NEUROTRANSMISSÃO. Enzima 5a 1 2 Ca++ Enzima 5b. 6 enzima NT 7. Efeito

Enzima

Enzima

enzima

Efeito 1

2

NT

3 4

5a

5b

5c 6

7 Ca++

8

9 10

NEUROTRANSMISSÃO

MODIFICADORES DO SISTEMA NERVOSO NEURO-VEGETATIVO

(OU SISTEMA NERVOSO

AUTÓNOMO)

SISTEMAS DE CONTROLO DO ORGANISMO

SISTEMA NERVOSO SISTEMA ENDÓCRINO

• Ambos influenciam processos em áreas distantes do organismo e usam mecanismos de retro-controlo negativo

• Ambos usam substâncias químicas para a transmissão da informação

3

SISTEMA NERVOSO

• AUTÓNOMO (SNA) OU VEGETATIVO (SNV)

(independente; as suas actividades não estão sob controlo directo da consciência; funções viscerais)

• SOMÁTICO

(não autónomo; relacionado com as funções controladas de forma consciente; movimentos, respiração comandada, postura)

Ambos os sistemas têm aferências sensoriais que fornecem sensações e modificam a função motora através de arcos reflexos

de dimensão e complexidade variável

SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO

PARASSIMPÁTICO (crâneo-sagrado) (PARTE PROXIMAL OU CRANEANA (nos III, VII, IX e X pares craneanos); PARTE DISTAL OU SAGRADA (nos S2-S4))

SIMPÁTICO (tóraco-lombar, de D1 (ou T1) a L2)

SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO (paredes do tubo gastrointestinal) . Plexo mientérico ou plexo de Auerbach

. Plexo submucoso ou plexo de Meissner

5

SISTEMA NEUROVEGETATIVO ou SNA

7

MEDIADORES QUÍMICOS DA TRANSMISSÃO NERVOSA DO SNV (SNA)

MEDIAÇÃO PELA ACETILCOLINA 1. Acções muscarínicas:

fibras pós-ganglionares parassimpáticas / órgãos efectores

Fibras pós- ganglionares simpáticas glândulas sudoríparas

2. Acções nicotínicas:

- fibras pré-ganglionares simpáticas e parassimpáticas nos gânglios vegetativos - terminações dos nervos motores no músculo esquelético

MEDIAÇÃO PELA NORADRENALINA

- Fibras pós-ganglionares simpáticas nos órgãos efectores, excepto as glândulas sudoríparas (transmissão colinérgica) e medula suprarrenal (ADRENALINA)

CO-MEDIADORES VARIADOS ( ATP, VIP, NPY, Substância P, péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), etc) Simpático =>

NPY, ATP; Parassimpático => VIP, ATP

Fármacos dos SNA

Estimulantes ganglionares (nicotínicos)

Bloqueadores ganglionares ou ganglioplégicos

Parassimpaticomiméticos

Directos (ou colinérgicos ou colinomiméticos ou muscarínicos)

Indirectos (inibidores da colinesterase)

Parassimpaticolíticos ou antagonistas muscarínicos

Simpaticomiméticos

Directos (alfa ou beta)

Indirectos (precursores, releasers, inibidores da recaptação neuronal ou extraneuronal, IMAOs, ICOMTs)

Simpaticolíticos [inibidores da síntese, inibidores da libertação, antagonistas alfa e/ou beta (adrenolíticos)]

Modificadores Ganglionares

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MODIFICADORES GANGLIONARES

1. ESTIMULANTES GANGLIONARES

Nicotina Tetrametilamónio

2. BLOQUEADORES GANGLIONARES

- DERIVADOS DO AMÓNIO QUATERNÁRIO Tetraetilamónio,

Hexametónio

- FÁRMACOS COM UM GRUPO AMINA SECUNDÁRIO OU TERCIÁRIO Mecamilamina, Trimetafano

ESTIMULANTES GANGLIONARES

A estimulação ganglionar depende da activação de receptores nicotínicos; o estimulante clássico é a nicotina;

A Nicotina estimula directamente os receptores colinérgicos ganglionares ( nicotínicos) e não tem afinidade para os receptores muscarínicos;

A acção estimulante é bloqueada pelos bloqueadores ganglionares, que são antagonistas selectivos destes receptores.

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TÓNUS VEGETATIVO PREDOMINANTE E CONSEQUÊNCIAS DO BLOQUEIO GANGLIONAR

Órgão efector Tónus predominante Consequências do bloqueio

Arteríolas Adrenérgico Vasodilatação , hipotensão arterial

Veias Adrenérgico Dilatação, estase,

diminuição do retorno venoso e do débito.

Gl. sudoríparas Colinérgico Anidrose (diminuição da secreção) (simpático)

Coração Adrenérgico Bradicardia

Iris Colinérgico Midríase e cicloplegia

Músculo digestivo Colinérgico Inibição da secreção, do tónus e

motilidade: obstipação ou mesmo íleo paralítico Vias urinárias Colinérgico Inibição do tónus e da motilidade;

retenção urinária

Glândulas salivares Colinérgico Inibição da secreção; secura da boca

EFEITOS ADVERSOS DOS GANGLIOPLÉGICOS

SÃO EXTENSÕES DIRECTAS DOS SEUS EFEITOS FARMACOLÓGICOS:

Simpatoplegia:

Diminuição do tónus arteriolar e venoso com hipotensão ortostática ou postural acentuada e disfunção sexual Taquicardia moderada

Parassimpatoplegia:

Redução das secreções (boca seca), obstipação, retenção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva por cicloplegia com perda de acomodação e midríase

Estes efeitos graves foram a causa principal do abandono destes fármacos para a terapêutica da hipertensão arterial

Modificadores do sistema nervoso parassimpático e de

outros sistemas colinérgicos (eg, junção neuromuscular ou

a nível do sistema nervoso

central)

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RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Cinco subtipos: M1 - M5

Localização dos 3 tipos principais de receptores:

M1: - SNC e nervos ( “ neuronais” )

- Nas células parietais (para a secreção de HCl)…

M2: - Coração, causando redução da frequência e da força de contracção, principalmente das aurículas

M3: - Membranas das células efectoras glandulares , causando secreção glandular, músculo liso visceral (=> contracção)

e no endotélio (=> relaxamento vascular) - Alguns locais neuronais

SUBTIPOS E CARACTERÍSTICAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

M₁ M₁a Nervos; célula

parietal

IP₃, cascata do DAG M₂

M₂ cardíaco, M₂a

Coração, nervos, músculo liso

Inibição da produção de AMPc, activação

de canais de K⁺ M₃ M₂ glandular, M₂b Glândulas,

músculo liso, endotélio

IP₃, cascata do DAG

m₄ SNC Inibição da produção

de AMPc

m₅ SNC IP₃, cascata do DAG

N_M Tipo muscular, receptor da placa

terminal

Músculo esquelético/junção

neuromuscular

Estimulação do canal iónico de Na⁺ N_N Tipo neuronal

Receptor ganglionar

Corpo celular pós- ganglionar,

dendrites

Estimulação do canal iónico de Na⁺

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Tipo de receptor Outros nomes Localização Mecanismo pós-receptor

ÉSTERES DA COLINA E DO ÁCIDO CARBÂMICO Acetilcolina

Metacolina (acetil-ββββ-metilcolina) Carbacol (carbamoil-ββββ-metilcolina)

ALCALÓIDES E ANÁLOGOS DE SÍNTESE

Muscarina Nicotina

Pilocarpina

Acções muscarínicas Acções nicotínicas

OLHO

Músc. esfíncter da íris => Contracção (miose)

Músc. Ciliar => Contracção para visão próxima

CORAÇÃO

- Redução da frequência (cronotropismo negativo)

- Redução da força contráctil (inotropismo negativo)

- Redução na condução (dromotropismo negativo)

- Redução na excitabilidade (batmotropismo negativo)

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EFEITOS DOS ESTIMULANTES

COLINÉRGICOS DE ACÇÃO DIRECTA

EFEITOS DOS ESTIMULANTES DIRECTOS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

VASOS SANGUíNEOS Artérias

Veias

PULMÃO

Músculo brônquico Glândulas brônquicas

Dilatação (via NO)

Dilatação (via NO)

Contracção(broncoconstrição) Aumento do volume de secreção

(estimulação)

ORGÃO RESPOSTA

EFEITOS DOS ESTIMULANTES DIRECTOS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

APARELHO DIGESTIVO Motilidade

Esfíncteres Secreções BEXIGA

Detrusor da bexiga Trígono e esfíncter

GLÂNDULAS EXÓCRINAS Sudoríparas, salivares,

lacrimais, nasofaríngeas

Aumento Relaxamento

Estimulação (excepto a biliar)

Contracção Relaxamento

Aumento da secreção

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PROPRIEDADES DOS ÉSTERES DA COLINA

Todos os compostos têm acção estimulante directa

Éster da colina Susceptibilidade às colinesterases

Acção muscarínica

Acção nicotínica

Acetilcolina ++++ +++ +++

Metacolina + ++++ Nenhuma

Carbacol Reduzida ++ +++

USOS CLÍNICOS DOS COLINOMIMÉTICOS OU COLINÉRGICOS

Colinomiméticos de acção directa:

Doenças oculares (glaucoma)

Doenças intestinais e urinárias (atonia pós- operatória, bexiga neurogénica)

Junção neuromuscular (miastenia gravis, paralisia neuromuscular provocada pelos curarizantes)

Não é uma acção a nível parassimpático! É na junção neuromusc.

Coração (algumas arritmias auriculares)

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REACÇÕES ADVERSAS DOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS

Podem observar-se:

- na sequência do uso de doses excessivas;

- pela ingestão de cogumelos que contenham muscarina, 15-30 min após ingestão,….

Os sintomas resultam da estimulação dos receptores colinérgicos de tipo muscarínico e incluem:

-

- náuseas, vómitos e diarreia;

- urgência em urinar, salivação, suores, vasodilatação cutânea, broncoconstrição…

27

Muscarínicos Pilocarpina

Ésteres da colina

Cogumelos (com muscarina)

Nicotínicos directos

Nicotina (dose tóxica fatal: 40mg

≃≃

≃≃ 1 gota de líquido puro)

Náuseas, vómitos, diarreia, salivação, suores, vasodilatação cutânea,

broncoconstrição, depressão cardíaca

Bloqueados pela Atropina (1-2 mg via parentérica)

Vómitos (limitam a absorção)

Acções estimulantes centrais com convulsões, coma e paragem respiratória, despolarização da placa motora com bloqueio e paralisia respiratória

Hipertensão e arritmias cardíacas Terapêutica – atropina, diazepam,

respiração assistida.

ESTIMULANTES EFEITOS

RAMs / Efeitos tóxicos

INTOXICAÇÃO POR COGUMELOS (Amanita muscaria – com muscarina)

SINTOMAS COM INÍCIO 1/2 – 1 h APÓS INGESTÃO:

SALIVAÇÃO ABUNDANTE

LACRIMEJAMENTO

NÁUSEAS, VÓMITOS

CÓLICAS E DIARREIA

ALTERAÇÕES VISUAIS

CÓLICAS ABDOMINAIS

DISPNEIA E AUMENTO DAS SECREÇÔES BRÕNQUICAS

BRADICARDIA

HIPOTENSÃO CHOQUE

ATAXIA, AGITAÇÃO, ALUCINAÇÕES,CONVULSÕES TRATAMENTO BASE: ATROPINA

29

31

CONTRA-INDICAÇÕES PARA USO DOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS

Asma brônquica

Hipertireoidismo (risco de fibrilhação auricular)

Insuficiência coronária

Úlcera péptica

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TOXICIDADE CRÓNICA DA NICOTINA

• Morte precoce por:

- doença coronária - cancros diversos (?)

(o início retardado das doenças reduz o incentivo para parar de fumar)

• Aumento do risco de:

- doença cardiovascular

- morte súbita de causa coronária - recorrência de úlceras pépticas

PARASSIMPATICOMIMÉTICOS DE ACÇÃO INDIRECTA OU ANTICOLINESTERÁSICOS

REVERSÍVEIS

- Fisostigmina ou eserina (amónio terciário) - Neostigmina (amónio quaternário):

- Piridostigmina - Edrofónio

IRREVERSÍVEIS

De uso médico:

- Isoflurofato (dfp)

- Ecotiofato (fosfocolina) Como insecticidas:

- Paratião

Como gases de guerra:

Sarin, soman, tabun

- Não actuam directamente sobre os receptores;

- A inibição das enzimas que destroem a acetilcolina leva à sua maior concentração junto do receptor com potenciação dos efeitos

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INIBIDORES REVERSÍVEIS DAS COLINESTERASES

SAIS DE AMÓNIO QUATERNÁRIO:

- EDROFÓNIO*

- PIRIDOSTIGMINA*

- NEOSTIGMINA OU PROSTIGMINA*

- RIVASTIGMINA # - DONEPEZIL #

* - NÃO ATRAVESSAM A BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA - NÃO PROVOCAM FENÓMENOS CENTRAIS

# Uso na demência de Alzheimer

APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS INIBIDORES DAS COLINESTERASES

Recuperação pós-anestésica da paralisia muscular produzida pelos curarizantes (associar atropina)

Íleo paralítico de causa não mecânica neostigmina Atonia vesical neostigmina

Miastenia gravis (associar atropina) neostigmina, piridostigmina Glaucoma fisostigmina, ecotiofato

Intoxicação pela atropina fisostigmina associada a terapêutica de suporte D. Alzheimer Donepezil, rivastigmina

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MIASTENIA GRAVIS

Doença auto-imune que afecta a placa terminal pós-sináptica ou junção neuro-muscular (via motora voluntária ou via piramidal):

detectam-se anticorpos contra os receptores de Ach no soro em 80-90% dos doentes.

É uma doença da junção neuromuscular caracterizada por:

debilidade aquando de esforços musculares

fadiga acentuada, mas movimentos voluntários mantidos

Os inibidores da colinesterase ao prolongarem e aumentarem as concentrações de Ach na placa terminal permitem a estimulação de receptores numa área maior melhoria da potência muscular.

MIASTENIA GRAVIS

Doses excessivas dos anticolin. crise colinérgica sobrestimulação dos receptores muscarínicos debilidade muscular por despolarização prolongada

dificuldade respiratória

Doses insuficientes crise miasténica debilidade muscular PROVA DIAGNÓSTICA:

- Cloreto de edrofónio (Tensilon ®) 10 mg: injectar 2 mg i.v.; se não há reacção injectar os 8 mg restantes .

RESULTADOS:

• Pessoa normal ou miasténico tratado nada se observa

• Miastenia grave não tratada ou subtratada aumento da potência muscular sem fasciculações nem reacções adversas

• Miasténico tratado em excesso diminuição da potência muscular, fasciculações e reacções adversas graves

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USOS CLÍNICOS DOS

Inibidores das colinesterases

SNC:

Donepezil , Rivastigmina

D. Alzheimer, Demência vascular?

ANTICOLINESTERÁSICOS DE ACÇÃO PROLONGADA OU IRREVERSÍVEIS ( Organofosforados)

• Fixam-se sobre o grupo esterásico, fosforilando a colinesterase;

• Ocasionam intoxicações muito frequentes, como insecticidas;

• Só o DPF é usado como miótico, em colírio

Quadro clínico da intoxicação

1- Acções muscarínicas – bradicardia, hipotensão, miose, broncoespasmo, broncosecreção e de outras secreções, suores abundantes;

2- Acção nicotínica e muscular – mioclonias, paralisia respiratória mortal se não tratada;

3- Acção central – ansiedade, vertigens, convulsões

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ISOFLUROFATO ECOTIOFATO

SOMAN

PARATIÃO

PARAOXÃO

MALATIÃO

MALAOXÃO

ORGANOFOSFORADOS

INIBIDORES DA COLINESTERASES (os de uso mais corrente como insecticidas)

TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR ORGANOFOSFORADOS

DEVE SER RÁPIDO, CASO CONTRÁRIO A MORTE É INEVITÁVEL

- PARASSIMPATICOLÍTICOS _ ATROPINA ^{EM DOSES MUITO}

ELEVADAS;

- RESPIRAÇÃO ASSISTIDA, ASPIRAÇÃO BRÔNQUICA;

- CURARIZANTES CONTRA AS CONTRACTURAS MUSCULARES;

- ANTIPARKINSÓNICOS, CONTRA OS MOVIMENTOS INVOLUNTÁRIOS

- PRALIDOXIMA ( REACTIVADOR DAS COLINESTERASES )

GESTOS A EVITAR:

- Não dar leite, porque facilita a absorção dos produtos

- Não administrar morfina porque agrava a depressão respiratória

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REACTIVADORES DAS COLINESTERASES

Têm como função reactivar a enzima, forçando o deslocamento e separação do organofosforado

OXIMAS:

- PRALIDOXIMA - OBIDOXIMA

- DIACETIL MONOXIMA

O grupo oxima (=NOH) tem grandes afinidades para o átomo de fósforo, conseguindo a hidrólise da enzima fosforilada e a sua recuperação.

FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS OU

PARASSIMPATICOLÍTICOS

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FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

Antimuscarínicos

Antinicotínicos:

Bloqueadores ganglionares

Bloqueadores da junção neuromuscular

ANTIMUSCARÍNICOS

NATURAIS

Atropina (Atropa belladona)

Escopolamina ou Hioscina (Hyoscyamus niger)

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FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS, ANTAGONISTAS DOS REC. MUSCARÍNICOS OU ANTIMUSCARÍNICOS

ALCALÓIDES DA BELADONA E DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS A) ATROPINA (DL-HIOSCIAMINA)

ESCOPOLAMINA (DL-HIOSCINA)

B) DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS DO N QUATERNÁRIO BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINA

BROMETO DE METILESCOPOLAMINA C) OUTROS ESTERES DO ÁCIDO TRÓPICO

IPRATRÓPIO

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

AMINAS TERCIÁRIAS AMINAS QUATERNÁRIAS

ATROPINA (sulfato) ATROPINA(metilbrometo)

ESCOPOLAMINA (hidrobrometo) METILESCOPOLAMINA(brometo)

BENZTROPINA PROPANTELINA

TRIHEXIFENIDILO CLIDÍNIO

IPRATRÓPIO

(boa absorção) (absorção reduzida)

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ANTICOLINÉRGICOS DE SÍNTESE

2- AMINAS TERCIÁRIAS

*USADAS EM OFTALMOLOGIA, como midriático:

CICLOPENTOLATO TROPICAMIDA

*USADAS NA DOENÇA DE PARKINSON:

DERIVADOS DE PIPERIDINA: TRIHEXIFENIDILO BIPERIDENO

*USADOS COMO ANTIESPASMÓDICOS: OXIFENCICLIMINA OXIBUTININA

ANTICOLINÉRGICOS DE SÍNTESE

1- COMPOSTOS DE AMÓNIO QUATERNÁRIO

• PROPANTELINA ( anti-secretor gástrico e relaxante do músculo liso)

• IPRATRÓPIO (não tem efeito sobre as funções do epitélio ciliado brônquico)

• BUTILESCOPOLAMINA ( usada como antiespasmódico do músc. liso)

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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DOS ANTIMUSCARÍNICOS

ABSORÇÃO:

Alcalóides naturais e aminas terciárias:

boa absorção intestinal e na conjuntiva A escopolamina em veículo adequado:

boa absorção por via transdérmica Compostos quaternários:

só 10 a 30% da dose é absorvida via oral

EFEITOS DA ATROPINA E DOS PARASSIMPATICOLÍTICOS

NO SNC :

Efeito estimulante mínimo nos centros medulares parassimpáticos nas doses usuais;

Efeito sedativo, por acção cerebral;

(A hioscina dá sonolência e amnésia em indivíduos sensíveis)

Reduzem o tremor e a rigidez na doença de Parkinson (Triexifenidilo, ) A hioscina ou escopolamina pode prevenir o enjôo do movimento

53

ACÇÕES FARMACOLÓGICAS PERIFÉRICAS DA ATROPINA E DOS PARASSIMPATICOLÍTICOS

Bloqueio reversível das acções dos colinomiméticos nos receptores muscarínicos;

Ordem de sensibilidade à atropina:

Glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas; secreção ácida gástrica

Coração

Músculo liso dos órgãos digestivos e urinários

Receptores muscarínicos ganglionares

Receptores nicotínicos (efeitos indetectáveis)

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

ÚLCERA GASTRODUODENAL

SITUAÇÃO DE HIPERACTIVIDADE OU ESPASMO GASTROINTESTINAL DOENÇAS DOS GÂNGLIOS BASAIS E PARKINSONISMO IATROGÉNICO CINETOSE (enjoo do movimento)

PATOLOGIA RESPIRATÓRIA ANESTESIA

APLICAÇÃO OFTALMOLÓGICA

PATOLOGIA CARDIOVASCULAR (bloqueio A.-V. ou bradicardia de origem vagal)

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ANTICOLINÉRGICOS COM UTILIZAÇÃO ESPECÍFICA

1.COMO BRONCODILATADORES: -ESTERES DO ÁCIDO TRÓPICO

IPRATRÓPIO

TIOTRÓPIO

•MAIOR EFICÁCIA NOS BRONQUÍTICOS CRÓNICOS QUE NOS ASMÁTICOS

•USAM-SE POR VIA INALATÓRIA – NÃO SE ACOMPANHAM, DESTA FORMA, NEM DE TAQUICARDIA NEM DE ALTERAÇÕES DAS SECREÇÕES

BRÔNQUICAS

2. COMO ANTISECRETORES (ANTI-ULCEROSOS)

PIRENZEPINA (antagonista M1)

TELENZEPINA( 4-10 vezes mais potente que a pirenzepina )

ANTICOLINÉRGICOS COM UTILIZAÇÃO ESPECÍFICA

3. COMO ANTI-PARKINSÓNICOS

TRIHEXIFENILDILO BIPERIDENO

4.COMO ANTI-ESPASMÓDICOS

N-BUTILESCOPOLAMINA DICICLOMINA

5. NA INCONTINÊNCIA VESICAL EMEPRÓNIO

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CONTRA-INDICAÇÕES DOS ANTIMUSCARÍNICOS

Doentes com glaucoma (em especial os de ângulo fechado)

Doentes com hiperplasia prostática Taquiarritmias

Atonia intestinal

EFEITOS SECUNDÁRIOS DA ATROPINA E OUTROS PARASSIMPATICOLÍTICOS

PERTURBAÇÕES VISUAIS (IMPOSSIBILIDADE DE VISÃO AO PERTO por MIDRÍASE E FOTOFOBIA),

SECURA DA PELE ,

TAQUICARDIA e outras taquiarritmias,

DELÍRIO, ALUCINAÇÕES (POR EXCITAÇÃO CENTRAL), DEPOIS COMA

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TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO ATROPÍNICA

LAVAGEM AO ESTÔMAGO, VOMITIVO;

RESPIRAÇÃO ARTIFICIAL;

PILOCARPINA EM ALTAS DOSES;

CARDIOTÓNICOS CONTRA O COLAPSO;

BENZODIAZEPINAS CONTRA OS EFEITOS CENTRAIS.