Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde
LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Hycamtin cápsulas cloridrato de topotecana APRESENTAÇÕES
Hycamtin cápsulas de 0,25 mg e de 1 mg, para uso oral, é apresentado em cartuchos contendo 10 cápsulas. USO ORAL
USO ADULTO A PARTIR DE 18 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de Hycamtin® 0,25 mg contém:
cloridrato de topotecana ... 0,27 mg (equivalente a 0,25 mg de topotecana) excipientes ... q.s.p. ...1 cápsula excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, gelatina* Cada cápsula de Hycamtin® 1 mg contém:
cloridrato de topotecana ... 1,09 mg (equivalente a 1 mg de topotecana) excipientes ...q.s.p. …... 1 cápsula
excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, óxido de ferro vermelho*, gelatina* *Composição da cápsula.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES
Hycamtin cápsulas é indicado para o tratamento de pacientes com recidiva de câncer de pulmão de pequenas células (SCLC). 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
Carcinoma de pulmão de pequenas células (SCLC)
Um estudo de Fase III (SK&F 104864/478) comparou a topotecana oral mais Cuidados de Suporte (CS) [n=71] com CS [n=70] em pacientes que tiveram recidiva após o tratamento de primeira linha. O tempo médio até a progressão (TTP, de Time to Progression) a partir do tratamento de primeira linha foi de 84 dias com topotecana oral + CS e de 90 dias para CS. O grupo tratado com a topotecana oral mais CS apresentou melhora clínica com significância estatística na sobrevida global, em comparação com o grupo tratado com CS, na população com Intenção de Tratamento (ITT, de Intention to Treat) [log-rank: p=0,0104]. A sobrevida média de pacientes tratados com topotecana oral + CS foi de 25,9 semanas (IC de 95%: 18,3; 31,6), enquanto a dos pacientes tratados com CS em monoterapia foi de 13,9 semanas (IC de 95%: 11,1-18,6).
A razão de risco (HR, de hazard ratio) não ajustada para topotecana oral + CS em relação ao CS foi de 0,64 (intervalo de confiança (IC), de 95%: 0,45-0,90). No Estudo 478, 58% dos pacientes tratados com a associação topotecana oral + CS e 51% dos que receberam CS
constituíram o subgrupo de pacientes cuja doença se mostrou refratária (TTP de 45 a 90 dias a partir do término da quimioterapia de primeira linha). Tanto os indivíduos com doença refratária quanto aqueles com doença responsiva apresentaram um benefício de sobrevida uniforme no grupo de topotecana oral + CS em relação ao de CS (Razão de risco (IC de 95%): 0,62 (0,39, 0,98) para indivíduos com doença refratária e 0,65 (0,39, 1,10) para indivíduos responsivos à quimioterapia).
A razão de probabilidade (OR, de odds ratio) relativa aos efeitos benéficos do tratamento sobre os sintomas (melhora) mostrou uma tendência uniforme desses efeitos com topotecana oral + CS em relação a CS em todos os 9 sintomas de câncer de pulmão avaliados. Usou-se o modelo de Equações de Estimação Generalizadas (GEE, de Generalized Estimating Equations) para analisar os autorrelatos de pacientes, de acordo com a Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente em Câncer de Pulmão (PSALC, de Patient Symptom Assessment
in Lung Cancer). Foi observado um efeito benéfico significativo sobre os sintomas de falta de ar (OR=2,18; IC de 95%: 1,09-4,38),
interferência no sono (OR=2,16; IC de 95%: 1,15-4,06) e fadiga (OR=2,29; IC de 95%: 1,25-4,19).
Relatos dos próprios pacientes sobre sintomas de câncer pulmonar (Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente em Câncer de Pulmão) mostrou uma tendência uniforme de efeitos benéficos por parte de topotecana oral + CS em relação ao CS em todos os nove sintomas, com benefício estatisticamente significante em 3 deles: falta de ar, interferência no sono e fadiga. Os resultados EuroQoL 5D (EQ-5D) mostraram que o tratamento com topotecana oral + CS estava associado a um retardamento estatisticamente significativo da piora do estado de saúde em comparação com CS.
Foi realizado um estudo de Fase II (065) e um estudo de Fase III (396) para avaliar a eficácia da topotecana oral (2,3 mg/m2/dia por cinco
dias, a cada 21 dias) em comparação à topotecana IV (1,5 mg/m2/dia por cinco dias, a cada 21 dias) em pacientes que sofreram recidiva em
período maior ou igual a 90 dias após o término de um esquema anterior de quimioterapia. Em ambos os estudos, a sobrevida média com a topotecana oral não foi diferente da observada com a topotecana IV, embora as HRs tenham mostrado uma tendência a favor da topotecana oral (ver Tabela 1). Nem a taxa de resposta nem o TTP mostraram-se diferentes entre os grupos em cada um dos estudos.
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Tabela 1. Resumo de sobrevida, taxa de resposta e tempo até a progressão em pacientes com SCLC tratados com Hycamtin Oral ou Hycamtin i.v.
Hycamtin Oral ou Hycamtin i.v. Estudo 065 Estudo 396
Topotecana·oral Topotecana i.v. Topotecana Oral Topotecana i.v.
(N=52) (N=54) (N=153) (N=151)
Sobrevida média (semanas) 32,3 25,1 33,0 35,0
(IC de 95%) (26,3 - 40,9) (21,1 - 33,0) (29,1 - 42,4) (31,0 - 37,1)
Razão de risco
(IC de 95%) 0,88 (0,59 - 1,31) 0,88 (0,7 - 1,11)
Taxa de resposta (%) 23,1 14,8 18,3 21,9
(IC de 95%) (11,6 - 34,5) (5,3 - 24,3) (12,2 - 24,4) (15,3 - 28,5)
Diferença na taxa de resposta (IC de
95%) 8,3 (-6,6 - 23,1) -3,6 (12,6 - 5,5)
Tempo médio até a progressão (semanas)
14,9 13,1 11,9 14,6
(IC de 95%) (8,3 - 21,3) (11,6 - 18,3) (9,7 - 14,1) (13,3 - 18,9)
Razão de risco
(IC de 95%) 0,90 (0,60 - 1,35) 1,21 (0,96 - 1,53)
N = número total de pacientes tratados. IC = intervalo de confiança.
Dados de segurança integrados
Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 682 pacientes com recidiva de câncer de pulmão (275 de SCLC e 407 de câncer de pulmão de células não pequenas, NSCLC) aos quais foram administrados 2.536 ciclos de monoterapia com a topotecana oral (ver Reações Adversas).
Dados hematológicos
Neutropenia: houve casos de neutropenia grave (de grau 4: contagem de neutrófilos <0,5 x 109/L) em 32% dos pacientes, em 13% dos
ciclos. O tempo médio até o início da neutropenia grave foi o dia 12 e a duração média foi de sete dias. Em 34% dos ciclos com neutropenia grave, a duração foi de mais de sete dias. No ciclo 1, a incidência foi de 20%; e no ciclo 4, de 8%. Ocorreram casos de infecção, sepse e neutropenia febril em 17%, 2% e 4% dos pacientes respectivamente. Houve morte associada a sepse em 1% dos pacientes. Foram administrados fatores de crescimento a 19% dos pacientes, em 8% dos ciclos.
Trombocitopenia: houve casos de trombocitopenia grave [Grau 4 - contagem de plaquetas inferior a 10 x 109/L(conforme definido pela v2 dos critérios CTC)] em 6% dos pacientes, em 2% dos ciclos. A manifestação se deu, em média, no dia 15 e a duração média foi de 2,5 dias. Em 18% dos ciclos com trombocitopenia grave, a duração foi superior a sete dias. Ocorreu trombocitopenia moderada (de grau 3, contagem de plaquetas maior ou igual a 10,0 e menor que 50,0 x 109/L) em 29% dos pacientes, em 14% dos ciclos. Foram administradas transfusões de
plaquetas em 10% dos pacientes, em 4% dos ciclos. Foram raras as notificações de sequelas significantes associadas com trombocitopenia, incluindo-se fatalidades devido a sangramentos tumorais.
Anemia: ocorreu anemia moderada a grave (grau 3 e 4: hemoglobina (Hb) inferior a 8,0 g/dL) em 25% dos pacientes, ou 12% dos ciclos. A manifestação se deu, em média, no dia 12, com duração média de sete dias. Em 46% dos ciclos com anemia moderada a grave a duração foi superior a sete dias. Foram administradas transfusões de hemácias em 30% dos pacientes (13% dos ciclos). Administrou-se eritropoietina a 10% dos pacientes em 8% dos ciclos.
Dados não hematológicos
As reações adversas não hematológicas relatadas com maior frequência, considerando-se todos os casos independentemente da causalidade associada, foram náusea (37%), diarreia (29%), fadiga (26%), vômitos (24%), alopecia (21%) e anorexia (18%). A incidência de casos graves (CTC de Grau 3/4) notificados como possivelmente relacionados à administração de topotecana foi: diarreia (5%), fadiga (4%), vômitos (3%), náusea (3%) e anorexia (2%).
A incidência geral de diarreia relacionada ao uso de topotecana foi de 22%, incluindo-se 4% de grau 3 e 0,4% de grau 4. A diarreia relacionada a topotecana foi mais frequente em pacientes com 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação com os que tinham menos de 65 anos (19%). A loperamida foi administrada a 13% dos pacientes em 5% dos ciclos. O tempo médio até a manifestação de diarreia de grau 2 ou mais grave foi de nove dias.
Em 9% dos pacientes observou-se alopecia completa relacionada ou possivelmente relacionada à topotecana, assim como alopecia parcial relacionada ou possivelmente relacionada à topotecana em 11% dos pacientes.
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DeVitta, Hellman and Rosenberg’s cancer: Principles & practice of oncology, 8th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. Philadelphia, USA, 2008.
Hotta K, Kiura K, Tabata M, Harita S, Gemba K, Yonei T, Bessho A, Maeda T, Moritaka T, Shibayama T, Matsuo K, Kato K, Kanehiro A, Tanimoto Y, Matsuo K, Ueoka H, Tanimoto M. Interstitial lung disease in Japanese patients with non-small cell lung cancer receiving gefitinib: an analysis of risk factors and treatment outcomes in Okayama Lung Cancer Study Group. Cancer J. 2005;11:417–424. Müller NL, White DA, Jiang H, Gemma A. Diagnosis and management of drug-associated interstitial lung disease. Br J Cancer. 2004;91 Suppl 2:S24–S30.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação: A atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente envolvida na replicação do DNA, já que atenua a tensão da torçãoantes do início da forquilha de replicação. A topotecana inibe a topoisomerase I estabilizando o complexo covalente das enzimas com a cadeia clivada do DNA, que é um intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da topoisomerase I pela topotecana se deve a indução de quebras do filamento único de DNA.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética de topotecana após administração oral foi avaliada em pacientes com câncer após administração de doses de 1,2 a 3,1 mg/m2 e 4 mg administradas diariamente por cinco dias.
Absorção
A topotecana é rapidamente absorvida, com pico das concentrações plasmáticas ocorrendo entre uma a duas horas após a administração oral. Após a administração concomitante de inibidores ABCG2 (BCRP) e ABCB1 (P-gp), elacridar (GF120918) de 100 a 1.000 mg com topotecana oral, a AUC0-∞ da topotecana lactona e da topotecana total aumentou aproximadamente 2,5 vezes.
A administração de ciclosporina A por via oral (15 mg/kg), um inibidor do transportador ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1), assim como da enzima metabolizadora CYP3A4, até quatro horas após a ingestão de topotecana oral aumentou a AUC0-24h normalizada pela dose da
topotecana lactona e da topotecana total cerca de 2,0 e 2,5 vezes respectivamente (ver Interações Medicamentosas).
Observou-se semelhança da extensão de exposição entre o uso após uma refeição rica em gorduras e o uso em jejum; o Tmáx sofreu atraso de
1,5 a 3 horas com topotecana lactona e de 3 a 4 horas com topotecana total. Distribuição
A ligação da topotecana às proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e sua distribuição entre as células sanguíneas e o plasma mostrou-se homogênea.
Metabolismo
A principal via de inativação da topotecana é uma abertura reversível do anel dependente do pH para inativar a forma carboxilada. O metabolismo responde por menos de 10% da eliminação da topotecana. Na urina, no plasma e nas fezes foi encontrado o metabólito N-desmetil. Após a administração oral, a razão AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% tanto para a topotecana total quanto para a topotecana lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um N-desmetil topotecana foram encontrados na urina.
In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas humanas P450 dos citocromos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E,
CYP3A ou CYP4A nem inibiu as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina desidrogenase ou xantina oxidase.
Eliminação
Após administração oral, a concentração plasmática diminui bi-exponencialmente. A farmacocinética de topotecana oral é aproximadamente proporcional a dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de topotecana oral com doses diárias repetidas, e não há evidência de alteração farmacocinética com dosagens múltiplas.
Avaliou-se a farmacocinética da topotecana após administração oral em pacientes com câncer que receberam doses diárias de 1,2 a 3,1 mg/m2 e de 4 mg durante cinco dias. A topotecana oral apresenta meia-vida terminal média de cerca de 3 a 6 horas.
De modo geral, a recuperação do material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 49% a 71% da dose oral administrada. Aproximadamente 20% foram excretados como topotecana total e 2% como topotecana N-desmetil na urina. A eliminação fecal da topotecana total respondeu por 33% do total, enquanto a eliminação fecal da topotecana N-desmetil foi de 1,5%. No geral, o metabólito N-desmetil contribuiu em média com menos de 6% (faixa 4%a 8%) do material total relacionado com a droga na urina e nas fezes.
Populações especiais
Um estudo cruzado em 217 pacientes com tumor sólido avançado indicou que a idade e o sexo não tiveram efeito significativo na farmacocinética de topotecana oral.
Insuficiência renal
Os resultados de um estudo cruzado realizado em 276 pacientes [não coreanos (n=254) e coreanos (n=22)] com tumores sólidos avançados, sugerem que um clearance de creatinina de 50 a 80mL/min não afeta a exposição à topotecana lactona, forma farmacologicamente ativa, após a administração da topotecana. A exposição foi aumentada em indivíduos com um clearance da creatinina de 30 a 49 mL/min. Os dados disponíveis para indivíduos com um clearance da creatinina menor que 30 mL/min são insuficientes. A média geométrica da dose
normalizada da topotecana lactona com AUC(0-∞) foi de9.4, 11.1 e 12.0 ng*h/mL em indivíduos com valores do clearance de creatinina
superior a 80 mL/min, de 50 a 80 mL/min e de 30 a 49 mL/min, respectivamente. No mesmo estudo, pacientes coreanos com insuficiência renal tiveram, geralmente, uma maior exposição do que os pacientes não coreanos. O significado clínico desses achados não é claro. A média geométrica da dose normalizada da topotecana lactona com AUC(0-∞) em pacientes coreanos foi de 7.9, 12.9 e 19.7 ng*h/mL nos indivíduos
com valores do clearance de creatinina superior a 80 mL/min, de 50 a 80 mL/min e de 30 a 49 mL/min, respectivamente. Insuficiência hepática
A farmacocinética de topotecana oral não foi especificamente estudada em pacientes com comprometimento da função hepática.
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Hycamtin é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à topotecana ou a qualquer de seus componentes.
Hycamtin não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que apresentaram grave depressão da medula óssea antes de iniciar o tratamento, com contagem inicial de neutrófilos menor que 1.500 células/mm3 e contagem de plaquetas menor que 100.000 células/mm3.
Categoria D de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não existem contraindicações relativas a faixa etária. Entretanto, Hycamtin não foi suficientemente estudado em população pediátrica.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A administração de Hycamtin deve ser iniciada sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos contra o câncer.
A toxicidade hematológica é dependente de dose e a contagem completa sanguínea, inclusive a plaquetária, deve ser monitorizada regularmente (ver Posologia e Modo de Usar).
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana pode causar mielossupressão grave, levando à sepse e à morte por sepse, que têm sido reportadas em pacientes tratados com a topotecana (ver Reações Adversas).
A neutropenia induzida pela topotecana pode causar colite neutropênica. Reportou-se morte causada por colite neutropênica em estudos clínicos com topotecana. No caso de pacientes que apresentam febre, neutropenia e quadro compatível de dor abdominal, a possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada.
A topotecana foi associada com relatos de doença pulmonar intersticial (DPI), alguns dos quais fatais (ver Reações Adversas). Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, exposição torácica à radiação e uso de drogas
pneumotóxicas e/ou fatores estimulantes de colônias. O médico ou outro profissional de saúde deve monitorar os pacientes para detecção de sintomas pulmonares indicadores de doença pulmonar intersticial (como tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e deve-se descontinuar a topotecana caso haja confirmação de um novo diagnóstico de DPI.
Ajustes de dosagem podem ser necessários se a topotecana for administrada concomitantemente com outros agentes citotóxicos (ver Interações Medicamentosas).
Foram notificados casos de diarreia, inclusive diarreia grave que exigiu internação, durante tratamento com topotecana oral. A incidência de diarreia foi maior em pacientes tratados com topotecana oral em comparação com os tratados com topotecana IV. Além disso, em pacientes com recidiva de câncer de pulmão de pequenas células maiores de 65 anos de idade, há risco substancialmente mais elevado de diarreia grave e subsequente internação do que em pacientes com menos de 65 anos. A comunicação com os pacientes antes da administração do
medicamento com relação à diarreia e o manejo proativo de todos os sinais de diarreia são importantes. Aconselha-se aos médicos seguir as diretrizes que descrevem um tratamento agressivo para esse evento. Isso inclui o uso de substâncias antidiarreicas, a administração de fluidos e eletrólitos e a interrupção ou a descontinuação do tratamento com a topotecana oral. A diarreia relacionada ao uso de topotecana oral pode ocorrer ao mesmo tempo em que a neutropenia medicamentosa e suas sequelas. (ver Posologia e Modo de Usar).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Se a fadiga e fraqueza persistirem, deve-se ter cuidado para dirigir e operar máquinas. Gravidez e lactação
A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos.
Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, por isso é contraindicada na gravidez. Deve-se advertir as mulheres para que evitem engravidar durante a terapia com topotecana e informem ao médico imediatamente caso isso ocorra.
A topotecana é contraindicada durante a amamentação. Dados pré-clínicos de segurança
Carcinogenicidade, mutagenicidade
O potencial carcinogênico da topotecana não foi estudado. Em comum com um número de outros agentes citotóxicos, e resultante do seu mecanismo de ação, a topotecana é genotóxica para células de mamíferos (células de linfoma de ratos e linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea de ratos in vivo.
Toxicologia reprodutiva
Como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana também mostrou causar toxicidade embriofetal quando administrada a ratos (0,59 mg/m2/dia) e coelhos (1,25 mg/m2/dia) em doses inferiores à dose clínica IV em humanos (1,5 mg/m2/dia). Uma dose de 0,59 mg/m2 foi
teratogênica em ratos (com efeitos, predominantemente, nos olhos, cérebro, crânio e vértebras). 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, é provável que se observe mielossupressão grave quando a topotecana é usada em associação com outros agentes citotóxicos (como paclitaxel ou etoposídeo), o que requer redução de dose. Contudo, na
associação com agentes que contêm platina (como cisplatina ou carboplatina), há uma interação distinta relacionada a sequência caso o agente composto de platina seja dado no dia 1 ou 5 da dosagem de topotecana.
Quando Hycamtin oral foi associado à cisplatina em um estudo randomizado de Fase III em pacientes com câncer pulmonar de pequenas células, com doença extensiva e nunca antes submetidos a quimioterapia, foi selecionado o esquema de tratamento com Hycamtin 1,7 mg/m2/dia por cinco dias e com cisplatina IV 60 mg/m2 no dia 5.
Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde
A topotecana não inibe as enzimas do citocromo P450 humano (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). A topotecana é um substrato de ABCG2 (BCRP) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores de ABCB1 e ABCG2 (como o elacridar) administrados com topotecana oral aumentaram a exposição à topotecana (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas).
A ciclosporina A (um inibidor de ABCB1, ABCC1 [MRP-1] e CYP3A4) em associação com a topotecana oral aumentou a AUC da topotecana (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados com relação a eventos adversos quando da administração de topotecana oral com uma droga inibidora de ABCG2 ou ABCB1 (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas).
De modo geral, a farmacocinética da topotecana permaneceu inalterada quando a droga foi administrada concomitantemente com a ranitidina.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de armazenamento
O produto deve ser mantido em sua embalagem original, sob refrigeração em temperatura entre 2°C e 8°C e protegido da luz. O produto não deve ser congelado.
O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspectos físicos / Características organolépticas
Cápsula de gelatina dura, de branca a amarelada, impressa Hycamtin e 0,25 mg ou Hycamtin e 1 mg. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Modo de uso
Uso oral.
As cápsulas duras devem ser engolidas inteiras, e não mastigadas, amassadas ou divididas. Hycamtin pode ser tomado com ou sem alimentos (ver farmacocinética).
As cápsulas de Hycamtin não devem ser abertas nem esmagadas. Se estiverem furadas ou vazando, o paciente deve imediatamente lavar as mãos com cuidado, usando água e sabão. Se o conteúdo atingir os olhos, deve-se lavá-los imediatamente com água corrente, por pelo menos 15 minutos, fazendo a água banhá-los lentamente. O médico ou profissional de saúde deve orientar o paciente a consultá-lo se houver contato do produto com os olhos ou se a pele apresentar reações.
Antes da administração do primeiro ciclo de Hycamtin(cloridrato de topotecana), os pacientes devem apresentar contagem inicial de neutrófilos maior que 1.500 células/mm3, contagem de plaquetas maior que 100.000 células/mm3 e nível de hemoglobina maior ou igual a 9
g/dL. Posologia
Dose inicial: A dose recomendada de topotecana cápsulas é de 2,3 mg/m2 diariamente, por 5 dias consecutivos, a cada 21 dias.
Doses subsequentes: Para pacientes que apresentam diarreia de grau 3 ou 4, a dose de Hycamtinvia oral deve ser reduzida para 0,4 mg/m2/dia nos ciclos seguintes (ver Advertências e Precauções). Os pacientes com diarreia de grau 2 talvez precisem seguir as mesmas
diretrizes de modificação de dose.
Hycamtinnão deve ser readministrada, a menos que a contagem de neutrófilos seja maior ou igual a 1x109/L, a contagem plaquetária maior
ou igual a 100x109/L e o nível de hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL (após transfusão, se necessário).
A prática oncológica padrão no tratamento da neutropenia é administrar topotecana com outros medicamentos (como G-CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos.
No caso de opção pela redução da dose para pacientes que apresentarem neutropenia grave durante 7 dias ou mais (contagem de neutrófilos menor ou igual a 0,5 x 109/L), neutropenia grave associada a febre ou infecção ou cujo tratamento foi adiado devido à neutropenia, a dose
deve ser reduzida de 0,4 mg/m2/dia até 1,9 mg/m2/dia (ou reduzida posteriormente para 1,5 mg/m2/dia se necessário).
As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária ficar abaixo de 25x109/L.
Nos ensaios clínicos, a administração de topotecana cápsulas foi descontinuada no caso de necessidade de redução da dose para menos de 1,5 mg/m2/dia.
Populações especiais
Crianças: O uso de Hycamtin® no tratamento de crianças não pode ser recomendado devido aos dados limitados sobre eficácia e segurança para a população pediátrica.
Pacientes idosos: De modo geral, não se observaram diferenças de eficácia entre pacientes maiores de 65 anos e pacientes adultos mais jovens. Entretanto, relatou-se que pacientes idosos (acima de 65 anos) tratados com topotecana oral sofreram aumento da incidência de diarreia relacionada com o medicamento em comparação com pacientes que tinham menos de 65 anos (ver Advertências e Precauções e Reações Adversas).
Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde
Pacientes com insuficiência renal: Não se estabeleceram recomendações de dosagem para pacientes tratados com topotecana oral que apresentassem depuração de creatinina inferior a 60 mL/min.
Pacientes com insuficiência hepática: A farmacocinética de topotecana cápsulas duras não foi especificamente estudada em pacientes com insuficiência da função hepática.
Se o paciente esquecer de tomar o medicamento, NÃO deve tomar uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Deve apenas seguir com o tratamento, tomando normalmente a medicação no dia seguinte.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS
Não se observou nenhuma evidência cardiotóxica ou neurotóxica significativa (nem outro tipo de toxicidade orgânica importante) com o uso de topotecana.
As frequências especificadas abaixo foram estimadas nas doses padrão de topotecana recomendadas de acordo com a indicação e a formulação.
Mais informações sobre incidência e grau de toxicidade são apresentadas em Estudos Clínicos, no item Resultados de Eficácia. Reações muito comuns (>1/10): infecção, anemia, neutropenia febril, leucopenia, neutropenia relacionada a distúrbios gastrintestinais, trombocitopenia, anorexia (que pode ser grave), diarreia*, náuseas e vômitos (todos os quais podem ser graves), dor abdominal**, constipação, estomatite, alopecia, astenia, fadiga e pirexia.
* A incidência geral de diarreia relacionada com o uso de topotecana oral foi de 22% (4% de grau 3 e 0,4% de grau 4). A diarreia relacionada com a droga foi mais frequente em pacientes de 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação com aqueles que tinham menos de 65 anos (19%). Após a administração de topotecana IV, a incidência de diarreia relacionada com a droga em pacientes com mais de 65 anos de idade foi de 10%.
** A colite neutropênica, inclusive colite neutropênica fatal, foi notificada como decorrente de uma complicação de neutropenia induzida por topotecana (ver Advertências e Precauções).
Reações comuns (>1/100 e <1/10): sepse (ver Advertências e Precauções), pancitopenia, hipersensibilidade (inclusive rash), hiperbilirrubinemia e mal-estar.
Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): doença pulmonar intersticial. Reação desconhecida: sangramento grave (associado à trombocitopenia).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE
Sinais e sintomas
A principal complicação prevista da superdose consistiria em supressão da medula óssea e estomatite. Tratamento
Não há antídoto conhecido para a superdose de topotecana. Os cuidados com o paciente devem estar de acordo com a indicação clínica ou com as recomendações dos centros nacionais de intoxicações, quando disponíveis.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAIS
M.S: 1.0107.0108
Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira CRF-RJ: 18875
Fabricado por: GlaxoSmithKline Manufaturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana, n. 90 (Ioc. San Pólo), Torrile (PR) Parma - Itália
Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro - RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS. Hycamtin_caps_GDS19_IPI06_L0147
Modelo de texto de bula - Paciente
LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Hycamtin
cápsulas
cloridrato de topotecana
APRESENTAÇÕES
Hycamtin
cápsulas de 0,25 mg e de 1 mg, para uso oral, é apresentado em cartuchos contendo 10 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO A PARTIR DE 18 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de Hycamtin
®0,25 mg contém:
cloridrato de topotecana ... 0,27 mg (equivalente a 0,25 mg de topotecana)
excipientes ... q.s.p. ... ...1 cápsula
excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, gelatina*
Cada cápsula de Hycamtin
®1 mg contém:
cloridrato de topotecana ... 1,09 mg (equivalente a 1 mg de topotecana)
excipientes ...q.s.p. …... 1 cápsula
excipientes: óleo vegetal hidrogenado, monoestearato de glicerila, dióxido de titânio*, óxido de ferro vermelho*,
gelatina*
*Composição da cápsula.
II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Hycamtin
®cápsulas é indicado para o tratamento de pacientes com recidiva (reaparecimento) do câncer de
pulmão de pequenas células.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
A topotecana, principal composto de Hycamtin
cápsulas, age contra o tumor bloqueando a ação de uma enzima
chamada topoisomerase I, que tem importância no crescimento celular. Ao inibir essa enzima, a topotecana
causa danos nas células cancerígenas, impedindo o crescimento do tumor.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Hycamtin
cápsulas é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade
(alergia) à topotecana ou a qualquer de seus componentes.
Hycamtin
cápsulas não deve ser usado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando nem em indivíduos
que apresentam grave depressão da medula óssea (produção diminuída de células sanguíneas) antes de iniciar o
tratamento. Consulte seu médico para avaliar seu caso.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não existem contraindicações relativas a faixa etária. Entretanto, Hycamtin
cápsulas não foi suficientemente
estudado em população pediátrica.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
O tratamento com Hycamtin
cápsulas deve ser iniciado, sob a supervisão de um médico com experiência no
uso de medicamentos quimioterápicos contra câncer.
Converse atentamente com seu médico antes de usar Hycamtin
cápsulas se:
- Você tem algum problema no fígado ou rins;
- Você tem algum problema respiratório ou nos pulmões;
- Você está grávida, pretende ficar grávida ou está amamentando.
Modelo de texto de bula - Paciente
Durante o tratamento seu médico deverá solicitar exames de sangue regularmente, inclusive de contagem de
plaquetas, para monitorar o efeito das doses que você toma de Hycamtin
cápsulas, e ajustá-las se necessário
(ver os itens: Como devo usar este medicamento? e Quais os males que este medicamento pode me causar?).
Ajustes de dose podem ser necessários se Hycamtin
cápsulas for administrado junto com outros medicamentos
com potencial tóxico (ver o subitem Interações Medicamentosas).
Foram notificados casos de diarreia, inclusive diarreia grave que exigiu internação, durante tratamento com
Hycamtin
oral. Converse com seu médico caso você apresente esse sintoma, pois ele saberá indicar o
tratamento adequado para o seu caso, o que inclui o uso de substâncias antidiarreicas, a administração de fluidos
ou a interrupção ou a descontinuação do tratamento com Hycamtin
oral.
Consulte seu médico para obter mais informações.
Não existem ainda informações científicas suficientes sobre o uso em crianças.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Se você sentir cansaço e fraqueza persistentes, tenha cuidado para dirigir e operar máquinas.
Gravidez e lactação
A topotecana mostrou ter efeito nocivo para o embrião e o feto em estudos pré-clínicos.
Assim como ocorre com outros medicamentos quimioterápicos citotóxicos (ou seja, nocivos para as células),
Hycamtin
cápsulas pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Você deve evitar
engravidar durante a terapia com Hycamtin
cápsulas e informar ao médico imediatamente caso isso ocorra.
A topotecana também é contraindicada durante a amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, que possam ficar grávidas durante o
tratamento ou que estejam amamentando.
Interações medicamentosas
Certos medicamentos interagem com Hycamtin
cápsulas, ou seja, interferem na sua ação. Pode ser que você
não deva usá-los enquanto estiver em tratamento com Hycamtin
cápsulas. São eles:
- medicamentos que contêm platina (como cisplatina e carboplatina);
- medicamentos citotóxicos (como paclitaxel e etoposídeo);
- medicamentos inibidores de ABCB1 e ABCG2 (como elacridar, ciclosporina);
Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico; fale
inclusive dos que você usa sem receita médica. Ele vai examinar suas medicações para ter certeza de que você
não usa nada que não poderia usar durante o tratamento com Hycamtin
cápsulas. Se precisar de alguma dessas
medicações e não houver substituto disponível, você deve discutir isso com seu médico.
Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você faz uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cuidados de armazenamento
Mantenha o produto na embalagem original e sob refrigeração a uma temperatura entre 2°C e 8°C, protegendo-o
da luz. Não o congele.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Cápsula de gelatina dura, de cor branca a amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Modelo de texto de bula - Paciente
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Modo de uso
Uso oral.
As cápsulas duras devem ser engolidas inteiras, e não mastigadas, amassadas ou divididas.
As cápsulas duras podem ser tomadas com ou sem alimentos.
As cápsulas de Hycamtin
não devem ser abertas ou esmagadas. Se ao manusear uma cápsula você observar
que ela está furada ou vazando, imediatamente lave muito bem as mãos, com água e sabão. Se o medicamento
atingir seus olhos, lave-os imediatamente com água corrente, deixando-a escorrer devagar sobre os olhos por
pelo menos 15 minutos. Consulte seu médico ou profissional de saúde se houver contato do produto com os
olhos ou se você apresentar uma reação da pele.
Posologia
Sempre tome Hycamtin
cápsulas exatamente como seu médico prescreveu.
A dose usual é de 2,3 mg/m
2diariamente, por 5 dias seguidos, a cada 21 dias.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não
interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar o medicamento, NÃO tome uma dose extra para repor a que foi esquecida. Apenas
siga com o tratamento, tomando-o normalmente no dia seguinte.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Como todo medicamento, Hycamtin
cápsulas pode provocar efeitos indesejáveis.
Os seguintes efeitos colaterais têm sido associados ao uso de Hycamtin
cápsulas:
Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção; anemia;
neutropenia febril e neutropenia relacionada a distúrbios gastrointestinais (diminuição do número de neutrófilos,
que são um tipo de células brancas de defesa presentes no sangue); leucopenia (diminuição do número de
leucócitos, que são células brancas de defesa presentes no sangue); trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas, que são células responsáveis pela coagulação do sangue); perda de apetite; diarreia*; náuseas e
vômitos; dor abdominal**; prisão de ventre; estomatite (inflamação da boca); queda de pelos ou cabelo;
fraqueza; cansaço; pirexia (estado febril).
* Hycamtin
cápsulas pode causar diarreia severa em alguns pacientes. Converse com seu médico
imediatamente caso apresente 3 ou mais episódios de diarreia.
** Hycamtin
cápsulas pode diminuir a contagem do número de neutrófilos, podendo causar inflamação do
intestino (colite) levando à dores abdominais severas, febre e diarreia.
Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção
generalizada; pancitopenia (redução global do número de células sanguíneas); hipersensibilidade da pele
(inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar.
Reação rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença pulmonar
intersticial.
Reação desconhecida: sangramento grave (associado à diminuição do número de plaquetas).
Se qualquer um dos sintomas se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui,
informe seu médico.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
Modelo de texto de bula - Paciente
