecomprovadosnocasodaexposic¸ãoterapêutica,com doseselevadasdurantecurtosperíodosdetempo,não signi-ficanecessariamentequenãoexistamefeitos daexposic¸ão profissional,comdosesbaixasmasocorrendodurante perío-dosmuitomaisprolongados.Comodadoindireto,umarevisão deSavitz99_{incidindosobrediversosestudosepidemiológicos} queprocuraramcorrelacionaraprofissãomaternaepaterna comaincidênciadecancronosdescendentes,concluiuexistir evidênciadeumaassociac¸ãoforteentreaocupac¸ãomaterna comotécnicadefarmáciaeaincidênciadeleucemia(OR= 3,2).

Outros

efeitos

crónicos

sobre

a

saúde

Existemalgunsdados,emboraescassosegeralmenteem estu-dosdepequenadimensão,sobreoutrosefeitoscrónicosparaa saúdedaexposic¸ãoocupacionalacitostáticos.Osmais docu-mentadossãoosqueocorremsobreosistemaimunitário.Nos anos80,Jochimsen100 _{comparou alguns parâmetros} hema-tológicos de enfermeiras com exposic¸ão a citostáticos em situac¸ãobasaleapósumtestedeestimulac¸ãocom predni-solona,com o objetivodeaveriguar seexistiamanomalias fenotípicassubclínicas semelhantes àsdescritas em doen-tessubmetidasaquimioterapiaadjuvanteparaaneoplasia damama,nãotendoverificadodiferenc¸assignificativas.Mais recentemente,Spatari101_{descreve,numpequenonúmerode} trabalhadoresexpostosaantineoplásicos(n=17)umaumento significativodosníveiscirculantesdeIL-15esugerequeestes poderiam corresponderaumaumentoda expressão endó-genacomorespostadefensivaantitumoral.Numoutroestudo recente102 _{foi efetuada imunofenotipagem dos linfócitos e} estudadaafunc¸ão dosneutrófilosdosangueperiférico em 306enfermeirasexpostasaantineoplásicos.Osautores des-crevemalgumasdiferenc¸assignificativasemrelac¸ãoaogrupo controlo,nomeadamente,umaumentodaproporc¸ãode linfó-citosBeumadiminuic¸ãodafrequênciadelinfócitosThelper ativadosCD25+ (omarcador CD 25correspondeà cadeia␣ do recetor de alta afinidade para a interleucina 2, indutí-velcomaativac¸ãodestascélulas)eaindaumaumentoda respostaoxidativadosneutrófilosquandoestimulados, suge-rindo umprimingprévio induzidopelaexposic¸ão crónica a citostáticos.Nenhumestudodemonstra,noentanto,queestas anomaliasfenotípicasdosistemaimunitáriotenhamalgum tipodeimpactonoseunormalfuncionamento.Aindanoque respeita ao sistema imunitário, estão bem documentados, emborasejamraros,casosesporádicosdereac¸õesalérgicas aalgunstiposdecitostáticos.Estãodescritoscasosdeasma

ocupacional relacionada com a mitoxantrona103 _{e os} deri-vadosdaplatina104_{eumcasoderinossinusiteatribuídaao} etoposido105_.

O facto de as antraciclinas se associarem, em doentes tratados,aefeitoscutâneos, tantoporac¸ãosistémicacomo porcontacto direto,levouaquefossem estudadosos efei-toscutâneosdaexposic¸ãoocupacional.Demonstrou-seque a doxorrubicina permeia regularmente as luvas e, quando incubadacomumaculturacelulardequeratinocitos,é direta-mentetóxicaparaestascélulas,induzindoapoptoseporum mecanismop53-independente106_.

Alguns citostáticos, nomeadamente os derivados da platina, são nefrotóxicos em doentes submetidos a qui-mioterapia. Nos anos 90, Sessink107 _{analisou parâmetros} laboratoriaisdelesãorenalprecoce(doseamentourináriada RetinolBindingProteinedaalbumina)emprofissionais expos-tosacitostáticosenãoencontroudiferenc¸asemrelac¸ãoaum grupocontrolonãoexposto.

Em1983,Sotaniemi108_{descreve3casosdelesãohepática} gravecomfibroseemenfermeiras,queatribuiuàexposic¸ãoa citostáticos,masnenhumestudoposteriorveioconfirmarou infirmarestesachados.

Observac¸ões

finais

Acontaminac¸ãodoambientedetrabalhocomagentes anti-neoplásicos é um fator de risco inerente à atividade de muitosprofissionaisdefarmáciaeenfermagem.É indiscutí-velqueestacontaminac¸ãopermeiatodososequipamentosde protec¸ãoindividualutilizadosesetraduznaabsorc¸ão,maior oumenor,destesagenteseemefeitosgenotóxicos, demons-trados sobretudoao níveldosangueperiférico. Emtermos globaisenamaiorpartedospaíses,éindiscutívelquese regis-tarammelhoriassubstanciaiscomoresultadosdaadoc¸ãodas atuaisnormasdeseguranc¸a.Atítulodeexemplo, encontram-seresumidas na quadro3asprincipais recomendac¸õesdo NIOSH109 _{(NationalInstituteforOccupationalSafetyandHealth)} nosEUA.

Noiníciodesta década,Fransman110 _analisou conjunta-menteosresultadosde3estudostransversaisdeavaliac¸ãoda exposic¸ão(1997,2000e2002)ereferiuumareduc¸ão substan-cialdacontaminac¸ãodeluvasesuperfíciesdetrabalho,nãosó emtermosdaquantidadedecitostáticospresentesmas tam-bémemtermosdaextensãoglobaldaszonascontaminadas. Esta reduc¸ãodacontaminac¸ãoambientalfoiacompanhada porumadiminuic¸ãodapercentagemdeprofissionaisde enfer-magemexpostoscomciclofosfamidadetetávelnaurina,tanto aoníveldohospitaldedia(6,6para1,7%)comodo interna-mento(12,4para2,9%).TambémSottani111_{estudouaevoluc¸ão} dacontaminac¸ãodesuperfíciesedapercentagemde profissio-naiscombiomarcadoresdeexposic¸ãonaurinaem5farmácias italianasnoperíodoentre1990e2010.Registoureduc¸ãodos níveisdecontaminac¸ãodesuperfíciesedafrequênciade bio-marcadoresdeexposic¸ãopositivos(30%dosprofissionaisnos anos90versus2%nadécada2000-2010.Turci112_refere tam-bémque, aolongode umperíodode vigilânciade 5anos, foiverificadaem7hospitaisdoNortedeItáliaumareduc¸ão progressiva quer da contaminac¸ão de superfícies quer da

Quadro3–PrincipaismedidasdecontrolodoriscopropostaspelaNIOSHnasatividadesdepreparac¸ãoeadministrac¸ão deCitostáticos116

PREPARAC¸ÃO

Recec¸ãoearmazenamento UsodeEPI*adequados(luvas,touca,óculosebata)aodesembalarfármacos Rotulagemadequada

Armazenamentoemlocalcomaspirac¸ãoeseparadodosrestantesfármacos Existênciadeprocedimentosescritosdeemergênciaparaocasodederrameacidental Preparac¸ãopropriamentedita Manipulac¸ãoemsalaspróprias,comacessorestrito,eemcâmarasdefluxolaminarvertical

Saladepreparac¸ãocomaspirac¸ãoadequadaepressãopositiva

UsodeEPIadequados(luvasduplas,touca,óculos,bataemáscara)durantetodososprocedimentos relacionadoscomapreparac¸ão

Mudanc¸adeluvasde30-30minutos

Apósapreparac¸ãolimpezadoexteriordamisturaparaadministrac¸ãoeenchimentodorespetivo sistemacomlíquidosemfármaco

Existênciadeprocedimentosdeemergênciaescritosparaocasodederrameacidental ADMINISTRAC¸ÃO

UsodeEPIadequadosdurantemanipulac¸ãodasmisturas(luvas,touca,óculos,bataemáscara);estesdevemserimediatamenteremovidos ecolocadosemcontentoresadequadosquandoterminaamanipulac¸ão

Conexãodiretadamisturae,apósterminaraadministrac¸ão,remoc¸ãodetodoosistemaemblocoecolocac¸ãoemcontentoradequado Existênciadeprocedimentosdeemergênciaescritosparaocasodederrameacidental

PROCEDIMENTOSCOMUNS

Limpeza Existênciadeprocedimentosdelimpezaperiódicoscomprodutosadequadosdetodasassuperfícies eequipamentospotencialmentecontaminados

Rotulagemetratamentoseparadodetodasasroupaspotencialmentecontaminadas Registoemonitorizac¸ãodosprocedimentosdelimpeza

Eliminac¸ãodematerialcontaminado Emrecipientespróprios,fechados,eeliminadosdeformaseparadadosrestantesresíduos *EPIs:equipamentosdeprotec¸ãoindividual.

percentagemdebiomarcadoresdeexposic¸ãonaurina posi-tivos– decercade30%nadécadade90para2%após2000.

Combasenestesdadosenaanálisedaliteratura,parece evidentequeatualmente,nascondic¸õesdeexposic¸ão verifi-cadasnamaiorpartedospaísesdeorigemdaspublicac¸ões, oriscode efeitosagudospara asaúdeépraticamente ine-xistente fora do contexto da exposic¸ão acidental a doses elevadasdecitostáticos.Talnãoinvalidaque,em determina-doslocaisdetrabalho,commaioresníveisdecontaminac¸ãoe menorníveldeprotec¸ãodostrabalhadores,relacionadopor exemplo,comausência deprocedimentosde seguranc¸aou usoinsuficienteouinadequadodeequipamentosdeprotec¸ão individual,nãopossaexistirsintomatologiaagudaassociada aestesagentes.Exemplosdetrabalhorecentesquefogemà tendênciareferidaparaumareduc¸ãoprogressivanosníveisde exposic¸ãosãoosdeRekhadevi113_{,provenientedaÍndia,eode} Krstev62_{,provenientedaSérvia,emqueabaixapercentagem} decumprimentodediversasregrasdeprotec¸ãoseassocioua umaelevadaprevalênciadesintomassugestivosdetoxicidade agudadoscitostáticos,comoalopéciaerashcutâneo.

Jáemtermosdeefeitoscrónicos,nomeadamente,aumento do risco de determinados cancros e repercussão sobre a reproduc¸ãoeodesenvolvimento,estamoslongedepoder efe-tuar qualquerafirmac¸ão com seguranc¸a.Consoante é bem evidenciado pela meta-análise de Dranitasaris64_{, os dados} publicadossãoinsuficientespararetirarqualquerconclusão. Doconhecimentoquesetemsobremecanismosde genoto-xicidaderessalta,noentanto,queasmelhoriasverificadasna

maiorpartedoslocaisdetrabalhonãoserãoprovavelmente suficientesenquantocontinuaremaexistirtrabalhadorescom biomarcadorespositivos.Paraamaiorpartedoscitostáticosé postuladoexistir,paraosefeitosgenotóxicos,umacurva dose-respostalinear,semefeitolimiardedosediscernível(efeitos detipoestocástico)114_{.Emboraestemodelotenhasofrido} ulti-mamente alguma contestac¸ão e, indiscutivelmente, alguns citostáticosnãoapresentemumacurvadose-respostalinear massimexponencial,sugerindoquepossaexistirumlimiar dedose,paraamaiorpartedasrespostasgenotóxicas,este limiarnãopareceexistir115_{.Sendoportantoimpossível,com} basenoconhecimentocientíficoatual,determinarumnível deexposic¸ãoabaixodoqualsepossaassegurara inexistên-ciade efeitosadversos,deve tentar-sequea contaminac¸ão ambientalsejatãobaixaquantopossível(AsLowasReasonably Achievable–ALARA)116_.

Outrofatorimportanteaconsiderar éolocalonde cada estudo é efetuado,com as suas característicasespecíficas. Os resultados obtidos num determinado contexto ocupa-cional não podem ser usados para avaliar o risco noutro contextoocupacionaldiferente,comumapopulac¸ãoexposta de característicastambém diferentes.São exemplosos tra-balhosjáreferidosdeRekhadevi113 _eKrstev62 _eumestudo recente conduzido no Japão117 _{revelando que os} profissi-onais de enfermagem, numa percentagem substancial de casos,nãotrabalhavamabrangidospelasmedidasdeprotec¸ão atualmente recomendadas, referindo nomeadamente des-conhecimento de recomendac¸ões específicas (47% casos),

manipulac¸ãodecitostáticosforadecâmarasdefluxo lami-nar(42%casos),nãoutilizac¸ãodequalquerequipamentode protec¸ãoindividual(10%casos),manipulac¸ãoinadequadade frascos e ampolas contendo antineoplásicos (25% casos) e ausênciadeprecauc¸õesespeciaisnocontactocomexcrec¸ões esecrec¸õesdedoentestratados(92%casos).Uma percenta-gemsignificativadestesprofissionais(44%)referiaaindapelo menosumacidentedetrabalhocomexposic¸ãoacitostáticos. Taisachadosjustificamquecadasituac¸ãodetrabalhoconcreta tenhadeseralvodeestudo,paraavaliardeformacorretao riscodosprofissionaisquenelaestãoinseridos.

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1. YamadaT,OdawaraK,KanekoH.Concurrentdetection ofgenemutationsandchromosomeaberrationsinduced byfivechemicalsinaCHL(IUcelllineincorporatingagpt shuttlevector.MutatRes.2000;471:29–36.

2. BoosG,StopperH.Genotoxicityofseveralclinicallyused topoisomeraseIIinhibitors.ToxicolLett.2000;116:7–16. 3. AydemirN,CeliklerS,BilalogluR.Invitrogenotoxiceffects

oftheanticancerdruggemcitabineinhumanlymphocytes. MutatRes.2005;582:35–41.

4. JiZ,ZhangL,GuoW,McHaleCM,SmithMT.Thebenzene metabolitehydroquinoneandetoposidebothinduce endoreduplicationinhumanlymphoblastoidTK6cells. Mutagenesis.2009;24:372–6.

5. AydemirN,BilalogluR.Genotoxicityoftwoanticancer drugs,gemcitabineandtopotecan,inmousebonemarrow invivo.MutatRes.2003;537:43–51.

6. ChoudhuryRC,PaloAK,PadhyA.Cytogeneticconsequences ofvinblastinetreatmentinmousebonemarrow.

Chemotherapy.2004;50:171–7.

7. MarchettiF,PearsonFS,BishopJB,WyrobeckAJ.Etoposide induceschromosomalabnormalitiesinmouse

spermatocytesandstemcellspermatogonia.HumReprod. 2006;21:888–95.

8. AcarH,CaliskanU,DemirelS,LargaespadaDA. Micronucleusincidenceandtheirchromosomalorigin relatedtotherapyinacutelymphoblasticleukemia(ALL) patients:detectionbymicronucleusandFISHtechniques. TeratCarcinogMutagen.2001;21:341–7.

9. ElsendoornTJ,WeijlNI,MithoeS,ZwindermanAH,Van DamF,DeZwartFA,etal.Chemotherapy-induced chromosomaldamageinperipheralbloodlymphocytesof cancerpatientssupplementedwithantioxidantsorplacebo. MutatRes.2001;498:145–58.

10.Torres-BugarinO,Ventura-AguilarA,Zamora-PerezA, Ramos-IbarraMC,Morgan-VillelaG,Gutiérrez-FrancoA, etal.Evaluationofcisplatin+5-FU,carboplatin+5-FUand ifosfamide+epirrubicineregimensusingthemicronuclei testandnuclearabnormalitiesinthebuccalmucosa.Mutat Res.2003;439:177–86.

11.PadjasA,LesiszD,LankoffrA,BanasikA,LisowakaH, BakalavzR,etal.Cytogeneticdamageinlymphocytesof patientsunnndergoooingtherapyforsmallcelllungcancer andovariancarcinoma.ToxicolApplPharmacol.

2005;209:183–91.

12.KopjarN,MilasI,Garaj-VrhovacV,GamulinM.Alkaline cometassaystudywithbreastcancerpatients:evaluationof baselineandchemotherapy-inducedDNAdamagein non-targetcells.ClinExpMed.2006;6:177–90.

13. BurgazS,KarahalilB,CanliZ,TerziogluF,AncelG,Anzion RB,etal.Assessmentofgenotoxicdamageinnurses occupationallyexposedtoantineoplasticsbytheanalysisof chromosomalaberrations.HumExpToxicol.2002;21:129–35.

14.MusakL,VodickaP,KlimentováG,SoucekP,HánováM, MikulkováR,etal.Chromosomaldamageand

polymorphismsofDNArepairgenesXRCC1andXRCC3in workersexposedtocytostatics.NeuroEndocrinolLett. 2006;27suppl2:57–60.

15.TompaA,JakabM,BiróA,MaqyarB,FodorZ,KluppT,etal. ChemicalsafetyandhealthconditionsamongHungarian hospitalnurses.AnnNYAcadSci.2006;1076:635–48. 16. TestaA,GiacheliaM,PalmaS,AppolloniM,TranfoG,

SpagnoliM,etal.Occupationalexposuretoantineoplastic agentsinducesahighlevelofchromosomedamage.Lackof effectofGSTpolymorphisms.ToxicolApplPharmacol. 2007;223:46–55.

17.KopjarN,KasubaV,RozgajR,ZeljezixM,RamicS,PavlicaV, etal.Thegenotoxicriskinhealthcareworkers

occupationallyexposedtocytotoxicdrugs–a

comprehensiveevaluationbytheSCEassay.JEnvironSci Health.2009;44:462–79.

18.McDiarmidM,OliverMS,RothTS,RogersB,EscalanteC. Chromosome5and7abnormalitiesinoncologypersonnel handlinganticancerdrugs.JOEM.2010;52:1028–34. 19.PilgerA,KohlerI,StettnerH,MaderRM,RizovskiB,Terkola

R,etal.Long-termmonitoringofsisterchromatid exchangesandmicronucleusfrequenciesinpharmacy personneloccupationallyexposedtocytostaticdrugs.Int ArchOccupEnvironHealth.2000;73:442–8.

20.JakabMG,MajorJ,TompaA.Followupgenotoxicological monitoringofnurseshandlingantineoplasticdrugs. JToxicolEnvironHealth.2011;62:307–18.

21.ThiringerG,GranungG,HolménA,HögstedtB,JärvholmB, JönssonD,etal.Comparisonofmethodsforthe

biomonitoringofnurseshandlingantitumordrugs.ScandJ WorkEnvironHealth.1991;17:133–8.

22. HesselH,RadonK,PethranA,MaischB,GröbmairS,StterI, etal.Thegenotoxicriskofhospital,pharmacyandmedical personneloccupationallyexposedtocytostaticdrugs– evaluationbythemicronucleusassay.MutatRes. 2001;497:101–9.

23.CavalloD,UrsiniCL,Omodeo-SaléE,IavicoliS.

MicronucleousinductionandFISHanalysisinbuccalcells andlymphocytesofnursesadministeringantineoplastic drugs.MutatRes.2007;628:11–8.

24.KopjarN,Garaj-VrohacV.Applicationofthealkalinecomet assayinhumanbiomonitoringforgenotoxicity:astudyon Croatianmedicalpersonnelhandlingantineoplasticdrugs. Mutagenesis.2001;16:71–8.

25.UrsiniCL,CavalloD,ColombiA,GiglioM,MarinaccioA, IavicoliS.EvaluationofearlyDNAdamageinhealthcare workershandlingantineoplasticdrugs.IntArchOccup EnvironHealth.2006;80:134–240.

26.SasakiM,DakeishiM,HoshiS,IshiiN,MurataK.Assessment ofDNAdamageinjapanesenurseshandlingantineoplastic drugsbythecometassay.JOccupHealth.2008;50:7–12. 27.IzdesS,SardasS,KadiogluE,KaymakE,OzcagliE.

Assessmentofgenotoxicdamageinnursesoccupationally exposedtoanasestheticgasesorantineoplasticdrugsbythe cometassay.JOccupHealth.2009;51:283–6.

28.VillariniM,DominiciL,PiccininiL,FatiganiC,AmbrogiM, CurtiG,etal.Assessmentofprimary,oxidativeandexcision repairedDNAdamageinhospitalpersonnelhandling antineoplasticdrugs.Mutagenesis.2010:1–11. 29.DengH,ZhangM,HeJ,WuW,JinZ,ZhengW,etal.

Investigatinggeneticdamageinworkersoccupationally exposedtomethotrexateusingthreegeneticendpoints. Mutagenesis.2005;20:351–7.

30.DengH,LouJ,ZhangM,WeiW,LifenJ,ShijiecC,etal. Detectingthecytogeneticeffectsinworkersoccupationally exposedtovincristinewithfourgenetictests.MutatRes. 2006;599:152–9.

31.SessinkPJ,BosRP.Drugshazardoustohealthcareworkers: evaluationofoccupationalexposuretocutostaticdrugs. DrugSafety.1999;20:347–59.

32.FransmanW,VermeulenR,KromhoutH.Occupational dermalexposuretocyclophosphamideinDutchhospitals: apilotstudy.AnnOccupHyg.2004;48:237–44.

33.FransmanW,HuizerD,TurkJ,KromhoutH.Inhalation anddermalexposuretoeightantineoplasticdrugsinan industriallaundryfacility.IntArchOccupEnvironHealth. 2007;80:396–403.

34.NygrenO.Wipesamplingasatoolformonitoringaerosol depositioninworlplaces.JEnvironMonit.2006;8:49–52. 35.CavalloD,UrsiniCL,PerniconiB,FrancescoAP,GiglioM,

RubinoFM,etal.Evaluationofgenotoxiceffectsinducedby exposuretoantineoplasticdrugsinlymphocytesand exfoliatedbuccalcellsofoncologynursesandpharmacy employees.MutatRes.2005;587:45–51.

36.BrouwersEEM,HuitemaADR,BakkerEN,DoumaJW, SchimmelKJ,VanWeringhG,etal.Monitoringofplatinum surfacecontaminationinsevenDutchhospitalpharmacies usinginductivelycoupledplasmamassspectrometry.Int ArchOccupEnvironHealth.2007;80:698–9.

37.ConnorTH,SessinkPJ,HarrisonBE,PrettyJR,PetersBG, AlfaroRM,etal.Surfacecontaminationofchemotherapy drugvialsandevaluationofnewvial-cleaningtechniques: resultsofthreestudies.AmJHealthSystPharm.

2005;62:475–84.

38.TouzinK,BissiéresJF,LangloisE,LefebvreM,GallantC. Cyclophosphamidecontaminationobservedontheexternal surfacesofdrugvialsandtheefficacyofcleaningonvial contamination.AnnOccupHyg.2008;52:765–71. 39.FavierB,GillesL,LatourJF,DesageM,GiammarileF.

Contaminationofsyringeplungerduringthesamplingof cyclophosphamidesolutions.JOncolPharmPract. 2005;11:1–5.

40.ConnorTH,AndersonRW,SessinkPJ,BroadfieldL,PowerLA. Surfacecontaminationwithantineoplasticagentsinsix cancertreatmentcentersinCanadaandtheUnitedStates. AmJHealthSystPharm.1999;56:1427–32.

41.ConnorTH,DeBordG,PrettyJR,OliverMS,RothTSH,Lees PS,etal.Evaluationofantineoplasticodrugexposureof healthcareworkersatthreeuniversity-basedUScancer centers.JOEM.2010;52:1019–27.

42.FransmanW,RoeleveldN,PeelenS,DeKortW,KromhoutH, HeederikD.Nurseswithdermalexposuretoantineoplastic drugs:reproductiveoutcomes.Epidemiology.2007;18:112–9. 43.ConnorTH,LaidlawJL,TheissJC,AndersonRW,MatneyTS.

Permeabilityoflatexandpolyvinylchlorideglovesto carmustine.AmJHospPharm.1984;41:676–9.

44.LaidlawJL,ConnorTH,TheissJC,AndersonRW,MatneyTS. Permeabilityoflatexandpolyvinylchlorideglovesto20 antineoplasticdrugs.AmJHospPharm.1984;41:2618–23. 45.ColliganSA,HorstmanSW.Permeationofcancer

chemotherapeuticdrugsthroughglovematerialsunder staticandflexedconditions.ApplOccupEnvironHyg. 1990;5:848–52.

46.WallemacqPE,CapronA,VanbinstR,BoeckmanE,GillardJ, FavierB.Permeabilityof13differentglovesto13cytotoxic agentsundercontrolleddynamicconditions.AmJHealth SystPharm.2006;63:547–56.

47.SessinkPJ,BoerKA,ScheefhalsAP,AnzionRB,BosRP. Occupationalexposuretoantineoplasticagentsatseveral departmentsinahospital:environmentalcontamination andexcretionofcyclophosphamideandifosfamideinurine ofexposedworkers.IntArchOccupEnvironHealth. 1992;64:105–12.

48. SessinkPJ,WittenhorstBC,AnzionRB,BosRP.Exposureof pharmacytechnicianstoantineoplasticagents:reevaluation

afteradditionalprotectivemeasures.ArchEnvironHealth. 1997;52:240–4.

49.MinoiaC,TurciR,SottaniC,SchiaviA,PerbelliniL,Angeleri S,etal.Applicationofhighperformanceliquid

chromatograpy/tandemmassspectrometryinthe environmentalandbiologicalmonitoringofhealthcare personneloccupationalyexposedtocyclophosphamideand ifosfamide.RapidCommunMassSpectrom.1998;12:1485–93. 50. MasonHJ,BlairS,SamsS,JonesK,GarfittSJ,CuschieriMJ,

etal.ExposuretoantineoplasticdrugsintwoUKhospital pharmacyunits.AnnOccupHyg.2005;49:603–10.

51.RobertsS,KhammoN,McDonellG,SewellGJ.Studiesonthe decontaminationofsurfacesexposedtocytotoxicdrugs inchemotherapyworkstations.JOncolPharmPract. 2006;12:95–104.

52.YoshidaJ,KodaS,NishidaS,YoshidaT,MiyajimaK, KumagaiS.Associationbetweenoccupationalexposure levelsofantineoplasticdrugsandworkenvironmentinfive hospitalsinJapan.JOncolPharm.2011;17:29–38.

53.EnsslinAS,StollY,PethranA,PfallerA,RömmeltH, FruhmannG.Biologicalmonitoringofcyclophosphamide andifosfamideinurineofhospitalpersonneloccupationally exposedtocytostaticdrugs.OccupEnvironMed.

1994;51:229–33.

54. SessinkPJ,KroeseE,VanKranenH.Cancerriskassessment forhealthcareworkersoccupationallyexposedto cyclophosphamide.IntArchOccupEnvironHealth. 1995;67:317–23.

55.EnsslinAS,HuberR,PethranA,RömmeltH,SchierlR,Kulka U,etal.Biologicalmonitoringofhospitalpharmacy personneloccupationallyexposedtocytostaticdrugs: urinaryexcretionandcytogeneticstudies.IntArchOccup EnvironHealth.1997;70:205–8.

56.NygrenO,LundgrenC.Determinationofplatinumin workroomairandinbloodandurinefromnursingstaff attendingpatientsreceivingcisplatinchemotherapy. IntArchOccupEnvironHealth.1997;70:209–14. 57.BurgazS,KarahalilB,BayrakP,TaskinL,YavuzaslanF,

BökesoyI,etal.Urinarycyclophosphamideexcretionand micronucleifrequenciesinperipherallymphocytesandin exfoliatedbuccalepithelialcellsofnurseshandling antineoplastics.MutatRes.1999;439:97–104.

58.TurciR,SotanniC,RonchiA,MinoiaC.Biologicalmonitoring ofhospitalpersonneloccupationallyexposedto

antineoplasticagents.ToxicolLett.2002;134:57–64. 59.PethranA,SchierlR,HauffK,GrimmCH,BooKS,NowakD.

Uptakeofantineoplasticagentsinpharmacyandhospital personnel.PartI:monitoringofurinaryconcentrations.Int ArchOccupEnvironhealth.2003;76:5–10.

60.NdawS,DenisF,MarsanP,D’AlmeidaA,RobertA.Biological monitoringofoccupationalexposureto5-fluoruracil: urinary␣-fluoro-␤-alanineassaybyhighperformanceliquid chromatographytandemmassspectrometryinhealthcare personnel.JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci. 2010;878:2630–4.

61.ValanisBG,VollmerWM,LabuhnKT,GlassAG.Acute symptomsassociatedwithantineoplasticdrughandling amongnurses.CancerNurs.1993;16:288–95.

62.KrstevS,PerunicicB,VidakovicA.Workpracticeandsome adversehealtheffectsinnurseshandlingantineoplastic drugs.MedLav.2003;94:432–9.

63.WalusiakJ,Wagrowska-KoskoE,PalczynskiC.Healtheffects ofoccupationalexposuretocytotoxicsinmedicalpersonnel inthelightofcompulsoryprophylactics:across-sectional study.MedycynaPracy.2003;54:229–36.

64. DranitsarisG,JohnstonM,PoirierS,SchuellerT,MillikenD, GreenE,etal.Arehealthcareproviderswhoworkwith cancerdrugsatanincreasedriskfortoxicevents?:

asystematicreviewandmeta-analysisoftheliterature.J OncolPharmPract.2005;11:69–78.

65.RowleyJD,GolombHN,VardimanJ.Acuteleukemiaafter treatmentoflymphoma.NEnglJMed.1977;297:1013–4. 66.SandovalC,PuiCH,BowmanLC,HeatonD,HurwitzCA, RaimondiSC,etal.Secondaryacutemyeloidleukemiain childrenpreviouslytreatedwithalkylatingagents, intercalatingtopoisomeraseIIinhibitorsandirradiation.J ClinOncol.1993;11:1039–45.

67. SmithMA,RubinsteinL,UngerleiderRS.Therapy-related acutemyeloidleukemiafollowingtreatmentwith epipodophyllotoxins:estimatingtherisks.MedPediatr Oncol.1994;23:86–98.

68.Pedersen-BjegaardJ,ChristiansenDH,AndersenMK,Skovby F.Causalityofmyelodysplasiaandacutemyeloidleukemia andtheirgeneticabnormalities(review).Leukemia. 2002;16:2177–84.

69.FelixCA.Secondaryleukemiasinducedby

topoisomerase-targeteddrugs.BiochimBiophysActa. 1998;1400:233–55.

70.SkovT,MarrupB,OlsenJ,RørthM.,WinthereikH,LyngeE. Leukemiaandreproductiveoutcomeamongnurses handlinganti-neoplasticdrugs.BrJIndMed.1992;44:855–61. 71.PeipinsLA,BurnettC,AltermanT,LalichN.Mortality

patternsamongfemalenurses:a27-statestudy,1984 through1990.AmJPublicHealth.1997;87:1539–43. 72. PetraliaSA,DosemeciM,AdamsEE,ZahnSH.Cancer

mortalityamongwomeninhealthcareoccupationsin24US states1984-1993.AmJIndMed.1999;36:159–65.

73.BurnettC,RobinsonC,WalkerJ.Cancermortalityinhealth andsciencetechnicians.AmJIndMed.1999;36:155–8. 74.BlairA,ZhengT,LinosA,StewartPA,ZhangYW,CantorKP.

Occupationandleukemia:apopulation-basedcase-control studyinIowaandMinnesota.AmJIndMed.2001;40:3–14. 75.MonachPA,ArnoldLM,MerkelPA.Incidenceandprevention

ofbladdertoxicityfromcyclophosphamideinthetreatment ofrheumaticdiseases:adata-drivenreview.Arthritis &Rheumatism.2010;62:9–21.

76.GunnarsdottirHK,AspelundT,KarlssonT,RafnssonV. Occupationalriskfactorsforbreastcanceramongnurses. IntJOccupEnvironHealth.1997;3:254–8.

77.RatnerP,SpinelliJ,BekingK,LorenziM,ChowY,TeschkeK, etal.Cancerincidenceandadversepregnancyoutcomein registerednursespotentiallyexposedtoantineoplastic drugs.BMCNursing.2010;9:15–25.

78.WittKL,BishopJB.Mutagenicityofanticancerdrugsin mammaliangermcells.MutatRes.1996;355:209–34. 79.MeirowD,EpsteinM,LewisH,NugentD,GosdenRG.

Administrationofcyclophosphamideatdifferentstagesof follicularmaturationinmice:effectsonreproductive performanceandfetalmalformations.HumReprod. 2001;16:632–7.

80.ArnonJ,MeirowD,Lewis-RonessH,OrnoyA.Geneticand teratogeniceffectsofcancertreatmentsongametes andembryos.HumReprodUpdate.2001;7:394–403. 81.PaloAK,SahooD,ChoudhuryRC.Cytosine

arabinoside-inducedcytogenotoxicityinbonemarrowand spermatogonialcellsofmiceanditspotentialtransmission throughthemalegermline.MutatRes.2009;673:29–36. 82.MeirowD,SchiffE.Appraisalofchemotherapyeffectson

reproductiveoutcomeaccordingtoanimalstudiesand clinicaldata.JNatlCancerInstMonogr.2005;34:21–5. 83.BawleEV,ConardJV,WeissL.Adultandtwochildrenwith

fetalmethotrexatesyndrome.Teratology.1998;57:51–5. 84. EnnsGM,RoederE,ChanRT,Ali-KhanCattsZ,CoxVA,

GolabiM.Apparentcyclophosphamide(cytoxan) embryopathy:adistinctphenotype?AmJMedGenet. 1999;86:237–41.

85.PaskulinGA,GazzollaZenPR,DeCamargoPintoLL,RosaR, GraziadioC.Combinedchemotherapyandteratogenicity. BirthDefectsResearch.2005;73:634–7.

86.DelatyckiMB.Adenovo,apparentlybalancedreciprocal translocationinachildwithdevelopmentaldelaywhose motherwasbeingtreatedwithlow-dosemethotrexate atthetimeofconception.BirthDefectsResearch. 2005;73:253–4.

87. GarciaL,ValcarcelM,Santiago-BorrerroIJ.Chemotherapy duringpregnancyanditseffectonthe

fetus-myelossupression:twocasereports.JPerinatol. 1999;19:230–3.

88.MoneypennyCG,ShooJ,SongY,GallagherEP.MLL rearranjmentsareinducedbylowdosesofetoposidoin humanfetalheamtopoieticstemcells.Carcinogenesis. 2006;27:874–81.

89.GwynK.Childrenexposedtochemotherapyinútero.JNatl CancerInstMonogr.2005;34:69–71.

90.SelevanSG,LindbohmML,HorungRW,HemminkiK.A studyofoccupationalexposuretoantineoplasticdrugsand fetallossinnurses.NEnglJMed.1985;313:1173–8.

91.HemminkiK,KyyrönenP,LindbohmM-L.Spontaneous abortionsandmalformationsintheoffspringofnurses exposedtoanaestheticgases,cytostaticdrugs,andother potentialhazardsinhospitals,basedonregistered informationofoutcome.JEpidemiolCommunityHealth. 1985;39:141–7.

92.StuckerI,CaillardJF,CollinR,GoutM,PoyenD,HémonD. Riskofspontaneousabortionamongnurseshandling antineoplasticdrugs.ScandJWorkEnvironHealth. 1990;16:102–7.

93.ValanisB,VollmerWM,SteeleP.Occupationalexposureto antineoplasticagents:self-reportedmiscarriagesand stillbirthsamongnursesandpharmacists.JOccupEnviron Med.1999;41:632–8.

94.McDonaldAD,McDonaldJC,ArmstrongB,CherryNM,Côté R,LavoieJ,etal.Congenitaldefectsandworkinpregnancy. BrJIndMed.1988;45:481–588.

95.LorenteC,CordierS,BerghetA,DeWalleHE,GoujardJ, AyméS,etal.Maternaloccupationriskfactorsfororal clefts.ScandJWorkEnvironHealth.2000;26:137–45. 96.BouyerJ,Saurel-CubizollesMJ,GrenierC,AusselL,

Job-SpiraN.Ectopicpregnancyandoccupationalexposure ofhospitalpersonnel.ScandJWorkEnviron.1998;24: 98–103.

97.ShortridgeLA,LemastersGK,ValanisB,HertzbergV. Menstrualcyclesinnurseshandlingantineoplasticdrugs. CancerNurs.1995;18:439–44.

98.ValanisB,VollmerW,LabuhnK,GlassA.Occupational exposuretoantineoplasticagentsandself-reported infertilityamongnursesandpharmacists.JOccupEnviron Med.1997;39:574–80.

99.SavitzDA,ChenJ.Parentaloccupationandchildhood cancer:reviewofepidemiologicstudies.EnvironHealth Perspect.1990;88:325–37.

100.JochimsenPR,CorderMP,LachenbruchAP,SpaightME. Preparationandadministrationofchemotherapy: haematologicalconsequencesforhospital-basednurses. MedToxicol.1988;3:59–63.

101.SpatariG,FengaC,MinciulloPL,DiPasqualeG,CacciolaA, Ventura-SpagnoloE,etal.Modificationofinterleukin-15 serumlevelsinworkersexposedtochemotherapeutic agents.MedInflamm.2005;1:60–2.

102.BiróA,FodorZ,MajorJ,TompaA.Immunotoxicity monitoringofhospitalstaffoccupationallyexposed tocytostaticdrugs.PatholOncolRes.2011;17:301–8. 103. WalusiakJ,WittczakT,RutaU,PalczynskiC.Occupational

104. OrbaekP.Allergytothecomplexsaltsofplatinum:areview oftheliteratureandthreecasereports.ScandJWork EnvironHealth.1982;8:141–5.

105.MeyerHW,SkovPS.Occupationalrhinosinusitisdueto etoposide,anantineoplasticagent.ScandJWorkEnviron Health.2010;36:266–7.

106.BoccellinoM,PedataP,CastigliaL,LaPortaR,PieriM, QuagliuoloL,etal.Doxorrubicincanpenetratenitrilegloves andinducesapoptosisinkeratinocytescelllines.Toxicol Lett.2010;197:61–8.

107.SessinkPJ,VerplankeAJ,HerberRF,BosRP.Occupational exposuretoantineoplasticagentsandparametersforrenal dysfunction.IntArchOccupEnvironHealth.1997;69:215–8. 108.SotaniemiEA,SutinenS,ArrantoAJ,SutinenS,Sotaniemi

KA,LehtolaJ,etal.Liverdamageinnurseshandling cytostaticagents.ActaMedScand.1983;214:181–9. 109.NIOSHalert:preventingoccupationalexposureto

antineoplasticandotherhazardousdrugsinhealthcare settings.[Internet].Cincinnati,OH:NIOSH;2004(NIOSH publications)[consultado20Set2004].Disponívelem: http://www.cdc.gov/niosh/docs/2004-165/pdfs/2004-165.pdf 110.FransmanW,PeelenS,HilhorstS,RoeleveldN,HeederikD,

KromhoutH.Apooledanalysistostudytrendsinexposure toantineoplasticdrugsamongnurses.AnnOccupHyg. 2007;51:231–9.

111. SottaniC,PorroB,ComelliM,ImbrianiM,MinoiaC.An analysistostudytrendsinoccupationalexposureto antineoplasticdrugsamonghealthcareworkers.J Chromatog.2010;878:2593–605.

112.TurciR,MinoiaC,SottaniC,CoghiR,SeveriP,CastriottaC, etal.Occupationalexposuretoantineoplasticdrugsin sevenItalianhospitals:theeffectofqualityassuranceand adherencetoguidelines.JOncolPharmPract.2010:7, doi:10.1177/1078155210381931.

113. RekhadeviPV,SailajaN,ChandrasekharM,MahboobMF, GroverP.Genotoxicityassessmentinoncologynurses handlinganti-neoplasticdrugs.Mutagenesis. 2007;22:395–401.

114.PristaJ,UvaA.Aspectosgeraisdetoxicologiaparamédicos dotrabalho.Lisboa:EscolaNacionaldeSaúdePública;2002 (ObrasAvulsas;6).

115.HendersonL,AlbertiniS,AardemaM.Thresholdsin genotoxicityresponses.MutatRes.2000;464:123–8.

116.UvaAS.Diagnósticoegestãodoriscoemsaúdeocupacional. Lisboa:InstitutoparaaSeguranc¸a,HigieneeSaúdeno Trabalho;2006.

117.YoshidaJ,KosakaH,NishidaS,KumagaiS.Actualconditions ofthemixingofantineoplasticdrugsforinjectionin hospitalsinOsakaprefecture.Japan.JOccupHealth. 2008;50:86–91.