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(1)

Mantenha desligado

ou sem som.

(2)

Introdução à Química

Farmacêutica & Medicinal

Parte 4

Introdu

ç

ão

à

Qu

í

mica

Farmacêutica & Medicinal

Parte 4

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

(3)

Sum

á

rio

;

o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;

DEFINIÇÃO

; o processo de

_descoberta

; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o

mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacos

sintéticos;

a linha do

TeMPO da

Química Medicinal

; o berço da Química Medicinal;

Ernest forneau

;

Alfred Burger

; moléculas

pioneiras

;

MORFINA

; alcaloides;

STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina;

Alexander

Fleming

;

Ernest Chain;

Howard FLOREY

; AAS; teoria das assinaturas;

bent

Samuelsson

;

Sune

bergstron;

John

VANE

; características estrutrais dos FÁRMACOS;

dissecação

molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de

Fischer

: modelo

chave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a

quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos;

AS

ligações

frágeis;

Topografia

3D

dos

BIORRECEPTORES;

QUÍMICA

COMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos,

auxofóricos

e toxicofóricos; SIMILARIDADE

MOLECULAR; reconhecimento

MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética;

metabolismo

dos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare;

BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis; DIGOXINA, decano dos

fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos;

FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV;

FÁRMACOS e serpentes

;

os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO;

Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes;

propranolol; maraviroc

; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores

estruturais; fármacos me-too;

epílogo

;

LASSBio

;

bibliografia

; de FARMACOS e

(4)

S. H. Ferreira

1934

1934-

-S.H. Ferreira, A Bradykinin

S.H. Ferreira, A Bradykinin--potentiating potentiating factor (BFP) present in the venon of factor (BFP) present in the venon of

Bothrops jararaca, Brit. J. Pharmacol.

1965, 1965, 2424, 163., 163.

O

OH

HS

H

₃

C

H

O

N

M. A. Ondetti, D. W. Cushman & B. Rubin,

M. A. Ondetti, D. W. Cushman & B. Rubin, Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery, vol. 2, , vol. 2, J.S. Bindra & D. Lednicer, Eds., Wiley, Nova Iorque, 1983, p. 1

J.S. Bindra & D. Lednicer, Eds., Wiley, Nova Iorque, 1983, p. 1--3232

Bradicinina

D. W.

D. W. Cushman & Cushman & M. A. M. A. OndettiOndetti

M Rocha e Silva

1910

-

1983

jararac

á

W T Beraldo

(5)

Sistema Renina

-

_-

Angiotensina

_Angiotensina

1934 – Harry Goldblat (EUA) 1940 – Bruno Menendez (ARG) 1949 – Maurício Rocha e Silva (BR) 1965 – Sérgio H. Ferreira (BR)

(6)

Anti

(7)

(8)

Estrat

é

gias indu

striais

de desco

berta de

de desco

berta de

f

(9)

Qu

í

mica Combinat

ó

ria

A pesquisa de novos f

á

rmacos na ind

ú

stria farmacêutica

tem estrat

é

gias distintas daquelas das Universidades.

Estrat

(10)

Estrat

é

gias industriais

GM Keseru,GM Makara, Hit discovery and hit

(11)

(12)

(13)

DOWNLOAD

DA

ESTRUTURA PROT

É

ICA

elabora

ç

ão do modelo

PROTEIN DATA BANK (PDB)

SELE

Ç

ÃO DA

ESTRUTURA

DE REFERÊNCIA

ANCORAMENTO DOS

LIGANTES NO S

Í

TIO

DETERMINA

Ç

ÃO DA ENERGIA LIVRE

DE LIGA

Ç

ÃO TE

Ó

RICA (

∆

_∆

G

_liga_liga_ç_ç_ão_ão

)

CONSTRU

Ç

ÃO

DOS

LIGANTES

DETERMINA

Ç

ÃO

DOS PONTOS DE

LIGA

Ç

ÃO

Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512)

Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259 )

An

á

lise conformacional

(m

é

todo semi

-

emp

í

rico AM1)

FlexX

Metodologia: Estudos de

(14)

SBDD

(15)

Avila, C.M.; Romeiro, N.C. Revista Virtual de Química 2010, 2, 000

Modos de liga

Modos de ligaçção do imatinibe com a ABL. Os ão do imatinibe com a ABL. Os áátomos de hidrogênio foram eliminados para tomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualiza

facilitar a visualizaçção. Ligaão. Ligaççõesões--H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.

Aplica

(16)

Phe359 His361 Asp381 Phe382 Tyr253 Glu286 Met290 Thr315 Phe317 Ile313

Estrutura do imatinibe complexado no dom

Estrutura do imatinibe complexado no domíínio da nio da hh--ABLABL--K (cK (cóódigo no PDB: 2HYY; digo no PDB: 2HYY;

Resolu

Resoluçção= 2,4 ão= 2,4 ÅÅ) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licen) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licençça # 7512).. a # 7512).. Valor de energia livre de liga

(17)

(18)

Conceito

do

Conceito

do

Compost

o

(19)

Composto

-

_-

prot

_prot

ó

_ó

tipo

_tipo

“

O

composto

-

prot

ó

tipo

é

o

primeiro

_primeiro

derivado

p

_p

u

_u

r

_r

o

_o

,

identificado

em uma

s

é

rie congênere

de

novas substâncias

,

bioensaiadas

em

modelos

animais

padronizados

,

relacionados

à

patologia

a ser

(20)

www.uff.br/rvq

(21)

O desenho de mol

é

_é

culas

_culas

candidatas a f

á

_á

rmacos

_rmacos

é

(22)

O planeja

mento

racional

(23)

(24)

1924-2010 –Sir James W. Black Premio Nobel 1988 O N H CH3 OH CH₃ ICI, Inglaterra (1965) Propranolol (InderalR₎

A invenção do propranolol

(25)

J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577

James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"

O

N

H

CH

₃

CH

₃ propranolol 1964

OH

HO HO H N CH3 OH R adrenalina HO HO H N OH CH3 CH3 isoprenalina / isoproterenol Cl Cl H N OH CH3 CH3 1958 - DCI -bloquedor

A inven

(26)

Maraviroc

CCR5 farmacóforo

(2007 [US] / 2009 [BR]) (2007 [US] / 2009 [BR])

1996

-

Programa CCR5

antagonista

500.000 compostos

High

-

throughput

screening

C Barber, D Pryde, From HTS to market: the discovery and development of maraviroc, a CCR5 antagonist for the treatment of HIV, Accounts in Drug Discovery – Case studies in Medicinal Chemistry, JC Barrish, PH Carter, PTW Cheng e R Zahler, Eds., RSC Pub., 2011, p.183-2143

Worldwide Medicinal Chemistry, Pfizer Ltd, Sandwich, Kent, UK Worldwide Medicinal Chemistry, Pfizer Ltd, Sandwich, Kent, UK

(27)

(28)

CCR5

GPCR

quimiocina

PTN

rhodopsina

quimiotecas

HTS

1997 - UK-107543

Afinidade CCR5: 0,6 µM

Ligante eficaz (agonista)

hERG-K+ (396nM)

CYP450 (2D6) 40nM

AS de Miranda, CM Avila, FC da Silva, RO Lopes,

Rev. Virtual Quim., 2010, 2 (2), 130

3D por homologia

combinatórias

(29)

eliezer  2012 H N N N H₃C O N H

heme

Fe

(30)

(31)

cLog P

Restri

ç

ão

conformacional

D Kuritzkes, S Kar, P Kirkpatrick, Nature Rev Drug Discov. 2008, 7, 15

650 nM

75 nM (antiviral) (RS)

CYP2D6 negativo

2 nM (antiviral)

/ sem atividade antiviral

IC

₅₀₅₀

= 2 nM

tropano

2007

1997

(32)

A descobert

a das

estatinas

(33)

Estatinas: do protótipo natural ao super-fármaco

LDL = LIPOPROTE

LDL = LIPOPROTEÍÍNA DE BAIXA DENSIDADE = COLESTEROL NA DE BAIXA DENSIDADE = COLESTEROL RUIMRUIM

N

CH

₃

CH

₃

F

HN

O

CO

₂

H

OH

HO

CH₃ H O O H₃C CH₃ O HO O mevastatina 1975

Similaridade Molecular ?

(34)

Bioss

í

ntese do colesterol

CH3 O H₂C P O O P OH O OH OH CH3 CH₃ H₃C CH3 CH3 HO pirofosfato de isopentenila pirofosfato de isopentenila colesterol colesterol mevalolactona mevalolactona

(35)

A.Endo, J. Antibiot. A.Endo, J. Antibiot. 1976, 29, 1346 1976, 29, 1346 Penicillium citrinum Penicillium citrinum Idem, Ibid, 1979,32,852 Idem, Ibid, 1979,32,852 Monascus ruber Monascus ruber (compactina) (compactina)

A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 01

Mevilonina Mevilonina

Prot

ó

tipo natural

Sim

Simvastatin

vastatin (ZoccorR₎ MK-733 1988 J. Med. Chem. 1986, 29, 849

Similaridade

molecular

1987

1987 –– MS&D (MevacorMS&D (MevacorRR₎₎

γγγγ γγγγ-lactona_-lactona J.Med.Chem. 2002,45, 5609. US$ 5,5 bi US$ 5,5 bi (2007) (2007)

H

CH

₃

O

H

₃

C

C H

₃

O

H O

_O

Lovastatin (MK Lovastatin (MK--803)803)

1980 – Merck & Co.

Aspergillus terreus O H₃C H CH₃ O H₃C CH₃ CH₃ O HO _O

1

975 975 ––

Mevastatina (ML

-

263b

Arthur A. Patchett

H

CH

₃

O

H

₃

C

CH

₃

O

HO

_O

H

₃

C

Pr

ó

-

f

á

rmaco

IC IC₅₀₅₀= 11,2 nM= 11,2 nM

(36)

ponto

hidrof

hidrofóóbicobico aquiral aquiral IC IC₅₀₅₀= 44,1 nM= 44,1 nM

mevastatina

abertura lactona

sistema decalina sistema decalina É

Éster quiralster quiral

lactona

á

álcool allcool alíílicolico

CH₃ O O O HO O CH₃ H₃C H * * * * * * * CH3 O OH CO₂H HO O CH3 H3C H * * * * * * * HO β ββ β CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CH3 O OH CO₂H HO O CH3 H3C H * * * * * * *ββββ CH3 OH CO₂H HO * * * *ββββ CH3 OH CO₂H HO * *ββββ

Segunda gera

ç

ão

(37)

OH CO₂Na HO N CH₃ CH₃ F H

fluvastatina

Sub

Sub--unidade hidrofunidade hidrofóóbica (arombica (aromática)ática)

CH3 CH₃ F Ar O O HO OH HO CO₂H Ar = N-heterociclo

Qumiotipo das estatinas

IC

(38)

IC

IC₅₀₅₀ = 8,2 nM= 8,2 nM

IC

IC₅₀₅₀= 5,4 nM= 5,4 nM

á

ácido (cido (

N

--pirrol)pirrol)--3,53,5--didi--hidrhidróóxixi--heptanheptanóóicoico

Ar

IC IC₅₀₅₀ = 3,4 nM= 3,4 nM Kowa Pharmaceuticals Biodisponibilidade=12% Biodisponibilidade=12% Biodisponibilidade = Biodisponibilidade = 60%60% Biodisponibilidade = 20% Biodisponibilidade = 20% Bruce Roth

Similaridade Molecular

N HO CO₂H OH F

Pitavastatina

Rosuvastatina

Atorvastatina

(39)

O mercado mundial das estatinas em 2009 = US$ 27 bi

2010

US$ 12,5 bi (2011)

(40)

N

CH

₃

CH

₃

F

HN

O

CO

₂

H

OH

HO

Atorvastatina

1991

•

• Sintetizada, em 1985, por Bruce Roth

Sintetizada, em 1985, por Bruce Roth

[

[B. D. Roth, "The discovery and development of B. D. Roth, "The discovery and development of atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent atorvastatin, a potent novel hypolipidemic agent””, , Prog. Med. Chem.

Prog. Med. Chem. 2002, 2002, 4040, 1–, 1–22]22]

Patente US 5273995 Pfizer (1991):

12 etapas = 4,2%

•

• Nova s

Nova s

í

ntese Prof. Luiz Carlos Dias

ntese Prof.

Luiz Carlos Dias

&

Dr

Dr Adriano S Vieira

Adriano S Vieira

, IQ

-

UNICAMP,

em

em 2010

2010

, pelo INCT

, pelo

INCT

-

INOFAR:

super blockbuster

––––

_––––

drug

_drug

LC Dias, A S Vieira, EJ Barreiro,

Processo de obten

ç

ão

de atorvastatina c

á

lcica utilizando novos intermedi

á

rios

PI 018110015039 (p

rotocolado no INPI, em 25/04/2011)

11 etapas = 19,3%

• Inovação

Incremental

Inova

ç

ão

Incremental

(41)

Rota sint

é

tica do INCT

-

INOFAR para a atorvastatina

(42)

Otimiza

ç

ão do Composto

-

prot

ó

tipo

vasoconstrição pulmonar

trombose in situ

remodelamento vascular

insuficiência ventricular

direita progressiva

óbito

NH

N

H

₃

C

H

₃

C

S

O

N

H

₃

C

O

CH

₃

O

sildenafil

PDE

-

5

5 Hipertensão arterial pulmonar

Hipertensão arterial pulmonar

(43)

Bioisosterismo* Bioisosterismo*

LM Lima & EJ Barreiro,

LM Lima & EJ Barreiro, Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, Drug Design,

Current Medicinal Chemistry

Current Medicinal Chemistry, 2005, , 2005, 1212, 23, 23--4949

F

á

_á

rmacos para Disfun

_{rmacos para Disfun}

ç

_ç

ão Er

_{ão Er}

é

_é

til

_til

eliezer  2012

Inibidores de PDE

-

5

(44)

HTS

Hipertensão arterial pulmonar

(45)

N N N NH diamino-quinazolina N NH CH₃ N N N N N NH N NH CH₃ CH₃ H₃C

PDE

-

5 x PDE

-

6

6 PDE

PDE

-

5 x PDE

-

6

6 PDE

PDE

-

5 IC

₅₀₅₀

= 0,4 nM

PF

-

489.791

489.791 Hipertensão arterial pulmonar

(46)

O CO₂H HO CH₃ OH Prostaciclina

alc

ó

ol al

í

lico

C

-

16

16 eno

eno

é

ter de enol

β

ω

Hipertensão arterial pulmonar

(47)

Otimiza

ç

_ç

ão do Prot

_{ão do Prot}

ó

_ó

tipo

_tipo

H N N _N O H₃CO H₃CO CH₃ H N N _N O Cl Cl Cl H N N O F F N EC₅₀ = 550 M EC50 = 240 M EC₅₀ = 15 M

LBDD

(48)

A import

ância dos

A import

ância dos

fatores

estrutura

is

(49)

A importância dos fatores

estruturais

H

₃

C-O-H

H-O-H

H

₃

C-CH

₂

-O-H

Dose !

canais iônicos = GLUr

/ GABA

/

GABA

_A

(?

? ?

?

)

m

etanol

Como atua o

(50)

A escolha do alvo

-

terapêutico

é

etapa crucial

...e depende da fisopatologia

(51)

indomethacin

CAS 53

CAS 53--8686--11

C

C₁₉₁₉HH₁₆₁₆ClNOClNO₄₄ _{Charles A. Winter & T. Y. Shen}_{Charles A. Winter & T. Y. Shen}

Merck Research Laboratories Merck Research Laboratories

Qu

í

mica Medicinal

Farmacologia

2

2--{1{1--[(4[(4--chlorophenyl)carbonyl]chlorophenyl)carbonyl]--55--methoxymethoxy--22--methylmethyl--11HH--indolindol--33--yl}acetic acidyl}acetic acid

1 9 6 3 1 9 6 3 N CO₂H CH₃ O H₃CO Cl 5 3 serotonina serotonina

(52)

• Ensaio do edema da pata induzido por

carragenina

Tratamento na pata Cg

Administração oral da substância

Administra

ç

ão oral da substância

Determinação do volume da pata

Determina

ç

ão do volume da pata

Liberação de mediadores endógenos (bradicinina, serotonina, histamina, citocinas, PG’s...) Liberação de mediadores endógenos (bradicinina, serotonina, histamina, citocinas, PG’s...)

(53)

CO2H O CO₂H NH O CH3 Cl Cl H₃C CO₂H H₂ C NH Cl Cl CO2H N CO₂H CH3 O H₃CO Cl CH3 F CO2H CH₃ CH₃ N H O CH3 CO2H H₃C N N O O HC3 H S N OH O N H N O O CH₃ CH2 H₃CO CH3 O AAS _ácido meclofenâmico diclofenaco indometacina ibuprofeno H₃C flubiprofeno etodolaco fenilbutazona piroxicam nabumetona

(54)

N N O O H₃C H N N O OH H₃C N N HO O H₃C O O OCH₂CH₃ H₃CH₂CO H H 1,3-dicarbonilado fenilbutazona H-ácido equilibrio ceto-enólico enol enol ceto ceto malonato de dietila acetoacetato de alquila (síntese malônica)

piroxicam

(55)

(56)

(57)

Parâmetros cinéticos e de Inibição PGHS-1 PGHS-2

Km ácido araquidônico 5,6 µM 5.4 µM Atividade ciclooxigenase 34 nM AA/min /mg proteína 39 nM AA/min /mg proteína Atividade peroxidase 31 nM H₂O₂/min /mg proteína 30 nM H₂O₂/min /mg proteína Acetilação pelo AAS Ser 530 Ser 516

Efeito do AAS (COX) Inibida Não afetada Parâmetros cinéticos e de Inibição PGHS-1 PGHS-2

Km ácido araquidônico 5,6 µM 5.4 µM Atividade ciclooxigenase 34 nM AA/min /mg proteína 39 nM AA/min /mg proteína Atividade peroxidase 31 nM H₂O₂/min /mg proteína 30 nM H₂O₂/min /mg proteína

Acetilação pelo AAS Ser 530 Ser 516

Efeito do AAS (COX) Inibida Não afetada

CO₂H NH₂

CH₃ H₃C

(58)

Ácido araquidônico

•

• Inflama

Inflama

ç

ão

•

• Câncer

Câncer

•

• Endot

Endot

é

lio

vascular

•

• Rins

Rins

•

• C

C

é

rebro

•

• Plaquetas

Plaquetas

•

• Estômago

Estômago

•

• Rins

Rins

Ácido araquidônico

(59)

Coxibes

1999

1999 ––lanlanççamentoamento 09/2004

09/2004 ––retirado*retirado* (APPROVe test)

(APPROVe test)

2004

2004 --US$ 2.5 bilionUS$ 2.5 bilion

* P. Juni

* P. Juni et alet al., ., ““Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative metaRisk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta--analysisanalysis””, , LancetLancet2004, 2004, 364364, 2021, 2021

Deracoxib* (Deramaxx

Deracoxib* (DeramaxxRR₎₎

Cimicoxib, Tiracoxib

(60)

ISBN ISBN--10 3527325492 10 3527325492 Setembro de 2010 Setembro de 2010 ISBN ISBN--10 3527325492 10 3527325492

Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budap

Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary. est, Hungary.

Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at U

Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK. niversity College London, UK.

Similaridade Molecular

(61)

Os sutis efeitos do grupamento metila

(62)

COX-2

COX-1

(63)

COX-2

_COX-2

COX-2

COX-1

Em

Em verdeverde o diclofenacoo diclofenaco e em laranjae em laranja o lumiracoxibeo lumiracoxibe; Em ; Em

B

_B

observaobserva--se as fortes interase as fortes interaçções do ões do carboxilato com

carboxilato com ArgArg--120120 e ligae ligaççãoão--H com TyrH com Tyr--355355 na COXna COX--11; a presen; a presençça da isoleucinaa da isoleucina--384384, , nesta

nesta isoformaisoforma, induz orienta, induz orientaçção distinta dos pontos farmacofão distinta dos pontos farmacofóóricos dos inibidores, permitindo ricos dos inibidores, permitindo que a

que a metilametila do do lumiracoxibelumiracoxibe previna estas interaprevina estas interaçções, possões, possííveis na veis na COXCOX--22. Nesta isoforma, . Nesta isoforma, ambos inibidores tem intera

ambos inibidores tem interaççõesões--H com TyrH com Tyr--385385 enquanto que o lumiracoxibeenquanto que o lumiracoxibe interage interage tamb

tambéém com a Serm com a Ser--530530. Em suma temos, neste caso, um duplo efeito. Em suma temos, neste caso, um duplo efeito--Me do ligante e do Me do ligante e do biorreceptor. biorreceptor. CO2H NH Cl Cl H

(64)

Surface showing the active site of CnCYP51. Colors indicate sites as follows:

green, the P1 site; purple, the P2 site; blue, the P3 site; red, the P4 site.

Both the front side (A) and the back side (B) of the active site are displayed

C.Sheng, Z.Miao, H.Ji, J. Yao, W. Wang, X. Che, G. Dong, J. Lü, W. Guo, W. Zhang, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53, 3487-3495.

La

n

o

st

e

ro

l

1

4 αααα

-D

e

m

e

th

y

la

se

a)

_b)

Sutil efeito do grupamento metila

(65)

N N N Cl O CH₃ Cl CH₃ H₂N N N N Cl O CH₃ Cl CH₃ H₃CO H₃C Tipifarnib Análogo T cruzya) EC₅₀ = 4 nM 6,0 pM hPFT b) IC₅₀ = 0,7 nM > 50 M (<< toxicidez) T cruzy PFT inativo hCYP450 (CYP3A4)

a) inibição da esterol 14 -demetilase (14DM) b) proteína farnesiltransferase humana

J. M. Kraus ., 2009, , 1639

Fase III como anti-câncer

J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3887

rotamêros

(4 isomêros)

(66)

Efeito de mudanças sutis: análogos

J. M. Kraus

et al., J. Med. Chem.

2009

,

52

52 , 1639

, 1639

Liga

ç

ão

-

H (d/a)

ambidente

Cl

O

Me

O

CH

₃₃

h

-

PFT

tipifarnib

h

(67)

Efeito de mudanças sutis: análogos

J. M. Kraus

J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. 2009et al., J. Med. Chem. 2009, , 52, 163952, 1639

h

(68)

J. M. Kraus

et al., J. Med. Chem.

2009

,

52

52 , 1639

, 1639

(69)

N OCH₃ N N Cl O CH₃ Cl CH₃ H₃C H

Diferen

ç

_ç

a

_a

conformacional

(70)

S

Síítio ligatio ligaççãoão--HH

Benzopirano

-

5

5 -

-

substitu

í

do

Benzopirano

-

7

7 -

-

substitu

í

do

S

Síítio ligatio ligaççãoão--HH

Receptor

hipot

é

tico

similaridade molecular

Anti

Anti--arrarríítmtmiiccoo

¨

encaixe induzido

_{encaixe induzido}

¨

H Verli & E.J. Barreiro,

H Verli & E.J. Barreiro, ““Um paradigma da QuUm paradigma da Quíímica Medicinal: a Flexibilidade dos Ligantes e Receptoresmica Medicinal: a Flexibilidade dos Ligantes e Receptores””,,

Quim. Nova Quim. Nova2005, 2005, 2828, 95, 95--102102 NH S O O H₃C O O N CH₃

Regioisômeros

Conforma

ç

ões

equivalentes

(71)

Aplicand

o a

Aplicand

o a

similarid

ade

similarid

ade

estrutura

l

estrutura

l

(72)

sistema terfenílico

Desenho molecular de novos derivados

antiinflamat

ó

rios bispiraz

ó

licos

Similaridade Molecular

S NH₂ O O N N F₃C CH₃ celecoxibe (1999)

inibidor COX-2 / COX-1

(73)

N N N N CH₃ H₃C CH₃ S NH₂ O O celecoxibe celecoxibe

unidade

farmacof

ó

rica

GF

sistema terfenílico

Novo padrão molecular

bispirazola

Desenho estrutural dos novos derivados bispiraz

ó

licos

sistema

bispirazólico

Transposi

Transposiççãoão

do do GFGF S NH₂ O O N N F₃C CH₃ N N N N CH₃ H₃C CH₃ S NH₂ O O N N _N N CH₃ H₃C CH₃ S NH2 O O

S

é

rie Congênere

Alquila Alquila Arila Arila Alquila Alquila N N N N R' H₃C R NH S O O CH₃

(74)

N N N N H₃C NH S O O CH₃ N N N N CH₃ H₃C CH₃ NH S O O CH₃ N N N N H₃C CH₃ NH S O O CH₃ N N N N Ph H₃C Ph NH S O O CH₃ N N N N CH₃ H₃C NH S O O CH₃ LASSBio-321 LASSBio-367 LASSBio-356 LASSBio-445 LASSBio-456

S

(75)

N N N N CH₃ H₃C NH₂ N N N N CH₃ H₃C NH₂ LASSBio-715 N N N N H₃C NH₂ N N N N CH₃ H₃C NH₂ CH₃ N N N N Ph H₃C NH₂ Ph M

(76)

DI

₅₀

Max. Eff.

CELECOXIB CELECOXIB

_87,7

_µ

_µmol/kg

_35%

LASSBio

715

715 44,3

µ

µmol/kg

39%

LASSBio

445

445 54,6

µ

µmol/kg

37%

CgIRPE

*

Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)

NSAI/2

aa

_gera

_ç

_ão

M

(77)

Atropoisomerismo

MP Veloso

MP Veloso et al., Synthesis and characterization of the atropisomeric et al., Synthesis and characterization of the atropisomeric relationships of a substituted

relationships of a substituted NN--phenyl-phenyl-bipyrazole derivative withbipyrazole derivative with Antiinflammatory properties,

(78)

Atropoisomerismo

enantiomêros

(79)

S O O H_N NH₂ Ar N N S S O O NH2 H N O H3C S O O NH H2N Ar N N S S O O NH₂ HN O H3C

CAi

COX-2i

N N F3C S O O NH₂ CH₃ N N F3C S O O NH2 CH3 CELECOXIBE CELECOXIBE ACETAZOLAMIDA ACETAZOLAMIDA

Similaridade Funcional:

N

-

aril

-

fenilsulfonamida

Similaridade Funcional:

fenilsulfonamida

Sulfonamida diur

Sulfonamida diurééticatica

Similaridade Molecular

(80)

Adm. C & V

p.o.

em coelhos glaucomatosos reduz a pressão intra

-

ocular.

Celexoxibe (

C

) = COX

-

2/CA II, < hipertensão renal induzida por COX

-

2i

’

s

C

apresenta efeito na ausência de COX

-

2 outros mecanismos (?)

Induz apoptose em linhagens de c

é

lulas pulmonares cancerosas

A Weber et al., “Unexpected nanomolar inhibition of carbonic anhydrase by COX-2 selective celecoxib...”,

J. Med. Chem.2004, 47, 550 N S N SO₂NH₂ N H O H₃C acetazolamida C₄H₆N₄O₃S₂ CAS # 59-66-5

(81)

W=H

W=F

(82)

N H N N S CH₃ O F

SB

-

203580

N H N N S CH₃ O F

SB

-

203580

N N S CF₃ H₃C NH₂ O O

celecoxibe

Sistema

terfen

í

lico

Gilberto S. da Silva

Gilberto S. da Silva, LM Lima, CAM Fraga, LM Lima, CAM Fraga

CMR Sant

CMR Sant’’Anna, EJ Barreiro, Anna, EJ Barreiro,

Bioorg. Med. Chem. Lett.

Bioorg. Med. Chem. Lett.20052005, , 1515, 3506 , 3506

As

As bases moleculares

moleculares

da inibi

da inibiçççção da MAPK

ão da MAPK

p38 pelo celecoxibe

Similaridade Molecular

(83)

H

ib

rid

ac

i

H

ib

rid

ac

i

ó

n

M

ol

ec

ul

ar

n

M

ol

ec

ul

ar

N N S O O NH₂ CH₃ F₃C

IC

₅₀₅₀

(PGHS

-

2) = 8.7

µ

_µ

M

LASSBio

-

1145

RB Lacerda

RB Lacerda et alet al. . Bioorg Med ChemBioorg Med Chem2009, 2009, 1717, 74, 74

celecoxib

SB

-

203580

PGHS

-

2i

MAPK p38i

N N H N S O CH₃ F ring fusion ring fusion ring fusion ring fusion

ED

₅₀₅₀

(AcOH sol) = 22.7

µ

_µ

M/Kg

aza spacer

Capsaicin

-

induced

hyperalgesia

(84)

N

H

N

S

O

CH

₃

F

N CH₃ CH₃ F HN O CO₂H OH HO

Reconhecendo a

similaridade

molecular

(85)

“

...

_...

discovery

consists

_consists

of

_of

seeing

_seeing

what

everybody

else

has

_has

seen

and

_thinking

_what

no

b

_b

ody

_ody

else

has not thought

_...

_”

Albert Szent

-

Gy

ö

rgi

(1893

-

1986)

(86)

O processo racional de planejamento

de novos f

(87)

N N N N N N N Cl O O O O O MeO OMe OMe O O O H₃C HO OH N H S H N H3C O _O N CH3 H3C N CH3 O O H3CO O N CH3 H₃C O HO CH₃ H H N H S H N H3C O _O N CH3 H3C O N OH H₂N N OH O CH3 N CH₃ CH3 H₃C H₃C OH O O N H S H N H₃C O _O N CH₃ H₃C N H S H N H3C O _O N CH₃ H₃C H3C O O S H N O O O N OH O CH₃ N CH₃ CH₃ H₃C H3C OH O O N N CH₃ Cl HO N HN N N H3C O O S H N O O O N CH3 CH3 O N CH3 CH3 H3C O O S H N O O O N N CH₃ Cl HO N HN N N O O O O O MeO OMe OMe O O O H₃C HO OH N N N N N N N Cl N N CH3 Cl HO N HN N N H3C O O S H N O O O H3C O O S H N O O O

(88)

Ep

í

_í

logo

_logo

AJ Williams, S Ekins, AM Clark, JJ Jack, RL Apodaca, Mobile apps

for chemistry

in the world of drug discovery,

(89)

(90)

(91)

Quimioteca com 1765 compostos

(92)

L. E. Dardenne, LNCC

A quimioteca do

LASSBio tem

1765 compostos

originais

Banco de dados de mol

é

culas =

Novos prot

(93)

(94)

•

• São in

São in

úúúú

meras as estrat

éééé

gias de

desenho molecular da

Qu

íííí

mica

Medicinal

que podem ser empregadas ,

_{que podem ser empregadas ,}

separadamente ou combinadas, para

construir

----

se in

úúúú

meros quimiotipos de

distintas s

éééé

ries congêneres, visando

identificarem

----

se novos compostos

----

----prot

prot

óóóó

tipos, candidatos a novos

ffff

(95)

Ú

nico programa de p

ó

s

-

gradua

ç

ão (M/D)

com este perfil na Am

é

rica Latina

Interface Química-Biologia em Química Medicinal

“

“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the at the intersection of chemistry and pharmacology involved with designi

intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, ng, synthesizing and developing drugs.

synthesizing and developing drugs.””

(96)

Slide 95 EJB10

A recente criação da PG (M&D) em Farmacologia e Química Medicinal ilustra nova perspectiva de horizonte na PG da UFRJ, pois é a primeira com o perfi desta proposta interdisciplinar na AL.l

(97)

www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br/portaldosf

(98)

Bibliografia

Química Nova

http://www.scielo.br/qn

L. M.

LIMA,

LIMA

Química Medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira

Quím. Nova 2007, 30, 1456-1468

Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“

http://www.artmed.com.br/

www.uff.br/rvq

www.farmacia.ufrj.br/lassbio

(99)

(100)

“

...Para achar

á

gua

é

preciso

descer terra adentro,

encharcar

-

se no lodo.

Mas h

á

os que preferem

olhar os c

é

us,

e esperar pelas chuvas...

”

Oduvaldo Vianna Filho

(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes

Ed. Nórdica, RJ, 1990; Ed. Record, RJ, 2001)

.

(101)

eliezer ₂₀₁₂

F i m