Módulo 18- Transtorno do Humor

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DOUTORADO

NEURO PSICANÁLISE

Módulo 18- Transtorno do Humor

Etiopatogenia

Etiopatogenia dos dos

Transtornos do Humor

Transtornos do Humor

Transtornos do Humor Transtornos do Humor

“Grupo de condições clínicas nas quais uma

perturbação do humor, do tipo depressão ou elação, é proeminente e fundamental ao quadro”

Transtornos Depressivos e Transtorno Bipolar

Transtornos do Humor: Importância Transtornos do Humor: Importância

• • Prevalência para o tempo de vida Prevalência para o tempo de vida

• •

Depressão = 17,1%Depressão = 17,1%

• •

Transtorno Bipolar = 1,6% Transtorno Bipolar = 1,6%

• • Risco de suicídio ao longo da vida de 15 a Risco de suicídio ao longo da vida de 15 a 19% (30 vezes maior que na população

19% (30 vezes maior que na população geral)

geral)

Principais

Principais Causas Causas de Incapacitaç de Incapacita ç ão ão no no Mundo Mundo projetadas projetadas para para 2020 (OMS) 2020 (OMS)

1. Depressão Maior

2. Anemias por insuficiência de ferro 3. Quedas

4. Abuso de álcool

5. Doenças pulmonares obstrutivas crônicas 6. Transtorno Bipolar

7. Anomalias congênitas 8. Osteoartrites

9. Esquizofrenia

10.Transtorno Obsessivo-compulsivo

The global Burden of Disease: A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Diseases, injuries, and risk factors in 1990 and Projected to 2020. Harvard School of Public Health, 1996

Episódio Depressivo Episódio Depressivo

• •

Humor (tristeza e / ou irritabilidade)Humor (tristeza e / ou irritabilidade)

• •

Apatia e perda de prazerApatia e perda de prazer

• •

Alteração apetite Alteração apetite

• •

Insônia ou hipersôniaInsônia ou hipersônia

• •

Perda de concentraçãoPerda de concentração

• •

AnergiaAnergia

• •

Variação diurna do humorVariação diurna do humor

• •

Diminuição da libidoDiminuição da libido

• •

Retardo ou agitação Retardo ou agitação psicomotorapsicomotora

• •

Pensamentos de desesperança, mortePensamentos de desesperança, morte Duração mínima: 2 semanas

Duração mínima: 2 semanas

Interferência na escola/trabalho e família Interferência na escola/trabalho e família

Depressão Depressão

Subtipos Subtipos

• • Melancólica Melancólica

• • Somática Somática

• • Leve, moderada, grave Leve, moderada, grave

• • Bipolar Bipolar

• • Atípica Atípica

• • Psicótica Psicótica

• • Pós Pós - - parto parto

• • Sazonal Sazonal

• • Crônica ( Crônica ( Distimia Distimia ) )

•

Humor elevado ou irritável

•

Aumento da auto-estima

•

Aumento de energia e atividade

•

Aceleração do discurso→ fuga de idéias

•

Diminuição do sono sem fadiga

•

Diminuição da concentração

•

Desinibição e gastos excessivos

•

Aumento da libido

•

Delírios e Alucinações

Episódio de Mania Episódio de Mania

Hipomania Bipolar tipo II

Classificação CID

Classificação CID - - 10 10

Transtornos do Humor

• F30 Episódio Maníaco

• F31 Transtorno Afetivo Bipolar

• F 32 Episódio Depressivo

• F 33 Transtorno Depressivo Recorrente

• F34 Transtornos Persistentes do Humor (inclui ciclotimia e distimia)

• F38.0 Outros Transtornos do Humor (inclui episódio afetivo misto)

Epidemiologia e Evolução Epidemiologia e Evolução

• Transtorno Depressivo

•

Idade de Início: 23 -26 anos

•

Transtorno de fenótipo heterogêneo com curso

variável

•

Recorrente em 60% dos casos

•

Distribuição entre os sexos: Masc : Fem = 1:2

Comorbidades Comorbidades

•

Abuso/dependência de álcool e drogas

• T. Depressivo: 27.2%

• T. Bipolar: 60,7%

“Durante essas crises de absoluta falta de

consciência, eu bebia - só Deus sabe o quanto.

Naturalmente, meus inimigos atribuíam a loucura à bebida ao invés de atribuírem a bebida à loucura”

(Edgar Allan Poe, 1848)

Comorbidades Comorbidades

• Altas taxas de transtornos ansiosos em netos de 2 gerações com TDM.

• Entre familiares com avôs com TDM:

• Risco de transtorno de ansiedade (risco relativo= 5, 2)

• Risco de outros transtornos psiquiátricos (RR= 5,5) foi observado em crianças (média de idade de 12 anos) com pai ou mãe com TDM.

Transtornos ansiosos são os 1^os. sinais de psicopatologia em crianças que desenvolverão TDM. Portanto, os critérios

diagnósticos adotados para transtornos ansiosos e TDM na infância podem estar presentes no mesmo quadro psicopatológico

(Weissman et al., 2005)

Diagnóstico Diferencial Diagnóstico Diferencial

• Transtornos Orgânicos do Humor (Secundários)

• T. decorrentes do uso de Substâncias Psicoativas

• Ansiedade Generalizada

• T. Somatoforme

• T. Estresse Pós-Traumático

Hipóteses Etiológicas

Depressão - Etiopatogenia

Áreas de investigação Áreas de investigação

• •

Genética molecularGenética molecular

• •

Genética familiar Genética familiar

• •

EpidemiologiaEpidemiologia

• •

Psicologia (cognitiva, Psicologia (cognitiva, neuropsicologianeuropsicologia e psicodinâmica) e psicodinâmica)

• •

Eventos vitais e stress crônicoEventos vitais e stress crônico

• •

NeurofarmacologiaNeurofarmacologia

• •

NeuroimagemNeuroimagem

• •

NeuroendocrinologiaNeuroendocrinologia

• •

Modelos AnimaisModelos Animais

• •

Sono e Sono e cronobiologiacronobiologia

Neuroquímica Neuroquímica

Será que a alteração em um Será que a alteração em um

sistema de neurotransmissão sistema de neurotransmissão

poderia explicar a fisiopatologia?

poderia explicar a fisiopatologia?

Neuroquímica Neuroquímica

Hipótese monoaminérgica

Neurotransmissores Monoaminérgicos, particularmente

noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT)

(Shildkraut, 1965, Coopen 1967).

Neuroquímica

Hipótese

Hipótese Monoaminérgica Monoaminérgica

• •

BaseavaBaseava--se no mecanismo de ação das drogasse no mecanismo de ação das drogas

Limitações:

Limitações:

• •

A resposta não era imediataA resposta não era imediata

• •

Medidas de metabólitos de NA e 5-Medidas de metabólitos de NA e 5-HT não HT não mostravam padrão consistente

mostravam padrão consistente

• •

Tentativas de definir subgrupos falharamTentativas de definir subgrupos falharam

• •

Impossível predizer resposta ao tratamentoImpossível predizer resposta ao tratamento

• • Conclusões sobre etiologia baseada Conclusões sobre etiologia baseada

nos tratamentos podem ser errôneas

nos tratamentos podem ser errôneas

Neuroquímica

Hipótese da sensibilidade de receptores Hipótese da sensibilidade de receptores

• •

BaseavaBaseava--se na latência de resposta e nos se na latência de resposta e nos efeitos crônicos da administração de

efeitos crônicos da administração de antidepressivos

antidepressivos

• •

SubsensibilizaçãoSubsensibilização de receptores de receptores betabeta-- adrenérgicos

adrenérgicos póspós--sinápticossinápticos

• •

SubsensibilizaçãoSubsensibilização de receptores alfa2de receptores alfa2-- adrenérgicos

adrenérgicos prépré--sinápticossinápticos

• •

SubsensibilizaçãoSubsensibilização de receptores 5de receptores 5--HT2HT2

Hipótese

Hipótese monoaminérgica monoaminérgica

Efeito dos antidepressivos Efeito dos antidepressivos

• ↓ dos receptores de serotonina (5HT2a) após tratamento

(Meyer e

(Meyer e colscols, 2001), 2001)

Neuroquímica

Hipótese da sensibilidade de receptores Hipótese da sensibilidade de receptores

Limitações:

Limitações:

• •

Outras drogas com efeitos na Outras drogas com efeitos na

sensibilidade de receptores não possuem sensibilidade de receptores não possuem

ação antidepressivas ação antidepressivas

• •

A alteração na sensibilidade de A alteração na sensibilidade de receptores pode ser apenas um receptores pode ser apenas um

epifenômeno

epifenômeno e não mecanismo e não mecanismo fundamental no efeito das drogas.

fundamental no efeito das drogas.

Neuroquímica

(Belmaker e Agam,

2008)

ETIOLOGIA ETIOLOGIA

FATORES GENÉTICOS

FATORES AMBIENTAIS

Heterogeneidade etiológica é provável,

com múltiplos fatores envolvidos

Etiologia dos transtornos do humor:

Evidências de base genética

• Estudos em famílias

• Risco aumentado em 2,9 vezes em parentes de 1º grau de portadores de depressão

• Estudos em gêmeos

• Concordância para transtorno depressivo maior 59% em monozigóticos, 13% em dizigóticos.

• Herdabilidade aproximada = 37%

Estudos de Gêmeos em Estudos de Gêmeos em Transtornos Psiquiátricos Transtornos Psiquiátricos

Plomin

Plomin et al. (et al. (ScienceScience1994, 264: 1733-1994, 264: 1733-1739)1739)

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8

Álcool Esquizo Alzheimer T.Humor

MZ DZ

Genética Epidemiológica Genética Epidemiológica

Conclusão

Estudos em famílias e gêmeos demonstram a existência de um importante componente genético no Transtorno Depressivo, porém inferior ao encontrado no Transtorno

Bipolar

(Sullivan et al, 2000)

• Heterogeneidade do fenótipo?

• Genes de vulnerabilidade?

Heterogeneidade do fenótipo?

Conclusão

Número e duração dos episódios, ideação

suicida e sofrimento estão associados a

uma herdabilidade muito superior

Genes de vulnerabilidade para Depressão?

Estudos de Associação : Estudos de Associação :

• •

Sistema Sistema monoaminérgicomonoaminérgico e receptores (SLC6A4, e receptores (SLC6A4, 5HTR2A),

5HTR2A), TyrosineTyrosine HydroxylaseHydroxylase (TH) (TH)

• •

BDNFBDNF

• •

SerotoninSerotonin transportertransporter genegene--linkedlinked polymorphicpolymorphic region

region (5(5--HTTLPR) (HTTLPR) (CaspiCaspi etet al, 2003)al, 2003)

Porque muitos estudos não foram reproduzidos?

Porque muitos estudos não foram reproduzidos?

• •

Transtorno heterogêneoTranstorno heterogêneo

• •

Diversos genes envolvidosDiversos genes envolvidos

Depressão

Interação Gene X ambiente

Caspi et al, 2003

Eixo Hipotálamo-Hipofisário

(Belmaker e Agam, 2008)

cortisol levels are sometimes increased in severe

depression, the size of the anterior pituitary and adrenal cortex is increased, and CRH levels in the cerebrospinal fluid and CRH expression in the limbic brain regions are increased.

Hippocampal size and the numbers of neurons and glia are decreased, possibly reflecting reduced

neurogenesis

due to elevated cortisol levels or due to reduced brain-

derived neurotrophic factor.

cortisol levels are sometimes increased in severe

depression, the size of the anterior pituitary and adrenal cortex is increased, and CRH levels in the cerebrospinal fluid and CRH expression in the limbic brain regions are increased.

Hippocampal size and the numbers of neurons and glia are decreased, possibly reflecting reduced

neurogenesis

due to elevated cortisol levels or due to reduced brain-

derived neurotrophic factor.

Eixo hipotalâmico-pituitária- adrenal (HPA)

• Hipocampo, amígdala e CPFDL: ricos em receptores de glicocorticóides.

• No TDM:

• 30 a 50%: maiores níveis plasmáticos de cortisol.

• Teste combinado de estimulação e de supressão da dexametasona/

liberação de hormônio corticotropina pode estar alterado (Watson et al., 2002; Brown et al., 2004).

• 30% de sujeitos saudáveis com um parente em 1º-grau com TDM: desregulação do eixo HPA (Krieg et al., 2001).

• A genética também pode determinar o tamanho do hipocampo e em até 60%, a variação individual do nível de cortisol durante o dia (Kim et al., 2002; Frodl et al., 2004; Bartels et al., 2003).

RRGG EE

regulação da expressão

gênica neuronal alterações

agudas na transmissão

monoaminérgica

nucleotídeos

cíclicos proteínas quinases e

fosfatases

alteração da fosforilação de diversas proteínas

CREBCREB

estresse:

glicocorticóides

membrana celular citoplasma

receptor de

glicocorticóides _núcleo

alterações agudas alterações agudas na função

na função neuronalneuronal

alteração da síntese de várias proteínas

alterações plásticas alterações plásticas na função

na função neuronalneuronal

POSSÍVEIS ALVOS MOLECULARES NO DESENVOLVIMENTO DE POSSÍVEIS ALVOS MOLECULARES NO DESENVOLVIMENTO DE

NOVAS CLASSES TERAPÊUTICAS PARA PACIENTES COM NOVAS CLASSES TERAPÊUTICAS PARA PACIENTES COM

TRANSTORNOS DO HUMOR TRANSTORNOS DO HUMOR

• Inibidores da fosfodiesterase fosforilação de CREB

• Inibidores da fosfatase MAPK expressão da proteína bcl-2 (antiapoptótica)

• Subtipos de receptores glutamatérgicos presinápticos atenuam a liberação de glutamato

• Potenciadores do receptor AMPA a expressão de BDNF

• Antagonistas de NMDA a plasticidade e sobrevivência celular

Charney & Manji, in press.

Neuroimagem em Psiquiatria

•

Investigação in vivo no sistema nervoso central (SNC) de sua anatomia, bioquímica e

funcionamento.

•

Ressonância Magnética

•

Espectroscopia

•

PET, SPECT, Ressonância Funcional

•

Associação entre sintomas do humor e regiões específicas do SNC

Modelo Neuroanatômico do Humor

Estruturas atuam na regulação, expressão e reconhecimento de emoções específicas

•

Identificação do significado emocional do estímulo

• amígdala, córtex insular e núcleo caudado

•

Resposta afetiva

• córtex pré-frontal ventrolateral, córtex órbito-frontal, córtex insular, giro do cíngulo anterior, amígdala e estriado

•

Regulação das respostas afetiva e comportamental

• CPFDL, córtex pré-frontal dorsomedial, hipocampo e giro do cíngulo anterior

Phillips et al., 2003

Modelo Neuroanatômico do

Humor

Conexões recíprocas entre Hipocampo, Amígdala, Córtex pré-frontal, Córtex órbito-frontal (COF), Nc.

Caudado (Ca), Putâmen (P), Núcleos Acúmbens (Acc), Tálamo e Giro do Cíngulo.

Modelo Neuroanatômico do Humor

Adaptado de Sheline et al. (1998) COF

CPF Cíngulo

Amígdala Hipocampo

Tálamo

Desenvolvimento do SNC

• Regiões do cérebro normal amadureçam em tempos diferentes

•

A inervação serotoninérgica para o córtex pré- frontal se completa nos primeiros 5 a 6 anos de vida

•

O desenvolvimento de norepinefrina e dopamina e sua atividade de síntese continuam pela puberdade

•

A inervação dopaminérgica para o córtex pré- frontal não se finaliza até a idade adulta

(Goldman-Rakic et al., 1982)

Ressonância Magnética (RM)

Obtenção do volume das estruturas cerebrais

Estudos Volumétricos

•

^{No TAB:}

• volume da amígdala em adolescentes e crianças mas volume em adultos.

• volume de cíngulo anterior em adultos, adolescentes e crianças.

• Preservação do volume do hipocampo, gânglios da base e tálamo em adultos, adolescentes e crianças.

•

^{No TDM:}

• volume do hipocampo esquerdo em adultos, adolescentes e crianças.

• Preservação do volume da amígdala, gânglios da base, tálamo em adultos, adolescentes e crianças.

Espectroscopia de Próton: ERM- ¹ H

Estudos post-mortem

• Hipocampo: células da glia (Bowley et al 2002) e aumento das densidades celular neuronal e glial (Stockmeier et al., 2004).

• CPFDL: tamanho e densidade dos

neurônios e das células gliais (Rajkowska

et al., 1999; Uranova et al., 2004).

Fatores

Fatores Ambientais Ambientais

Eventos vitais e estresse crônico Eventos vitais e estresse crônico

1. História recente de eventos vitais estressantes precipitam episódios

• ^Perdas

• Morte de pessoa querida

• Separações

• Discórdias/brigas

• ^Parto

2. Suporte social previne recaídas??

Etiologia Etiologia

Como integrar com todos os aspectos?

Modelo “Vulnerabilidade versus stress”

Zubin e cols. 1992

Modelos

• Transtornos mentais:

• Processos neurodegenerativos: as alterações se manifestam após surgimento dos sintomas e com piora progressiva com a duração da doença

• Processos do neurodesenvolvimento: ocorreriam ao longo do desenvolvimento do SNC e estariam intimamente ligados à idade.

TDM, ainda não foram formuladas hipóteses sobre seu processo durante o desenvolvimento do SNC. Especificamente em relação ao hipocampo, vários autores sugerem um processo

neurodegenerativo devido à correlação inversa entre atrofia

hipocampal e duração do TDM em adultos. Contudo, um modelo combinando processos poderia explicar melhor as alterações no subgrupo de TDM com início na infância e adolescência, episódios recorrentes e história familiar positiva (Sheline, 2003a).

TDM na infância e adolescência

•

2-2,5% crianças e 5-8,3% adolescentes (Birmaher et al., 1996).

•

Altas taxas de recaída e recorrências em 5 anos:

• 30 a 70% em crianças

• 20 a 54% em adolescentes (Birmaher et al., 2002)

•

Na infância: não há diferença na prevalência entre sexos, e no final da adolescência: 2 x mais prevalente em mulheres.

•

O maior fator de risco para ideação e tentativas de suicídio em adolescentes e suicídio completo^: 5 a 10%

irão se suicidar dentro dos 15 anos do surgimento do 1o. episódio (Shaffer et al., 1996, Weissman et al., 1999).

•

Não resposta aos antidepressivos tricíclicos

Desenvolvimento do SNC e Transtornos do Humor

•

Muitos dos sistemas neurobiológicos implicados na fisiopatologia dos transtornos do humor no adulto não estão desenvolvidos até a idade adulta.

•

O substrato biológico (SNC) sofrendo alterações, decorrentes dos transtornos, pode ser diferente para cada faixa etária. Talvez, isto se reflita nas diferenças na sintomatologia e na resposta ao tratamento do TAB e TDM observadas clinicamente em diferentes idades

(Hyman, 2001).

Tratamento

• Transtorno Bipolar

• Estabilizadores do Humor

•

Carbonato de lítio

•

Ácido Valpróico

•

Carbamazepina

•

Oxcarbazepina

Perspectivas Perspectivas

• Genética – grupos homogêneos

• Biologia Molecular

• Circuitos envolvidos

• Efeitos dos diferentes tratamentos

• Desenvolvimento de novos tratamentos

Perspectivas Perspectivas

Desenvolvimento do SNC e Transtornos do Humor

• Regiões do cérebro normal amadureçam em tempos diferentes.

• A inervação serotoninérgica para o córtex pré-frontal se completa nos primeiros 5 a 6 anos de vida

• O desenvolvimento de norepinefrina e dopamina e sua atividade de síntese continuam pela puberdade

• A inervação dopaminérgica para o córtex pré-frontal não se finaliza até a idade adulta (GOLDMAN-RAKIC et al., 1982)

Muitos dos sistemas neurobiológicos implicados na fisiopatologia dos transtornos do humor no adulto não estão desenvolvidos até a idade adulta.