Guia Prático
Manejo dos
Sintomas da
Endometriose
Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia
MANEJO DOS SINTOMAS DA ENDOMETRIOSE
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Podgaec, Sérgio
Guia prático manejo de sintomas de endometriose / Sérgio Podgaec. -- São Paulo: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), 2014.
1.Endometriose 2.Dor pélvica 3.Infetilidade 4.Laparoscopia
Dra. Flavia Fairbanks
Doutoranda da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Prof. Dr. Sérgio Podgaec
Professor Livre Docente da Disciplina de Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e Presidente da Comissão Especializada em Endometriose da FEBRASGO
GUIA DE ORIENTAÇÃO
Comissão de Endometriose Presidente: Sergio Podgaec (SP) Vice-Presidente: Ivete de Ávila (MG) Secretário: Rosa Maria Neme (SP) Membros:
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ÍNDICE
INTRODUÇÃO 8
CAPÍTULO 1 – PRINCÍPIOS BÁSICOS: 9
TEORIAS ETIOPATOGÊNICAS NA ENDOMETRIOSE E SUAS REPERCUSSÕES NO TRATAMENTO
CAPÍTULO 2 – DOR E ENDOMETRIOSE: FISIOPATOLOGIA, MECANISMOS DE DOR 12
CAPÌTULO 3 – INFERTILIDADE E ENDOMETRIOSE: FISIOPATOLOGIA E MECANISMOS 14
CAPÍTULO 4 – ENDOMETRIOSE SUPERFICIAL 17
E A DOENÇA PROFUNDA INFILTRATIVA: PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS E DIAGNÓSTICO
CAPÍTULO 5 – TRATAMENTO CLÍNICO MEDICAMENTOSO 19
A endometriose é uma doença crônica estrogênio-dependente e caracteriza-se pelo implante de tecido endometrial fora da cavidade uterina (6). O implante endometriótico pode conter a glândula e/ou o estroma endometrial e, comumente, acomete o peritônio pélvico, superfície ovariana, parênquima ovariano (endometriomas), fundo de saco posterior e órgãos extragenitais como retossigmoide, apêndice, região ileocecal e trato urinário. Ainda, no foco da lesão podem ser encontrados vasos sanguíneos, linfáticos e tecido neural (2,12).
Estima-se que a doença acometa cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva, mas esta prevalência muda de acordo com a população investigada. Sabe-se que em pacientes assintomáticas submetidas à laqueadura tubária, o encontro de implantes de endometriose pélvicos pode ocorrer em cerca 5% das situações e, por outro lado, pacientes com dor pélvica e/ou infertilidade podem apresentar a doença em até 50% dos casos. A estimativa recente da prevalência da doença é de cerca de 176 milhões de mulheres no mundo (88).
Os custos relativos à doença também são elevados. Nos Estados Unidos da América, estudo mostrou que são gastos, aproximadamente, 22 bilhões de dólares anuais entre custos diretos (medicamentos, procedimentos diagnósticos e terapêuticos) e indiretos (absenteísmo e diminuição do rendimento no trabalho), e, na Europa, os custos anuais calculados por paciente atingem cifras de 10 mil euros, em média. Estimativas mostram tratar-se da terceira causa de hospitalização por doença ginecológica nos Estados Unidos da América (14,72).
Descrita desde o século XVII, só foi reconhecida como doença há menos de um século e, desde então, motiva a busca de explicações etiopatogênicas e de tratamentos efetivos que visem à recuperação da função reprodutiva e da qualidade de vida em geral. Muitas teorias já foram postuladas sem que nenhuma, isoladamente, pudesse explicar todos os casos da doença; aceita-se, atualmente, a teoria da menstruação retrógrada de Sampson associada à teoria imunológica (desequilíbrio entre as respostas imunes celular e humoral no microambiente peritoneal favorecendo a ocorrência e manutenção dos implantes ectópicos) como as mais prováveis nos casos corriqueiramente estudados, mas que não explicam os casos distantes da região pélvica (75).
Há tempos se procura por um padrão etiológico definido, onde um determinado perfil de pacientes já se colocasse como de maior risco, muitos anos antes do surgimento da doença. O reconhecimento da dependência hormonal na etiopatogenia do processo já foi verificado. Assim sendo, fatores que aumentam a duração da exposição ao estrogênio são considerados de risco para a doença, bem como história familiar positiva com acometimento de parentes de primeiro grau.
Apesar de já haver inúmeros dados epidemiológicos e do conhecimento de vários mecanismos fisiopatológicos, bem como alternativas para o tratamento clínico e cirúrgico, ainda hoje o reconhecimento da doença é demorado. Sabe-se que o intervalo entre os primeiros sintomas (que motivam a procura de assistência) até o diagnóstico de certeza pode levar vários anos; já em 1996, estudo publicado mostrava que tanto nos Estados Unidos da América quanto no Reino Unido a demora no diagnóstico era significativa, sendo de aproximadamente onze anos nos EUA e oito anos na Inglaterra (73). Estudos em nosso meio e estudos internacionais são concordantes quanto à demora no diagnóstico mencionando períodos que, em média, podem levar de dois a doze anos (72,74). Talvez o atraso nesse diagnóstico seja explicado pela ausência de métodos não invasivos que permitam o diagnóstico da doença em seus estágios iniciais (71). Obviamente, uma vez que o diagnóstico é retardado, a condução adequada
Há mais de um século são estudadas as teorias etiopatogênicas para explicar o desenvolvimento da doença e, no momento atual, entende-se que várias delas são complementares.
A primeira teoria foi proposta em 1919 por Meyer e chamada de “teoria da metaplasia celômica”. Segundo ela, células originárias do epitélio celômico do período embrionário transformar-se-iam em células endometriais em localizações anômalas. Tal raciocínio era adequado para explicar a ocorrência da doença em sítios longínquos da pelve, como pleura e pulmões, além da endometriose em homens, mas era carente nos casos mais comuns com focos na superfície dos ovários e peritônio(75).
Na década de 1920, Sampson propôs a teoria da menstruação retrógada. Segundo esta nova teoria, células endometriais com capacidade de proliferação e implantação refluiriam pelas tubas uterinas pérvias, no período menstrual, alojando-se, principalmente, na superfície dos ovários, peritônio pélvico e fundo de saco posterior (19). Com o advento das cirurgias laparoscópicas foi possível confirmar a ocorrência do refluxo menstrual tubário e, com isso, ampliou-se o interesse no esclarecimento das possíveis causas que determinassem o surgimento das lesões apenas numa parcela das mulheres.
Conhecimentos atuais corroboram tal teoria, além de complementarem o raciocínio elucidando mecanismos pelos quais somente parte das mulheres desenvolve a doença se o refluxo menstrual através das tubas ocorre em quase todas elas. O conceito de injúria e reparo tecidual – TIAR – afirma que o deslocamento das células endometriais basais, favorecido por um microambiente rico em estrogênios pela superexpressão local da aromatase, permitiria que essas células com alto poder de adesão atingissem a cavidade peritoneal.
Aspectos imunológicos também têm alta relevância na fisiopatologia da endometriose profunda. Já é reconhecida certa similaridade entre a doença e outros processos autoimunes como artrite reumatoide, doença de Chron e psoríase há anos. Os padrões de resposta imune celular e humoral estão presentes nas diversas formas da doença, mas algumas particularidades na endometriose profunda mostram que a resposta tipo Th1(celular) é predominante, com níveis mais elevados de citocinas específicas como TNF-alfa, 2 e 10 e IL-12. Estes conhecimentos permitiram a proposição de mais uma teoria etiopatogênica, conhecida como “teoria imunológica”, onde alterações basais no controle do sistema imunológico seriam responsáveis pela permissão do crescimento dos focos endometriais ectópicos (1,20, 21, 22, 41,42, 43).
Estudos mais recentes identificaram alterações genéticas envolvidas na etiopatogenia do processo (57). Parentes de primeiro grau de portadoras da doença têm chance sete vezes maior de também desenvolver a endometriose quando comparadas à população geral (16). Quando a infertilidade está presente em associação com a endometriose há indícios da relação, nestas pacientes, de altos níveis de marcadores de estresse oxidativo – hidroperóxidos – e redução de substâncias antioxidantes – vitamina E e glutationa – mostrando, inclusive, relação direta conforme as formas mais avançadas e graves da doença, dentre elas a própria doença profunda.Outros autores investigaram o potencial das células pluripotentes derivadas da medula óssea (“stemcells”) transformarem-se em células endometriais, modo pelo qual os sítios longínquos da doença poderiam ser explicados, sendo uma alternativa à teoria da metaplasia celômica (89).
CAPÍTULO 1 – PRINCÍPIOS BÁSICOS:
Figura 1 – Etiopatogenia – Adaptada de Harada, 2001 (23).
A dor pélvica, em suas múltiplas facetas, correlaciona-se, intimamente, com a endometriose. Trata-se do sintoma mais comum e típico da doença, principalmente quando tem a característica de progressão da intensidade da dor e associação com a fase menstrual (3,28, 50).
Há algumas dificuldades no entendimento e manejo da dor em portadoras de endometriose, pois a comparação entre as dores apresentadas pelas pacientes tem caráter subjetivo e os mecanismos de dor são apenas parcialmente compreendidos. Desta forma, a abordagem de casos semelhantes entre as pacientes pode requerer táticas diferentes. O diagnóstico diferencial das síndromes pélvicas dolorosas e a endometriose nem sempre é fácil, pois, em alguns casos, há a coexistência de ambas as doenças. Mesmo assim, frente a um caso de dor pélvica, é fundamental pesquisar e afastar outras entidades nosológicas com sintomatologia semelhante, como adenomiose, miomas uterinos e doença inflamatória pélvica. As doenças neoplásicas de origem ovariana, uterina, tubárias ou primárias do peritônio também precisam ser investigadas rotineiramente. Além disso, há muitas causas não ginecológicas que cursam com dor pélvica, sendo as mais comuns entre as mulheres a síndrome do intestino irritável, a cistite intersticial, infecções do trato urinário e aderências (quadro 1).
Os altos níveis de estradiol encontrados nessas pacientes podem explicar, ao menos em parte, a dor associada ao processo. A aromatase – enzima produzida nos folículos ovarianos, sob estímulo do FSH, que converte androstenediona e testosterona em estrona e estradiol – encontra-se elevada nas pacientes com a doença. Nesta situação, a conversão andrógenos/estrógenos está aumentada. O estradiol exerce um papel importante, favorecendo um cenário pró-inflamatório e antiapoptótico nas células endometriais, reforçando mecanismos de sobrevivência celular à custa de citocinas. Além disso, as lesões endometrióticas têm uma superexpressão de genes antiapoptóticos (como bcl-2) e sub-expressão dos genes pró-apoptóticos (como o bax), perpetuando a existência das lesões e da inflamação o que, a médio e longo prazo, desencadeia a dor (51,87).
CAPÍTULO 2 – DOR E ENDOMETRIOSE:
FISIOPATOLOGIA, MECANISMOS DE DOR
QUADRO 1 – PRINCIPAIS DIAGNóSTICOS DIFERENCIAIS DA ENDOMETRIOSE
Doenças ginecológicas Doenças não ginecológicasMioma Síndrome do intestino irritável
Doença inflamatória pélvica Retocolite ulcerativa
Cistos anexiais Doença de Chron
Adenomiose Litíase renal
Aderências pélvicas Infecção urinária
Neoplasias Cistite intersticial
Já foi demonstrada a presença de tecido neural nas lesões de endometriose, sendo que, na doença profunda a concentração de fibras nervosas é bastante significativa, sendo este um dos mecanismos responsáveis pela dor pélvica (29). A compressão nervosa desencadeada pelo crescimento dos implantes endometrióticos pode explicar parte da sintomatologia dolorosa, mas o mecanismo como um todo é mais complexo. Em 2002, Anaf e colaboradores (47) demonstraram que o nódulo endometriótico, quando pressionado durante o exame físico, desencadeava um sintoma conhecido como hiperalgesia (sensação dolorosa desencadeada por estímulo não doloroso). Aprofundando-se na questão, o mesmo grupo de pesquisadores demonstrou que nos nódulos endometrióticos havia uma maior expressão do fator de crescimen to neural (NGF), motivo pelo qual haveria a ocorrência de hiperalgesia e dor pélvica como sintomas principais na doença profunda. Em 2009 um grupo chinês estudou as características das fibras nervosas envolvidas nos nódulos endometrióticos e verificou a presença de rica inervação composta de fibras sensoriais tanto simpáticas quanto parassimpáticas (29) e, mais recentemente, tais achados foram corroborados com a demonstração de neuroangiogênese local na lesão (48). Sendo assim, hoje se assume que o microambiente persistente inflamatório associado à maior concentração de tecido neural e de substâncias neurotróficas – as neurotropinas - sejam as mais prováveis causas fisiopatológicas da dor que acompanha a endometriose (49). Os sintomas clássicos de dor associados à endometriose são:
1- Dismenorreia progressiva, principalmente classificada como severa ou incapacitante; 2- Dor pélvica acíclica;
3- Dispareunia de profundidade.
Além destes sintomas, as pacientes com endometriose podem apresentar irregularidade menstrual, infertilidade e sintomas gastrointestinais e/ou urinários associados ao período menstrual.A dispareunia de profundidade pode ser causada pela inflamação pélvica crônica – determinando a nocicepção ou percepção dolorosa – e também por outros componentes, como hiperalgesia, pontos desencadeantes de dor, percepção cortical anômala e fatores psicológicos (32). A sintomatologia dolorosa da endometriose também pode se apresentar de aspectos menos convencionais. Como o trato gastrointestinal pode ser acometido em média de 12% dos casos de doença profunda (82), queixas como disquezia, enterorragia, puxo e tenesmo cíclicos, ou, eventualmente, dor epigástrica cíclica merecem valorização com elevada associação positiva entre os sintomas e a doença. Em casos de acometimento intestinal ou em múltiplos sítios, o apêndice necessita análise especial, podendo ser acometido em parte dos casos (34). Os sintomas urinários cíclicos como hematúria e disúria também são associados ao acometimento do trato urinário pela doença (25, 26,31, 33).
QUADRO 2 – SINTOMAS PRINCIPAIS DA ENDOMETRIOSE NO BRASIL (N=892)
E SUA DISTRIBUIÇÃO (ADAPTADO DE BELLELIS ET AL., 2010);
Queixa principal N %
Dismenorreia 555 62,2%
Dor pélvica crônica 119 13,3%
Dispareunia de profundidade 19 2,1%
Infertilidade 125 14,0%
Alteração intestinal cíclica 33 3,7%
Alteração urinária cíclica 1 0,1%
A associação entre endometriose e infertilidade é reconhecida há tempos e ocorre em cerca de 50% dos casos (44,83). Na doença avançada, os mecanismos que tornam a paciente com endometriose infértil são mais facilmente compreendidos e envolvem fenômenos mecânicos, como alterações anatômicas e aderências pélvicas. Mas, na doença inicial (estádios 1 e 2), este entendimento causa/efeito se torna mais intrigante.
Diversas etapas do processo desfavorável da fertilidade em mulheres com endometriose já estão bem estabelecidas:
1) Prejuízo na qualidade oocitária e embrionária – o microambiente inflamatório peritoneal, rico em citocinas, fatores angiogênicos e, por vezes, com endometriomas associados piora a qualidade dos oócitos, prejudica a ovulação, instabiliza a fase lútea por interferência nos receptores de progesterona e, com isso, também interfere negativamente na receptividade endometrial.
2) Interferência na motilidade espermática – pelos mesmos motivos citados anteriormente, os espermatozoides, ao adentrarem o microambiente inflamatório são mais facilmente fagocitados por macrófagos peritoneais e têm redução na sua capacidade de locomoção pelo trato genital feminino.
3) Redução na motilidade tubária e dificuldade no transporte retrógrado do embrião ao útero – as citocinas inflamatórias pioram o movimento ciliar endotubário.
4) Alteração na contratilidade miometrial com prejuízo no transporte embrionário intrauterino e na implantação.
5) Receptividade endometrial prejudicada – a expressão gênica está alterada afetando muitos dos genes responsáveis pelo mecanismo correto da implantação. Um dos exemplos já consagrados de alteração gênica é a do gene HOXA 10 (com níveis reduzidos de expressão em mulheres com endometriose); ele é responsável por parte da regeneração endometrial no ciclo menstrual e deve exibir um incremento em seus níveis na fase lútea média, favorecendo a implantação. Nas pacientes com endometriose este fenômeno não ocorre.
6) Elevação nos níveis de aromatase no endométrio tópico e nos focos de endometriose – há maior conversão de androgênios em estrogênios nestas pacientes, tanto no tecido ectópico quanto no endométrio, levando a maiores concentrações do mesmo no ambiente peritoneal; esta elevação dos níveis estrogênicos suprafisiológicos pode ser prejudicial à implantação embrionária.
7) Resistência à progesterona e alteração nos mecanismos fisiológicos de controle dos receptores de progesterona na fase lútea e na gestação inicial – não existe a contraposição efetiva aos altos níveis estrogênicos locais, além do processo natural de decidualização ser postergado nestas pacientes.
Principais alterações induzidas pela endometriose sobre a fertilidade FIGURA ADAPTADA – de Ziegler et al., 2010 (39).
Conforme explanado, verificamos diversos níveis de alterações relacionados à endometriose. Entendemos, portanto, ser a etiologia multifatorial e, obviamente, o tratamento envolve amplo espectro de alternativas. Existe a possibilidade de se adotar conduta conservadora expectante, medicamentosa ou abordagem cirúrgica.
Adotar a conduta expectante significa acreditar no potencial reprodutivo destas pacientes. Embora saibamos que sua fertilidade está diminuída quando comparada à população geral, existe uma parcela destas pacientes que consegue conceber espontaneamente. A grande dúvida, nestes casos, é se aguardar a gestação espontânea não implica em postergar um tratamento mais eficaz e permitir o avanço da doença. Tal conduta, ao modo de ver da maioria dos estudiosos no assunto, só se justifica em casos de endometriose mínima e leve e por um período determinado.
No que tange diretamente à infertilidade, as condutas medicamentosas para tratamento da endometriose são pouco empregadas. Por ser doença estrogênio-dependente, a endometriose precisa de bloqueio hormonal, ovulatório e menstrual, para ser efetivamente controlada. Logicamente esses mecanismos impedem a fecundação e evolução de gestação, exceto quando se opta por suplementação de progestagênios na fase lútea ou quando se emprega o bloqueio hipofisário longo com análogos do GnRH antecedendo um ciclo de reprodução assistida de alta complexidade (fertilização in vitro ou injeção intracitoplasmática de espermatozoide).
esta via de acesso é eleita como preferencial. Através da laparoscopia é possível avaliar o grau de extensão da endometriose, classificá-la de acordo com a quantidade e localização dos focos, avaliar a permeabilidade tubária e restaurar a anatomia pélvica, remover endometriomas e nódulos de endometriose profunda. Após a realização da laparoscopia, o microambiente peritoneal mostra redução do processo inflamatório crônico. Todas essas etapas são importantes na definição da conduta a ser seguida.
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
São reconhecidas, nos dias atuais, três formas principais da doença: endometriose superficial – com acometimento de peritônio e cápsula ovariana, ovariana e doença profunda infiltrativa (9). Estas duas últimas formas podem coexistir, sendo que a presença de endometriomas ovarianos é um marcador de severidade da doença profunda (10, 27).
A definição de doença profunda data da década de 1990 e engloba as lesões que penetram mais de 5 mm no tecido peritoneal; mais comumente atinge o compartimento central da pelve envolvendo as regiões retrocervicais, recesso vésico-uterino, septo retovaginal, retossigmoide, ureteres e bexiga (7, 8, 24).
A doença profunda infiltrativa (DIE) é relacionada a sintomas mais severos e, portanto, encontrada em mais da metade das pacientes submetidas ao tratamento cirúrgico por dor refratária (13). Não existe sintoma patognomônico da DIE, logo, todas as formas de dor pélvica severa incluindo dismenorreia, dispareunia de profundidade e quaisquer dores relacionadas ao ciclo menstrual motivam a sua investigação (30). É muito importante saber reconhecer os prenúncios da ocorrência da DIE. Estudo retrospectivo publicado em 2011 mostrou que as pacientes com DIE comprovada cirurgicamente na idade adulta, já na adolescência, apresentavam sintomas exuberantes de dismenorreia severa, absenteísmo escolar e altos índices de necessidade de bloqueio hormonal para controle de dor pélvica (15).
Em algumas situações, a agressividade da doença profunda é marcante, existindo fenótipo similar a uma neoplasia maligna, já tendo sido evidenciados linfonodos pélvicos com implantes da doença (46). A associação real entre endometriose e câncer também vem sendo estudada e atinge cerca de 1% dos casos, principalmente na forma ovariana da doença.
DIAGNóSTICO
O diagnóstico da endometriose, nos últimos anos, avançou muito. Apesar de ainda termos a necessidade da amostra histopatológica para o diagnóstico de certeza da doença – o que implica, na maioria das vezes, na realização de um procedimento cirúrgico (45) – os exames de imagem disponíveis permitem que o diagnóstico presuntivo seja determinado com alto valor preditivo positivo. Antes da sua realização, no entanto, já dispomos de uma arma valiosa no auxílio ao diagnóstico: o exame físico realizado por ginecologista experiente, com atenção especial em busca de sinais sugestivos como nódulos na vagina ou em porção retrocervical, espessamento dos ligamentos útero-sacros ou dor à tração dos mesmos, aumentos anexiais e retroversão uterina fixa e dolorosa. Existe boa associação entre estes achados ambulatoriais e o diagnóstico imagenológico presuntivo por ultrassom transvaginal com preparo intestinal ou ressonância magnética (36).
Há décadas busca-se um exame que funcione como marcador ideal não invasivo, mas ele ainda não foi encontrado. Diversos estudos testaram uma série de substâncias que pudessem funcionar como marcador laboratorial da doença, o que facilitaria o manejo dos casos e encurtaria o longo intervalo entre a suspeita e a confirmação da doença.
CAPÍTULO 4 – ENDOMETRIOSE SUPERFICIAL
E A DOENÇA PROFUNDA INFILTRATIVA:
Grande conquista foi obtida com o avanço dos métodos imagenológicos. Atualmente reconhecemos que o melhor exame para definir o número de focos da doença e sua localização precisa na pelve, permitindo um melhor planejamento pré-operatório e seguimento dos casos, é o ultrassom pélvico e transvaginal com preparo intestinal. Os primeiros estudos envolvendo tal metodologia foram publicados na última década, tanto em nosso meio como no exterior, e mostravam que a técnica alcançava altos índices de especificidade, sensibilidade, valor preditivo positivo e negativo, valores estes que se mostravam até melhores que os obtidos pela ressonância nuclear magnética (4, 5,37).
FLUXOGRAMA DE INVESTIGAÇÃO NA SUSPEITA DE ENDOMETRIOSE
QUADRO – PRINCIPAIS EXAMES NA INVESTIGAÇÃO DA EDT
Ultrassonografia pélvica e transvaginal com preparo intestinal Ressonância nuclear magnética da pelve
Tomografia computadorizada multislice Urorressonância
CAPÍTULO 5 – TRATAMENTO CLÍNICO
MEDICAMENTOSO
Por tratar-se de doença multifatorial e com vasta gama de apresentações clínicas, a endometriose não permite o estabelecimento de uma regra universal na condução dos casos. Particularidades na evolução de cada paciente, a intensidade da sintomatologia apresentada bem como a presença ou ausência de desejo reprodutivo imediato ou futuro são peças-chave nas decisões do manejo dos casos e na definição de se indicar um tratamento mais ou menos invasivo (40).
O princípio básico do tratamento clínico medicamentoso da endometriose é o controle da sintomatologia, e não a citorredução, logo, a sua eficácia depende da manutenção do esquema terapêutico (75).
Milhares de estudos já foram publicados englobando o tema “tratamento clínico da endometriose”. Muitos dos resultados apresentados são conflitantes, logo, para que se estabeleça um raciocínio lógico, as metanálises são bem indicadas. Estas revisões procuram comparar os trabalhos científicos quanto à metodologia, casuística e, por fim, permitem-nos assumir um critério de confiança nos resultados, facilitando a definição de um padrão a ser seguido.
As mais recentes metanálises disponíveis sobre o tema datam, agora, de 2014 e foram realizadas pela biblioteca Cochrane. Mesmo sendo ambas recentes, os autores não conseguiram estabelecer um padrão de tratamento ideal quando compararam os diferentes arsenais terapêuticos atualmente disponíveis, mas, indubitavelmente, os tratamentos de supressão hormonal são superiores em eficácia aos placebos e também às medicações apenas sintomáticas como analgésicos e anti-inflamatórios não hormonais (55,56).
Sabidamente dispomos, à luz do conhecimento atual, das seguintes classes de medicamentos para o tratamento clínico da endometriose:
1- ANALGÉSICOS
2- ANTIINFLAMATóRIOS NÃO ESTEROIDAIS 3- ANÁLOGOS GnRH
4- ANTICONCEPCIONAIS HORMONAIS 5- DANAZOL E GESTRINONA
6- PROGESTAGÊNIOS
7- INIBIDORES DA AROMATASE
8- SISTEMA INTRAUTERINO LIBERADOR DE LEVONORGESTREL
ANALGÉSICOS E ANTIINFLAMATóRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE)
Considerados universalmente drogas de 1ª escolha no controle de dores em geral, os AINE costumam, também, ser a 1ª linha de medicamentos prescrita às pacientes com dor enquanto se procede à investigação da etiologia. Lembrando o importante papel do microambiente inflamatório peritoneal na gênese do processo doloroso, diversas substâncias já foram testadas, mas revisões mais recentes da biblioteca Cochrane datadas de 2009 e 2013 não mostraram diferenças significativas na comparação do uso de naproxeno versus placebo ou infliximab (droga anti-TNF alfa) versus placebo (61).
A facilidade e disponibilidade dos AINEs em todo o mundo, sua eficácia no controle da dismenorreia primária e sua segurança e efeitos colaterais já bem conhecidos explica o uso tão difundido deste tipo de medicamento, ainda, por parte de ginecologistas, a despeito da falta de evidências científicas concretas sobre seus benefícios na endometriose. Para o nível de atenção primária de saúde, rotineiramente, segue-se o seguinte algoritmo.
CONDUÇÃO DE CASOS COM SUSPEITA DE ENDOMETRIOSE
ANÁLOGOS DO GnRH
O emprego dos análogos do GnRH no controle dos sintomas (principalmente alívio da dor) e prevenção da recorrência pós-operatória da endometriose já está consagrado (66). Seu emprego baseia-se no potencial de indução de hipoestrogenismo profundo e transitório, à custa de um bloqueio hipofisário (hipogonadismo hipogonadotrófico). Todo este mecanismo ocorre pela interação dos receptores esteroidais e seus mecanismos de retroalimentação com o eixo hormonal (84).
específicas para reposição hormonal (como a tibolona) – técnica chamada “add-backtherapy”, sem que isso comprometa a eficácia do método (85).
Os principais análogos do GnRH, suas vias de administração e posologia adequada são listados no quadro abaixo.
Análogo do GnRH Dosagem
Acetato de leuprolide 3,75mg a cada 4 semanas (SC)
Acetato de leuprolide Depósito 3 meses (SC)
Acetato de goserelina 3,8 mg a cada 4 semanas (SC)
Acetato de buserelina 3-4 vezes 300 mcg/dia
Acetato de nafarelina 2-4 vezes 460 mcg/dia
Acetao de triptorelina 105 mcg/dia
ANTICONCEPCIONAIS HORMONAIS ORAIS (ACHO)
O uso de anticoncepcionais hormonais orais no tratamento da endometriose visa a induzir um ambiente de “pseudogestação”, sendo consideradas opções terapêuticas de 1ª linha. São drogas que utilizam, na maioria das vezes, derivados sintéticos do estradiol e da progesterona, costumam ser bem tolerados e de fácil administração. Mais recentemente houve o desenvolvimento de contraceptivos com estrógenos naturais (valerato de estradiol e estrógeno micronizado) que teriam menor risco trombogênico.
Por meio da supressão da ovulação (determinada pelo bloqueio central na secreção do FSH no início do ciclo, com consequente inibição do recrutamento e dominância folicular), os ACHO mantêm níveis constantes de esteroides sexuais. Diversas doenças são beneficiadas/controladas com os efeitos não contraceptivos dos anticoncepcionais, dentre elas (81):
1- Disfunções menstruais (poli/oligomenorreia e hipermenorreia/menorragia).
2- Dismenorreia.
3- Síndromes hiperandrogênicas.
4- Síndrome pré-menstrual.
6- Endometriose/adenomiose.
7- Miomas uterinos.
8- Doença inflamatória pélvica.
9- Artrite reumatoide.
10- Esclerose múltipla.
11- Cefaleia menstrual.
12- Alterações fibrocísticas das mamas.
13- Hiperplasia endometrial.
14- Diminuição da incidência de câncer epitelial do ovário, câncer de cólon e de endométrio.
15- Melhora de sintomas: engrossamento da voz, asma, manutenção da massa óssea.
Há possibilidade de utilizá-los na forma cíclica (quando a paciente menstrua nos períodos de pausa) ou contínua. O ideal, segundo alguns autores, é que no manejo da endometriose seja alcançada a amenorreia terapêutica, situação na qual os focos da doença deixam de ser estimulados (53). Estudo recente envolvendo 356 pacientes submetidas à videolaparoscopia para tratamento de endometriose foram administrados contraceptivos orais, por pelo menos 6 meses, a dois grupos para comparação dos esquemas cíclico e contínuo. Ao término da avaliação, os pesquisadores notaram que o grupo que utilizou o esquema contínuo mostrou menores taxas de recorrência de endometriomas, dismenorreia e dor pélvica acíclica. As taxas de recorrência de dispareunia não diferiram entre os grupos (76).
No entanto, esta visão não é consenso absoluto. Para outros estudiosos, os fatores determinantes para que se opte por uma ou outra alternativa estão, justamente, no controle dos sintomas. Quando há sucesso na supressão da dor, mesmo com a paciente menstruando, o esquema cíclico pode ser adotado. Por outro lado, caso a paciente mantenha as queixas de dor pélvica associadas à menstruação, o esquema contínuo deverá ser escolhido.
TABELA – PRINCIPAIS CONTRACEPTIVOS HORMONAIS ORAIS COMBINADOS
EMPREGADOS NO TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE (ADAPTADO DE HALIS ET
AL., 2010)
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS ORAIS COMBINADOS
Segunda geração Composição
Levonorgestrel + EE 100 mcg + 20 mcg
Levonorgestrel + EE 150 mcg + 30 mcg
Levonorgestrel + EE 250 mcg + 30 mcg
Terceira geração Composição
Dienogeste 2 mg + 30 mcg Norgestimato 250 mcg + 35 mcg Gestodeno 75 mcg + 30 mcg Desogestrel + EE 150 mcg + 20 mcg Desogestrel + EE 150 mcg + 30 mcg Acetato de clormadinona + EE 2 mg + 30 mcg Gestodeno + EE 75 mcg + 20 mcg Gestodeno + EE 60 mcg + 15 mcg
Quarta geração Composição
Drospirenona + EE 3 mg + 30 mcg
Drospirenona + EE 3 mg + 20 mcg
DANAZOL E GESTRINONA
O danazol é um composto androgênico com efeito satisfatório no controle da dor associada à endometriose. Sabe-se que tem efeitos celulares diretos, conforme demonstrado em estudos recentes (aumento da apoptose e necrose de células de endometriomas ovarianos) com diminuição da progressão da doença ovariana e redução dos níveis de dor na escala visual analógica e do CA-125 (67).
Era muito utilizado nas décadas de 1980 e 1990, quando poucas medicações específicas estavam disponíveis e o conhecimento da fisiopatologia da endometriose era menor. No entanto, a intensidade de efeitos colaterais indesejados como acne, hirsutismo, alteração na distribuição da gordura corporal tendendo a um padrão mais abdominal levaram à drástica redução em sua prescrição nos últimos anos. Mesmo assim, em alguns casos selecionados, quando outros tratamentos apresentam falhas, pode representar uma alternativa terapêutica.
A gestrinona é um progestagênio derivado da 19-nortestosterona com efeitos antiestrogênicos e androgênicos moderados a severos. Revisão da biblioteca Cochrane comparou seu uso ao danazol e não identificou benefícios no emprego de um em relação ao outro, mas quando comparada ao leuprolide verificou-se menor eficácia da gestrinona em relação ao análogo no controle da dor (66).
PROGESTAGÊNIOS
Revisões sistemáticas do manejo de pacientes com dor pélvica crônica em geral mostraram benefícios no emprego de progestagênios,a longo prazo, para combate dos sintomas da endometriose.Os progestagênios são derivados sintéticos da progesterona e seu emprego no tratamento da endometriose baseia-se no potencial de decidualização do endométrio tópico e dos focos de endometriose.
Existem diversas classes de progestagênios, sendo a divisão mais importante a que os coloca como derivados da 19-nortestosterona ou da 17 hidroxiprogesterona (quadro 2). Sua diferença entre potencial de ação e efeitos colaterais é explicada pela origem dos mesmos.
A ocorrência de efeitos colaterais nas usuárias de progestagênios é comum. Os efeitos indesejados mais encontrados são:
1- Sangramentos esporádicos (40% a 80%). 2- Ganho de peso e retenção hídrica (40% a 50%). 3- Acne e seborreia (20%). 4- Secura vaginal (10%). 5- Mastalgia (10%). 6- Cefaleia (10%). 7- Fogachos (10%). 8- Redução da libido (10%).
Mesmo assim, em estudos comparando usuárias de progestagênios e placebo, houve redução de até 50% na escala visual analógica de dor após poucos meses de terapia com os derivados da progesterona (55). Quando comparados aos análogos do GnRH, os progestagênios também se mostram altamente eficazes no alívio das dores, principalmente a gestrinona e o dienogest, permitindo sua indicação como primeira linha no tratamento da doença (79).
QUADRO – ESPECTRO DA EFICÁCIA DOS DIFERENTES PROGESTAGÊNIOS NO
TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE (ADAPTADO DE SCHINDLER, 2013).
Progestógenos Efeitos Parciais
-Como vemos no quadro, recentemente houve o desenvolvimento de uma nova molécula mais específica – o dienogeste. Também derivado da família da 19-nortestosterona, vem apresentando bons resultados quando indicado no tratamento de pacientes com endometriose, mesmo em graus mais avançados. Trata-se de uma progesterona sintética administrada por via oral (na dose de 2mg/dia) que tem alta afinidade pelo receptor de progesterona, mas não desencadeia efeitos mineralocorticoides, glicocorticoides ou androgênicos, o que aumenta sua tolerabilidade e permite seu uso por tempo prolongado (69). Estudos realizados mostram ser uma droga tão eficaz quanto o leuprolide na remissão da dor associada à endometriose, mas, por também interferir no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (com grau intermediário de supressão hipofisária) não pode ser usado em pacientes com desejo iminente de gestação. Um dos mecanismos de alívio da dor pode ser explicado pelo efeito supressor do dienogeste no fator de crescimento neural, fator de necrose tumoral-alfa e IL-1-beta (68,70).
O sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG) é um dispositivo em forma de T que libera 20 microgramas do progestagênio por dia e seu uso pode ser recomendado para outras situações além da contracepção como hiperplasia endometrial, leiomiomas, adenomiose e a própria endometriose.
Alguns estudos mostraram que além da alta incidência da endometriose as taxas de recorrência da doença, em 10 anos de seguimento, também eram muito elevadas, podendo atingir 50% das pacientes. A recorrência prejudica a qualidade de vida e a capacidade reprodutiva e, portanto, deve ser evitada sempre que possível.
Seguindo a mesma linha de raciocínio de outras medicações que levam ao bloqueio hormonal (análogos de GnRH, danazol, contraceptivos hormonais orais e progestagênios), o SIU-LNG é uma boa opção como controle da dor nas pacientes com endometriose.
Os principais mecanismos que podem explicar a eficácia do SIU-LNG no controle da dor pélvica relacionada à endometriose são um provável efeito local de depleção dos receptores de esteroides sexuais (estrógenos e progesterona) nos focos ectópicos da doença e também um efeito de inibição dos fatores de crescimento induzidos pelos estrogênios no endométrio tópico levando a um efeito antiproliferativo local com atrofia e decidualização. Além disso, parece haver redução da congestão pélvica e da neoangiogênese, aumento da apoptose e redução na atividade dos macrófagos do fluido peritoneal. Em conjunto, estes mecanismos diminuem o microambiente inflamatório explicando a redução do componente doloroso nessas pacientes.
Inicialmente foi usado para o controle exclusivo da dismenorreia, sendo possível recomendar para pacientes com endometriose, como na terapia adjuvante pós-operatória, sendo verificadas taxas de recorrência menores em relação aos grupos sem medicação adjuvante. Mesmo na questão do temor de que promovesse maiores chances de recidiva de endometriomas em relação aos contraceptivos hormonais orais. Estudo recente mostrou taxas semelhantes entre ambos os grupos (SIU-LNG X contraceptivos), tornando possível a indicação deste método em casos de endometriomas tratados cirurgicamente (80).
INIBIDORES DA AROMATASE
Segundo a clássica Teoria Duas Células– Duas Gonadotrofinas, o folículo ovariano recrutado transforma os androgênios em estrogênios. O tecido adiposo ou periférico também tem essa capacidade convertendo, principalmente, androstenediona em estrona. Estas duas vias, além da produção na suprarrenal em menor escala, seriam as responsáveis pelos níveis estrogênicos na mulher.
A enzima aromatase citocromo P450 participa deste processo, tanto nos ovários quanto no tecido periférico. Além disso, a aromatase também está presente nos focos de endometriose. Isso explica, em parte, porque em algumas pacientes, apesar de o tratamento radical da doença – por vezes cirúrgico como a pan-histerectomia – pode haver recorrência da dor e de outros sintomas. Nelas ainda existe um estímulo basal à produção estrogênica que impede a atrofia definitiva de pequenos focos da doença, perpetuando a sua sintomatologia (18, 52).
As drogas inibidoras da aromatase, por bloquearem a conversão androgênios/estrogênios nos diversos sítios em que o processo ocorre, podem ser administradas em pacientes com endometriose. São representadas pela anastrozole e letrozole.
Estudos já foram conduzidos demonstrando a redução da dor associada à endometriose com o emprego dos inibidores da aromatase, sendo o letrozole a droga mais utilizada para esta finalidade (17). Poucos deles usaram a droga isoladamente, sendo que na maioria havia sua associação com outros agentes indutores de hipoestrogenismo, como análogos do GnRH, para garantir que não se inicie o recrutamento folicular. Estudos mais recentes realizados em modelos animais mostraram que o uso isolado de inibidores da aromatase foi eficaz na redução dos focos de endometriose verificados durante laparoscopia (38). Faz-se ressalva para a maior perda de massa óssea quando se associa o inibidor de aromatase às outras drogas.
Seguindo uma tendência do que ocorre em outras doenças, também existe uma busca para tratamentos alternativos da endometriose. Podem ser representados por medicamentos não hormonais ou por técnicas não medicamentosas. Há poucos estudos que analisaram o emprego de medicamentos não hormonais (excluindo analgésicos comuns e AINEs) no tratamento da endometriose.
A vitamina D é reconhecida como agente imunomodulador e anti-inflamatório. Tem sido estudada em diversos campos da medicina, mas pouco ainda se sabe sobre seu papel na endometriose. Na infertilidade tem papel significativo e sua reposição, em níveis fisiológicos, favorecem os resultados obstétricos indicando função primordial na implantação (62). A revisão mais recente reconhece a plausibilidade fisiológica na utilização da vitamina D na endometriose, mas não conseguiu atingir nível de evidência que justificasse seu uso, dada a escassez de artigos confiáveis sobre esse tema (63). A melatonina também vem sendo considerada como alternativa no manejo da dor, pois apresenta efeito analgésico, anti-inflamatório e antioxidante. Em modelos animais com endometriose induzida artificialmente, os grupos tratados com melatonina mostraram redução dos focos da doença na comparação com grupos não tratados (64). Em mulheres com endometriose foi demonstrado efeito analgésico significativo, com redução da necessidade de uso de outros analgésicos, além da melhora na qualidade do sono das pacientes (65). Estas evidências apontam novas possibilidades no uso da melatonina em pacientes com endometriose, mas outros estudos com maior número de pacientes e com distribuição segundo a gravidade da doença serão necessários.
Apesar de não fazerem parte da prática médica convencional no Ocidente, a Medicina Tradicional Chinesa vem ganhando espaço em nosso meio. Existe a possibilidade do emprego da acupuntura e da Medicina Herbal Chinesa (MHC) para o alívio dos sintomas associados à endometriose (54).Como não interferem no eixo hormonal e não levam ao bloqueio ovariano, podem ser associadas ao tratamento de pacientes com desejo reprodutivo e também às pacientes que apresentam intolerância às medicações anti-hormonais habitualmente empregadas (60).
Quanto à acupuntura, uma revisão recente da biblioteca Cochrane foi realizada. Nesta, foram selecionados 24 artigos que tratavam do assunto acupuntura e endometriose, mas, dentre eles, somente um se mostrou consistente para ser avaliado, revelando melhora significativa nos índices de dismenorreia das pacientes estudadas quando comparadas às ervas medicinais chinesas (59). Não encontramos, até o momento atual, estudos bem conduzidos que comparassem a acupuntura às medicações convencionais para o controle e tratamento da endometriose.
A Medicina Herbal Chinesa também começa a despontar, no Ocidente, como opção terapêutica acessória na endometriose. Do mesmo modo que ocorre com a acupuntura, ainda existem poucos estudos para uma análise adequada do tema. Revisão disponível sobre o assunto realizada pela biblioteca Cochrane, em 2012, não mostrou benefício significativo no alívio dos sintomas quando comparadas ervas medicinais chinesas e gestrinona, danazol ou placebo por via oral; no entanto, quando administradas por via oral e por enema concomitantemente, as ervas medicinais chinesas mostraram melhora nos sintomas dolorosos, principalmente da dismenorreia. (58). Vale ressaltar que a revisão Cochrane assegura que, em todos os estudos analisados, a ocorrência de efeitos colaterais com o uso da MHC foi sempre muito menor do que no uso de danazol e gestrinona (56).
O avanço dos métodos de imagem especializados na detecção da endometriose profunda permitiu um controle quase absoluto em relação ao desenvolvimento e progressão da doença. Não está definido qual lesão irá progredir sem interrupção e qual se manterá estável em determinado tamanho, mas sabemos que diferentes lesões de diferentes pacientes têm comportamentos distintos. Nos casos de risco obstrutivo de trato intestinal e urinário, doença em apêndice cecal e cistos ovarianos volumosos há indicação de tratamento cirúrgico da endometriose devido aos riscos relacionados à essas situações.
Para mulheres com dor pélvica sintomática, suspeita de endometriose e sem desejo reprodutivo, é indicado o tratamento clínico hormonal, preferencialmente suprimindo o fluxo menstrual. O acompanhamento clínico dos sintomas álgicos e o seguimento com exame de imagem devem ser periódicos para monitorar o sucesso terapêutico relacionado à melhora dos sintomas e à estabilidade das lesões. Desta forma, o tratamento clínico hormonal é opção primordial para as pacientes com endometriose.
Cabe ressaltar que, na falha desta opção, a cirurgia é indicada e deve ser realizada por equipe especializada e experiente neste tipo de abordagem, sempre sob a orientação do exame de imagem igualmente especializado em determinar os sítios de acometimento da doença.
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GESTINOL 28® Gestodeno 75 mcg + Etinilestradiol 30 mcg contendo uma cartela ou três cartelas com 28 comprimidos revestidos. Uso oral e adulto. Indicações: contracepção contínua. Contraindicações: TVP
(trombose venosa profunda), tromboembolismo (TE), doença cerebrovascular (DCV) ou arterial coronariana, fibrilação atrial, valvulopatias trombogênicas, distúrbios trombogênicos, hipertensão não controlada, distúrbios graves da função hepática, doença hepática ativa, história prévia ou atual de tumores hepáticos, diabetes com alterações vasculares, tumores hormônio-dependentes (útero/mama), sangramento vaginal não diagnosticado, tabagismo, gravidez confirmada ou suspeita e hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento. Precauções e advertências: hipertrigliceridemia persistente, intolerância à glicose ou diabetes mellitus, depressão, “spotting”. Enxaqueca não habitual, perturbações visuais ou auditivas, tromboflebite, tromboembolia; angina, cirurgias eletivas, imobilização forçada, icterícia, hepatite, prurido generalizado, hipertensão e gravidez. Derrame cerebral ou IM; TE e trombose venosa ou arterial; proptose, diplopia, papiledema, lesões vasculares retinianas; hipertensão arterial, neoplasia cervical intraepitelial, câncer de mamas, neoplasia ou doença hepática, AVC, tabagismo.Gravidez e lactação: Categoria de risco X. Não é recomendado o uso de contraceptivos orais combinados (COC) até que a lactante tenha interrompido a amamentação. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Interações com medicamentos, alimentos e
álcool: fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina, produtos contendo hipérico, certos antibióticos (penicilinas e tetraciclinas),
atorvastatina, ácido ascórbico, paracetamol, inibidores do citocromo P450 (indinavir, fluconazol e troleandomicina), ciclosporina, teofilina, corticosteroides, lamotrigina, glucocorticoides, flunarizina, anticoagulantes, antidepressivos tricíclicos, diazepam, clorodiazepóxido. Reações Adversas e alterações de exames laboratoriais: cefaleia, enxaqueca e “spotting”; vaginite, candidíase, alterações de humor, depressão, alteração de libido, nervosismo, tontura, náuseas, vômitos, dor abdominal, acne, reações nas mamas, dismenorreia, alteração da secreção e ectrópio cervical, edema, alterações do peso e de apetite. Cólicas abdominais, distensão, erupções cutâneas, cloasma, hipertensão arterial, alterações séricas de lipídeos, hipertrigliceridemia; IC, AVC, TV e embolia pulmonar; neoplasia cervical intraepitelial e câncer cervical, câncer de mama, distúrbios gástricos, alterações da libido. Amenorreia pós-pílula ou oligomenorreia; fechamento da epífise em adolescentes. Posologia: iniciar no 1º dia da menstruação. Um comprimido ao dia, sempre no mesmo horário. Iniciar a cartela seguinte após o término da anterior e manter o tratamento de forma ininterrupta, e a pausa a critério médico. Usando pela primeira vez: iniciar a tomada no 1° dia do ciclo natural. No lugar
de outro contraceptivo oral: tomar GESTINOL 28® de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo do COC anterior ter sido ingerido ou, no máximo, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimido
ou com comprimido inerte do COC anterior. No lugar de outro método com apenas progestagênio: pode parar a minipílula em qualquer dia e começar GESTINOL 28® no dia seguinte. Tomar GESTINOL 28® no dia da remoção do implante ou, no caso de utilização de contraceptivo injetável, esperar o dia programado para a próxima injeção. Em todas essas situações, a paciente deve utilizar outro método não hormonal de contracepção durante os sete primeiros dias de administração dos comprimidos. Após aborto no primeiro trimestre: pode tomar GESTINOL 28® imediatamente, não são necessários outros métodos contraceptivos. Após parto ou aborto no segundo trimestre: o tratamento com COCs deve começar 3-6 semanas após o parto em mães não lactantes ou após aborto no segundo trimestre. A paciente deve utilizar método não hormonal de contracepção durante os sete primeiros dias de administração dos comprimidos. Esquecimento: se menor que 12 horas, tomar GESTINOL 28® assim que se lembrar e o restante dos comprimidos no horário habitual. Maior que 12 horas ou mais, tomar o comprimido esquecido tão logo se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos num único dia e os comprimidos seguintes no horário habitual. Usar métodos contraceptivos de barreira por sete dias. Na ocorrência de vômitos ou diarreia dentro de 3-4 horas após a ingestão de GESTINOL 28®, continuar o tratamento para evitar sangramento prematuro de privação e usar método contraceptivo não hormonal até o final do ciclo. Reg. MS 1.0033.0027/Farm. resp: Cintia Delphino de Andrade - CRF-SP nº 25.125. LIBBS FARMACÊUTICA LTDA/CNPJ 61.230.314/0001-75/Rua Alberto Correia Francfort, 88/Embu das Artes-SP/Indústria brasileira/GESTINOL-MB01-12/Serviço de Atendimento Libbs: 08000-135044. VENDA SOB PRESCRIÇÃO
MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deve ser consultado. Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da classe médica, mediante solicitação.
Contraindicação: trombose venosa profunda
O QUE AS SUAS PACIENTES TÊM DE MAIS PRECIOSO:
ISOLANDO, ESCONDENDO E APAGANDO SEU BRILHO.
