DEDICATÓRIA
Neste pequeno espaço, gostaria de deixar um grande agradecimento a quem também contribuiu de alguma forma, para a realização da presente Tese de Mestrado.
Agradeço ao Professor Winck pela orientação, pelas sugestões e pela disponibilidade com que me encaminhou.
E quero dedicar esta Monografia à minha família, aos meus amigos e em especial ao meu namorado, pela inspiração, pela motivação, e pela paciência com que me bafejaram nesta caminhada que foi a realização deste Trabalho.
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Síndrome da Apneia do Sono e Disfunção Endotelial
Sleep Apnea Syndrome and Endothelial Dysfunction
Inês Falcão;
Serviço de Pneumologia, Hospital de S. João, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto,
Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200 - 319 Porto, Portugal; E-mail: [email protected]
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RESUMO
Introdução e Objetivos: O Síndrome da Apneia do Sono é uma patologia respiratória
relacionada com o sono, muito comum, apesar de subdiagnosticada, e cursa com apneias e hipopneias. Engloba fragmentação do sono e hipoxemia intermitente. Este síndrome pode ser suspeitado pela existência de sintomas como sonolência diurna excessiva, e roncopatia intermitente habitual, sendo o seu diagnóstico feito por polissonografia. Está associado com morbilidade e mortalidade cardiovasculares, que poderão ser explicadas por alterações no endotélio vascular. O objetivo deste estudo é analisar as repercussões do Síndrome da Apneia do Sono na função endotelial. Métodos: A pesquisa consistiu de uma recolha de literatura na Medline, utilizando a base de dados Pubmed com as palavras-chave “Sleep Apnea” e “Endothelial Dysfunction”. Efetuou-se uma análise da informação de modo a obter-se a evidência cientifica mais atual. Resultados: Diversos estudos mediram diretamente a função vascular endotelial em doentes com esta patologia e descobriram função endotelial deprimida. A fisiopatologia ainda não está totalmente elucidada. As vias sugeridas abarcam desregulação autonómica, diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico, alteração da homeostasia da coagulação, apoptose endotelial aumentada, reparação endotelial diminuída, stress oxidativo e inflamação. CPAP é o tratamento de escolha e tem-se demonstrado que melhora a função endotelial. Conclusões: Em suma, o Síndrome da Apneia do Sono está relacionado inequivocamente com a disfunção endotelial, embora a patogenia seja provavelmente multifatorial, e não esteja totalmente esclarecida. Quando não diagnosticado, e dessa forma não tratado, é um potencial promotor da perigosa aterosclerose.
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ABSTRACT
Introduction and objetives: Sleep Apnea Syndrome is a very common, although
underdiagnosed, sleep related respiratory disorder, and is accompanied by apneas and hypopneas. It includes sleep fragmentation and intermittent hypoxemia. It may be suspected by the presence of excessive daytime sleepiness, loud snoring, and the diagnosis is made by polysomnography. It is associated with cardiovascular morbidity and mortality, which may be explained by changes in vascular endothelium. The aim of this study is to analyze the repercussions of this syndrome in endothelial function. Methods: The research comprised a Medline exploration using Pubmed database using as key-words “Sleep Apnea” and “Endothelial Dysfunction”. An analysis of the information retrieved was carried out in order to obtain the most current scientific evidence. Results: Several studies have measured directly the vascular endothelial function in patients with this condition and found depressed endothelial function. The pathophysiology is not fully elucidated. The suggested directions encompass autonomic disruption, decreased bioavailability of nitric oxide, altered homeostasis of coagulation, augmented endothelial apoptosis, declined endothelial repair, oxidative stress and inflammation. CPAP is treatment of choice and has been demonstrated that it improves endothelial function. Conclusions: Sleep Apnea Syndrome is associated with endothelial dysfunction unequivocally, although the pathogenesis is probably multifatorial and not entirely clear. When undiagnosed and thus untreated, is potentially a dangerous promoter of atherosclerosis.
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Designação das Abreviaturas Português Inglês
Apneia Central do Sono ACS CSA
Apneia Obstrutiva do Sono AOS OSA
Pressão Aérea Positiva Contínua CPAP CPAP
Ciclooxigenase-2 COX-2 COX-2
Disfunção Endotelial DE ED
Dilatação Mediada por Fluxo DMF FMD
Espessura Íntima-Média EIM IMT
Espécies Reativas de Oxigénio ERO ROS
Hipóxia Intermitente HI IH
Fator-1 induzido pela hipóxia HIF-1 HIF-1
Índice Apneia-Hipopneia IAH AHI
Molécula-1 de adesão intercelular ICAM-1 ICAM-1
Interleucina-6 IL-6 IL-6
Interleucina-8 IL-8 IL-8
Índice de Massa Corporal IMC BMI
Síntase do Óxido Nítrico constitutiva eNOS eNOS Síntase do Óxido Nítrico indutível iNOS iNOS
Lipoproteína de baixa densidade LDL LDL
Micropartículas Endoteliais MPE EMP
Fator Nuclear kappa B NF-kB NF-kB
Óxido Nítrico ON NO
Inibidor-1 do ativador do plasminogénio PAI-1 PAI-1
Proteína C Reativa PCR CRP
Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono SAOS OSAS Fator de Necrose Tumoral-alfa TNF-alfa TNF-alfa
5 INTRODUÇÃO
O Síndrome da Apneia do Sono é uma patologia subdiagnosticada, caracterizada por períodos de apneia e/ou uma marcada redução do volume corrente (hipopneia), que ocorrem durante o sono.1 A Apneia Obstrutiva do Sono (AOS) é caracterizada pela interrupção repetitiva da ventilação, durante o sono, causada pelo colapso da via aérea. Uma apneia obstrutiva é uma pausa de 10 segundos na respiração, associada a um esforço ventilatório. As hipopneias obstrutivas são diminuições, mas não supressões, da ventilação com uma queda na saturação de oxigénio ou associação de um despertar.2 O número total de apneias/hipopneias por hora de sono é descrito como índice apneia-hipopneia (IAH), o qual tem um valor inferior a 5 em indivíduos normais. Com base nos valores do IAH pode-se categorizar a apneia do sono em ligeira, moderada e severa, com valores do IAH de 5-15, 15-30, e superior a 30, respetivamente.3
As apneias são obstrutivas se acompanhadas de esforços expiratórios contra uma faringe ocluída, e centrais caso contrário. Assim, as Apneias Centrais do Sono (ACS) não são causadas por oclusão faríngea, e ocorrem quando a pressão parcial de dióxido de carbono cai abaixo do limite necessário para estimular a respiração.4 AOS e ACS exercem um número de efeitos agudos, potencialmente deletérios, incluíndo despertares do sono, hipóxia intermitente (HI, que consiste em ciclos de curtos períodos de dessaturação de oxigénio seguidos de recuperação da ventilação com oxigenação normalizada)1, e oscilações na pressão intratorácica negativa (como resultado da inspiração inútil contra uma via aérea superior colapsada), que por sua vez podem levar a consequências fisiológicas crónicas, como desregulação do
6 sistema nervoso autónomo, disfunção endotelial e remodelação cardíaca.5 Enquanto AOS e ACS resultam de diferentes fisiopatologias, tornou-se cada vez mais claro que ambos os tipos frequentemente coexistem no mesmo doente, que um pode predispor ao outro, e que não são tão distintos como se pensava. A ausência de impulso ventilatório, como o que ocorre durante a ACS, pode causar o colapso da via aérea superior e obstrução.5
Independentemente do tipo, a apneia do sono é reconhecida como um fator de risco independente para a morbilidade e mortalidade cardiovasculares6-8. Fatores de risco major para apneia do sono incluem obesidade, sexo masculino, tabagismo, idade avançada, alterações da morfologia craniofacial e a fase pós-menopáusica no sexo feminino.3
O síndrome clínico mais frequente é definido como Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS), inclui AOS e sintomas associados, que habitualmente se estendem para a vigília, como função cognitiva diminuída e sonolência diurna.9 Estima-se que mais de 20% da população geral apresenta apneias obstrutivas (IAH >5), enquanto que um quadro clínico de SAOS é visto em 1-5% de homens e em 0.5-2% de mulheres em idade pré-menopáusica. A prevalência da roncopatia habitual é ainda superior, alcançando 25-35%. Com efeito, o aumento em termos globais da prevalência de apneia do sono com a idade parece depender principalmente do aumento da prevalência de ACS. Nas mulheres pós-menopausa a prevalência do SAOS tende a aumentar, particularmente nas mulheres sem terapêutica hormonal de substituição, mas mantém-se mais baixa do que em homens da mesma idade. O principal fator epidemiológico associado com SAOS é um aumento do índice de massa corporal
7 (IMC). O aumento de SAOS em países ocidentais é paralelo ao progressivo aumento na frequência do excesso de peso e obesidade, sendo o SAOS encontrado em 40% de homens obesos, e 70% dos doentes com SAOS são obesos.4
A ocorrência de sintomas como ressonar intermitente habitual, despertar abrupto durante o sono e apneias testemunhadas podem sugerir AOS. No entanto, o diagnóstico de AOS é normalmente baseado em exames polissonográficos, ou seja, uma monitorização noturna de um número de parâmetros (fluxo aéreo nasal, sons, movimentos torácicos, saturação de oxigénio no sangue, pressão intraesofágica, eletrocardiograma, e outros), normalmente em ambiente hospitalar controlado.4 Com estes sinais, o distúrbio da respiração, os seus efeitos no sono e a oxigenação podem ser quantificados de forma precisa. A importância da resposta cardiovascular ao sono foi reconhecida numa recente revisão do Sleep Scoring Manual from the American Association of Sleep Medicine, que agora inclui eletrocardiograma contínuo como componente recomendado da polissonografia.2
A sonolência diurna excessiva leva a prejuízos na qualidade de vida, vida social e função cognitiva. O maior problema de saúde, contudo, nos doentes com SAOS é o grande risco de doenças cardiovasculares, tais como, hipertensão arterial, doença arterial coronária, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral.6, 10-13 Apesar da AOS coexistir com outros fatores de risco cardíacos, há uma associação preponderante com as doenças cardiovasculares independentemente de fatores confundidores e tem sido recomendado rastreio para hipertensão arterial entre os doentes com AOS recém-diagnosticados.14 Os mecanismos subjacentes que medeiam essa associação não estão totalmente compreendidos. A evidência corrente sugere
8 que os processos inflamatórios, que levam à disfunção endotelial (DE), desempenham um papel fundamental na patogénese.6 Assim, a AOS, pode ser associada com diminuição funcional do endotélio (“efeito prematuro da idade”).15
A Pressão Aérea Positiva Contínua (CPAP) é o principal dispositivo terapêutico usado para corrigir a hipóxia relacionada com a patologia respiratória do sono 16, no entanto, o avanço mandibular com o uso de um dispositivo dentário, a perda de peso, particularmente com cirurgia bariátrica, a realização de exercício físico, a melhoria da higiene do sono, o tratamento cirúrgico de obstrução nasal e a abstinência alcoólica e tabágica também podem ser muito úteis.17
O objetivo deste trabalho é analisar a literatura disponível e estudar as repercussões do Síndrome da Apneia do Sono particularmente como marcador precoce da aterosclerose, a disfunção endotelial.
MÉTODOS
A recolha de literatura para realizar a presente Tese de Mestrado consistiu de uma pesquisa na Medline, utilizando a base de dados Pubmed. As palavras-chave utilizadas foram “Sleep Apnea” e “Endothelial Dysfunction”, pesquisadas no título e no resumo dos artigos científicos. Esta pesquisa compreende artigos científicos datados desde 1996 até 2012. Foi limitada às Línguas Portuguesa, Inglesa, Francesa e Espanhola. Inicialmente obteve-se um total de duzentos e noventa e oito artigos. Foram incluídos, pelo título e resumo, duzentos e vinte documentos. Foram contactados os seus autores, a fim da sua obtenção, sempre que não disponíveis. Da leitura do texto integral foram selecionados oitenta e dois artigos, considerados os
9 mais relevantes, estando referenciados no final por ordem de aparecimento do texto. Destes, oito foram incluídos fora da pesquisa inicial. Nesta fase foram excluídos artigos pediátricos e artigos experimentais em animais. Efetuou-se uma análise da informação dos artigos selecionados de modo a obter-se uma revisão da evidência atualmente disponível acerca da influência do Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono na função endotelial.
RESULTADOS
Endotélio vascular
O endotélio é uma camada de tecido dinâmica, que constitui uma fonte e/ou um alvo de múltiplos fatores de crescimento e mediadores vasoativos envolvidos na regulação das propriedade físicas e bioquímicas dos vasos sistémicos, bem como da contractilidade vascular e crescimento celular.18 O controlo do tónus vascular, a manutenção da homeostasia, e a angiogénese, para além de proporcionarem uma barreira seletivamente permeável entre o sangue e os tecidos, são as ações predominantes da camada endotelial. Estas funções estão alteradas em doentes com AOS em comparação com indivíduos saudáveis.19 Os principais mecanismos que
podem conduzir a AOS à aterosclerose são consequências da asfixia e dos despertares do sono.10 Pensa-se na hipóxia intermitente como principal componente
que correlaciona AOS à doença cardiovascular. Esta consiste em ciclos, de curtos períodos de dessaturação de oxigénio, seguidos de recuperação da ventilação com oxigenação normalizada.1 A disfunção endotelial é dos mais importantes fatores de risco cardiovasculares e precede ou acelera o desenvolvimento de aterosclerose.20, 21 A HI da AOS pode resultar em DE, como um potente promotor da aterosclerose, pela
10 indisponibilidade de Óxido Nítrico (ON), pelo stress oxidativo, inflamação, apoptose celular, pela comunicação entre as células endoteliais e as células inflamatórias circulantes, pelas micropartículas, pelos processos de reparação de dano endotelial, pela hipercoagulabilidade e pela ativação do tónus simpático.1, 19
Aterosclerose
A visão atual é a de que a aterosclerose é um fenómeno complexo, que envolve inflamação crónica da parede vascular. De acordo com a American Heart Association, existem 6 categorias histológicas identificadas de lesões ateroscleróticas. Estas começam com estrias de gordura compostas por macrófagos que fagocitaram lipídos (células espumosas), linfócitos T e células musculares lisas. A crescente acumulação de lípidos resulta na apoptose das células espumosas e das células musculares lisas e em inflamação e fibrose. Como consequência, desenvolvem-se placas fibrosas maduras.10
Há demonstração de que a hipóxia repetitiva aumenta a carga lipídica em macrófagos humanos, um evento chave no início da aterogénese.22 No entanto, em
alguns casos, a necrose e a apoptose predominam sobre a fibrose levando à formação de uma lesão complicada ou placa instável, que pode levar à rotura ou à trombose. Todas estas progressivas alterações a nível vascular são, na generalidade, assintomáticas. As manifestações clínicas da rotura são o enfarte agudo do miocárdio, o acidente vascular cerebral e a trombose vascular periférica dependendo da localização da placa.10 A aterosclerose, na AOS, parece estar relacionada com a
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cardiovasculares significativas ou fatores de risco metabólico, embora seja provável a existência de efeitos sinérgicos com a obesidade e a dislipidemia.23
Marcadores de disfunção endotelial
Investigação recente sugere que a AOS afeta diretamente o endotélio, providenciando uma possível ligação entre esta patologia e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A disfunção endotelial é um marcador precoce da anomalia vascular precedendo a sua evidência clínica.24, 25
Em doentes com risco cardiovascular médio a alto, é importante identificar aterosclerose antes da ocorrência de eventos clínicos. Para este efeito, vários marcadores subclínicos têm sido estudados e validados no campo cardiovascular. A espessura íntima-média da artéria carótida (EIM), avaliada por ecografia,
correlaciona-se bem com as medidas anatómicas e é reconhecida como um marcador pré-clínico de ateroma. A rigidez arterial é, atualmente, considerada como sendo um marcador de doença cardiovascular. O método mais validado para a determinação da rigidez aórtica é a medição da velocidade da onda de pulso carótida-femoral. Tem sido demonstrado que o endurecimento da aorta reflete lesões paralelas (ou seja, endurecimento da parede arterial e/ou aterosclerose) no local das artérias coronárias e pode também aumentar o risco de acidente vascular cerebral. Outra forma de avaliar a aterosclerose precoce é por tomografia por feixe de eletrões, para detetar calcificações coronárias. No entanto, como esta técnica requer o uso de raios-x, tem uma disponibilidade limitada na prática clínica diária.26 A dilatação mediada por
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ativação da síntese do ON endotelial em resposta a um aumento agudo do fluxo sanguíneo. A medida da DMF por métodos não invasivos dá uma avaliação da função endotelial mediada pelo ON.19 A fragmentação do sono está associada com
uma redução de 50% da vasodilatação mediada por fluxo.1 Na última década, vários estudos têm demonstrado evidência de mudanças ateroscleróticas no endotélio vascular de doentes com SAOS sem evidência clínica de doença cardiovascular.27-30 Vários parâmetros mostraram-se elevados na AOS, tais como, a espessura intima-média 31, 32, a velocidade da onda de pulso 33, a rigidez arterial34, 35, e também a dilatação mediada por fluxo21, 29, 36-39. E a reversibilidade de tal disfunção, com o tratamento da apneia do sono, por CPAP33, 36, 40-45 ou por dispositivo dentário46, 47, dão evidência circunstancial forte para uma contribuição independente da AOS na formação de aterosclerose. Também conotam a possibilidade de que o tratamento da AOS pode impedir a sua morbilidade cardiovascular a longo prazo.29, 48
Atividade simpática aumentada
Os doentes com AOS tem um tónus simpático intensificado durante a vigília, podendo aumentar ainda mais durante o sono.30 A hipóxia intermitente estimula a atividade do sistema nervoso simpático, levando à vasoconstrição e à hipertensão sistémica. Como a elevação prolongada da atividade simpática ocorre depois de uma curta exposição à hipóxia, tem sido conjeturado que a HI facilita a resposta simpática aos subsequentes períodos de asfixia. A hiperatividade simpática leva à ativação do músculo vascular liso, à vasoconstrição e à elevação da pressão arterial.3 Estes, insinuando um mecanismo possível para o desenvolvimento de doença cardiovascular nos doentes com AOS, podem diminuir a função endotelial.30
13 Diminuição da biodisponibilidade do Óxido Nítrico
A função normalizada do endotélio depende da biodisponibilidade de óxido nítrico (ON).1 Este é produzido, quer pela síntase de ON indutível (iNOS), quer pela síntase de ON constitutiva (eNOS).3 A sua biossíntese, a partir da L-arginina, é um processo dependente de oxigénio e a hipóxia pode influenciar a sua formação no leito vascular, diretamente.30
O impacto que detém depende das suas propriedades vasodilatadoras e protetoras que além de limitarem o recrutamento de leucócitos, com potencial expressão de moléculas de adesão, evitam a proliferação de células musculares lisas vasculares e a agregação/adesão das plaquetas. Assim, o ON protege contra o desenvolvimento da aterosclerose. Na disfunção endotelial, a vasodilatação está comprometida devido à diminuição da sua biodisponibilidade.49, 50 A exposição ao stress oxidativo, a mediadores inflamatórios ou a hipercolesterolemia, promove ativação das células endoteliais, disfunção endotelial, e prejudica a biodisponibilidade de ON.50 Diversos estudos têm demonstrado um decréscimo na circulação de ON 34, 41, 51-53 e da síntase de ON36 em doentes com SAOS e a sua reversão com CPAP.54 A HI causa redução da produção de ON por interferir com as vias da transcrição e pós-transcrição e por aumentar a produção de Espécies Reativas de Oxigénio (ERO). As ERO podem reagir com ON, reduzindo ainda mais a sua disponibilidade e aumentando o stress oxidativo.1
14 Stress oxidativo
Tem sido proposto que a HI é um mecanismo prejudicial, análogo à lesão por isquemia-reperfusão. Neste tipo de lesão, o dano ocorre quando há restauro do fluxo sanguíneo no tecido isquémico ou hipóxico havendo indução da hiperprodução de espécies reativas de oxigénio (ERO). O mesmo mecanismo pode estar implicado no fenómeno de hipóxia intermitente, durante o sono. Na reperfusão, as ERO são produzidas através da via da xantina oxidase, da via NADPH oxidase e pela fosforilação oxidativa incompleta na mitocôndria. Por conseguinte, os vários marcadores de stress oxidativo estão aumentados no SAOS e são reduzidos após tratamento CPAP.1, 10, 55, 56
Embora, em condições homeostáticas, as células e os tecidos sejam constantemente expostos a ERO, normalmente desempenhando um papel sinalizador, a sua formação excessiva, como resultado de isquemia/reperfusão ou hipoxia/reoxigenação, pode deteriorar macromoléculas e membranas celulares levando a lesão tecidular.20
O anião superóxido é a principal molécula das ERO. A sua reação com o poderoso ON vasodilatador promove a formação de peroxinitrito diminuindo, concomitantemente, a bioatividade e biodisponibilidade de ON. Esta atividade é um dos principais contribuintes do stress oxidativo/nitrosativo na vasculatura, portanto, afeta a função endotelial, promove inflamação vascular e aterosclerose.57 Desta forma, a HI aumenta a produção de ERO na parede vascular, induz peroxidação e formação de LDL oxidadas criando um substrato para a placa aterosclerótica.10 As
15 ERO iniciam uma cascata de vias inflamatórias resultando em hiperexpressão de moléculas de adesão e citocinas pró-inflamatórias. Estas moléculas de adesão facilitam o recrutamento e acumulação de leucócitos e plaquetas às células endoteliais no revestimento dos vasos e promovem interações endoteliais celulares entre PMNs/monócitos/linfócitos/plaquetas. Tais interações, entre células sanguíneas e células endoteliais podem resultar em lesão do endotélio.50, 58, 59
Inflamação
A importância dos processos inflamatórios, na patogénese de doenças cardiovasculares no SAOS, é fortemente apoiada por inúmeros estudos demonstrando níveis elevados de circulação de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e moléculas de adesão em doentes com SAOS, em comparação com grupos controlo, e uma queda significativa com o tratamento com CPAP eficaz.60 A hipoxia/reoxigenação repetitiva associada com apneias e hipopneias, na AOS, regula positivamente a produção de mediadores inflamatórios e a expressão de moléculas de adesão.24 Enquanto o evento sentinela que desencadeia a cascata inflamatória não é totalmente claro, a hipóxia pode fornecer o insulto inicial, mediada pela produção de ERO. Além disso, a inflamação local resultante a partir do colapso recorrente das vias aéreas superiores pode levar à inflamação sistémica.19
A produção de ERO está associada a uma regulação positiva de genes regulados pela via pró-inflamatória do fator nuclear kappa B (NF-kB). Este medeia a produção da síntase de ON indutível (iNOS) e da ciclooxigenase-2 (COX-2).1 Esta demonstração em células endoteliais venosas, colhidas a partir de doentes com SAOS não tratada,
16 proporciona uma evidência direta de inflamação endotelial vascular em OSA e a sua reversão após o tratamento com CPAP eficaz, reforça o papel da AOS na inflamação vascular endotelial.19, 28 A suprarregulação da COX-2 endotelial pode ter dualidade de implicações patológicas. Pode contribuir para o stress oxidativo promovendo a geração de superóxido e também para a ativação endotelial via aumento da produção dos prostanóides vasoconstritores/inflamatórios.24
NF-kB é altamente ativado em doentes com SAOS, em comparação com controlos saudáveis. Além disso, a terapêutica com CPAP reduz fortemente a sua ativação. 36 Curiosamente, a HI não parece ativar o Fator-1 induzido pela Hipóxia (HIF-1), um regulador-chave na via adaptativa da hipóxia crónica. A curta duração da hipóxia na HI não permite a estabilização do HIF-1 e a reoxigenação cíclica induz disfunção mitocondrial.1, 10, 36, 51, 58. No entanto, possivelmente através do stress mitocondrial, há ativação da via do NF-kB, o que representa um aumento da inflamação. Os seus produtos, que incluem Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-alfa), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8) e a molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1) têm sido implicados na patogénese da disfunção endotelial.19
TNF-alfa, uma potente citocina pró-inflamatória, foi avaliada por estudos caso-controlo que demostraram que estava consistentemente elevada, no SAOS, em relação aos controlos independentemente da obesidade, com uma queda significativa com terapia eficaz com CPAP; tanto as células T como os monócitos têm sido sugeridos como fontes potenciais.61, 62 Um estudo prospetivo de grandes dimensões em homens sem doenças cardiovasculares identificou uma forte associação entre a
17 gravidade do SAOS e os níveis de TNF-alfa, independentemente de possíveis fatores confundidores, tais como índice de massa corporal, idade ou sonolência.60, 63
Níveis elevados da quimiocina IL-8, que desempenha um papel-chave no processo de adesão dos neutrófilos e monócitos ao endotélio vascular, têm sido demonstrados no SAOS. 60, 61, 63
Alguns estudos evidenciaram aumento dos níveis de IL6 no SAOS e até a sua reversão com CPAP mas são limitados por englobarem amostras pequenas, falta de adequada correspondência dos grupos controlo, particularmente em termos de IMC, e inclusão de doentes com doença cardiovascular estabelecida ou doenças metabólicas.64, 65 Estudos recentes não detetaram uma associação entre SAOS e IL6.63
Também se analisaram os níveis de várias moléculas de adesão celular, tais como (ICAM-1), a molécula-1 de adesão vascular (VCAM-1) e a família das selectinas, entre outras. Os resultados, de forma consistente, sugerem uma associação entre a gravidade do SAOS e os níveis de moléculas de adesão celular circulantes.58, 66-68 Estas são libertadas do endotélio e são consideradas marcadores de doença aterosclerótica ativa e preditores de doença cardiovascular futura.69
Outra potencial relação entre o SAOS e inflamação é o reagente de fase aguda, a Proteína C-Reativa (PCR). Os níveis de PCR são amplamente reconhecidos como potentes preditores de eventos cardiovasculares futuros em indivíduos aparentemente saudáveis, bem como em indivíduos com doença cardiovascular conhecida.70 Há dados que demonstram aumento da PCR na AOS e há indicação da sua descida com CPAP.42, 71 No entanto, outros estudos sugerem que os níveis
18 elevados podem, em verdade, ser atribuídos à presença anormal de fatores de risco cardiovasculares convencionais, especialmente a obesidade, em vez de se relacionarem com parâmetros hipoxémicos.37, 72 A forte relação entre os níveis de PCR e obesidade mantém o papel da PCR na SAOS ainda está em debate.60, 73
Os leucócitos PMN são fundamentais para a defesa contra infeções. Contudo, uma libertação descontrolada das suas substâncias tóxicas poderá infligir lesão nos tecidos circundantes e propagar respostas inflamatórias, levando a cicatrizes e destruição. Normalmente, os PMN são removidos por apoptose, limitando a sua ativação. Há demonstração da diminuição da apoptose e aumento da expressão das moléculas de adesão, selectinas, em PMN de doentes com AOS. Estes estão relacionados com a gravidade de AOS e podem ser normalizados com CPAP.74
Outra forma de contribuir para a aterosclerose é a capacidade que os monócitos exibem de invasão endotelial, ativada pelo stress hipóxico da AOS. Estes resultados de invasibilidade são esmorecidos pelo uso de CPAP.75
Embora haja alguma controvérsia no que diz respeito à natureza da inflamação sistémica, há consenso geral de que o diagnóstico de SAOS está associado com o desenvolvimento de um “milieu” pró-aterogénico.6, 76
Hipercoagulabilidade
A alteração da homeostasia da coagulação é também uma fonte potencial de doença cardiovascular levando, os doentes com AOS, a um estado pró-coagulante. Estes exibem quer incremento da coagulação quer minoração da atividade fibrinolítica. Os fatores que favorecem a coagulação incluem aumento do hematócrito, da viscosidade
19 sanguínea, da atividade plaquetária e dos níveis plasmáticos de moléculas pró-coagulantes tais como fibrinogénio, fatores da coagulação atividados VIIa, XIIa, e complexo trombina/antitrombina. Níveis elevados de inibidor-1 do ativador do plasminogenio (PAI-1) refletem reduzida atividade fibrinolítica.3 Mas um estudo recente mostrou que apesar de elevados, os valores de PAI-1 e fator VII não atingiram significância estatística, estando relacionados com IMC.77
A P-selectina está presente nas plaquetas e células endoteliais e facilita a interação entre o endotélio, as plaquetas e os leucócitos, sugerindo também um estado pró-coagulante na AOS.78 No entanto, os efeitos na trombose e hemóstase mantêm-se controversos devido à falta de evidência adequada14, sendo o seu papel como estimulo pró-coagulante incerto.24
Apoptose das células endoteliais e reparação endotelial
As micropartículas endoteliais (MPE) são pequenas vesículas (<1 micrómero) que são libertadas do endotélio, em resposta a variadas situações que predispõem a lesão endotelial ou aterosclerose, como acidente vascular cerebral, hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus, tabagismo ou síndrome coronário agudo.
Do ponto de vista da biologia molecular, a libertação de micropartículas é desencadeada por múltiplos sinais ativadores ou apoptóticos, incluindo citocinas, toxinas e hipóxia.19 Elas poderão desempenhar um papel importante nas interações entre as células circulantes e os componentes da parede vascular. Têm sido implicadas na coagulação, inflamação e função vascular.79 Elevados níveis circulantes de MPE em doentes com AOS sem comorbilidades, quando comparados com
20 controlos, são fortes evidências indiretas de que a apoptose endotelial está aumentada na AOS. A correlação significativa entre os níveis circulantes de MPE e a vasodilatação dependente do endotélio sugere que apoptose endotelial intensificada resulta em malefício endotelial, e por isso, função vascular endotelial deprimida. Episódios repetitivos de hipoxia-reoxigenação, tal como os observados na supressão intermitente da ventilação na AOS, podem promover apoptose endotelial pela ativação de recetores apoptóticos celulares e de vias apoptóticas dependentes de mitocôndrias. O aumento dos níveis de circulação das MPE pode ser a base da alteração da função endotelial e da homeostasia da coagulação na AOS.19, 80
Dados recentes, indicam, indirectamente, que a AOS promove de forma independente apoptose endotelial vascular e diminui a capacidade e reparação endotelial. Demonstrou-se a existência de níveis aumentados de microparticulas de granulócitos e de leucócitos ativados na AOS. O que sugere um papel significativo do leucócitos ativados na disfunção endotelial.79
Por outro lado, demonstrou-se de forma direta, um aumento das células endoteliais apoptóticas circulantes, relacionado com uma vasodilatação diminuída em indivíduos com AOS, numa amostra reduzida, revertido com CPAP.81, 82
A capacidade de reparação endotelial intacta poderia compensar a progressiva perda de células endoteliais devido a hipóxia repetitiva/reoxigenação em doentes com AOS. No entanto foi também demonstrado que esta capacidade está diminuída na AOS.73, 80
21 A apoptose endotelial aumentada e a capacidade de reparação diminuída podem acelerar a progressão de aterosclerose e desta forma o desenvolvimento de hipertensão arterial, acidente vascular cerebral e enfarte agudo do miocárdio.80
DISCUSSÃO
O Síndrome da Apneia do Sono, ainda que subdiagnosticado, é uma patologia muito importante devido às implicações clínicas e sociais que representa. A hipóxia intermitente e a fragmentação do sono desempenham papéis fundamentais no que, ao desencadear de alterações endoteliais, diz respeito.
A disfunção endotelial, como marcador precoce da aterosclerose, tem sido diversamente demonstrada em variados estudos, contudo, os claros mecanismos que, eventualmente, estão subjacentes à sua existência ainda continuam em debate tendo, provavelmente, uma origem multifatorial. Pensa-se, entre outros, nas alterações da apoptose das células endoteliais e mecanismos alterados de reparação endotelial, na contribuição da diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico, na ativação do tónus simpático, também no stress oxidativo, e ainda na inflamação.
O tratamento com CPAP representa a estratégia terapêutica na abordagem do Síndrome da Apneia do Sono e parece melhorar os marcadores de disfunção endotelial.
Os estudos transversais apesar de providenciarem ferramentas e sugestões muito úteis, ainda não permitem mostrar de forma precisa, os mecanismos que desencadeiam disfunção endotelial no Síndrome da Apneia do Sono. Acresce que
22 alguns estudos prospetivos têm limitações, tais como, amostras reduzidas ou a presença de fatores confundidores. São necessários mais estudos robustos prospetivos controlados de longo prazo nesta matéria, a fim de esclarecer os mecanismos que estão na base da disfunção endotelial, relacionados com o Síndrome da Apneia do Sono.
CONCLUSÕES
Em suma, o Síndrome da Apneia do Sono está relacionado inequivocamente com a disfunção endotelial, embora a patogenia seja, provavelmente multifatorial e não esteja totalmente esclarecida. Quando não diagnosticado, e dessa forma não tratado, é um potencial promotor da perigosa aterosclerose.
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