Associação entre atividade clínica e biomarcadores em pacientes com Doença de Crohn sob terapia de manutenção
Association between clinical activity and biomarkers in Crohn's disease patients under maintenance therapy
Luciano Nascimento Saporiti1
, Adir Cardoso Gentil Junior2
Professor da disciplina de Gastrenterologia da UNISUL Pedra Branca1
, Acadêmico do Curso de Medicina UNISUL Pedra Branca2
Resumo:
Introdução: A Doença de Crohn, juntamente com a Retocolite Ulcerativa, compõe o grupo de enfermidades denominado Doenças Inflamatórias Intestinais. Possui curso clínico variado e apresenta como principais sintomas a dor abdominal e a diarreia. Tem como biomarcadores fundamentais de atividade de doença a Proteína-C Reativa (PCR) e a Calprotectina Fecal (CF). Objetivo: Essa pesquisa objetiva avaliar a associação entre a atividade clínica da Doença de Crohn e os biomarcadores PCR e CF em pacientes sob terapia de manutenção. Métodos: Estudo observacional transversal. Na pesquisa, foram coletados dados dos registros de prontuários de pacientes da referida instituição, sendo incluídos apenas aqueles doentes com mais de 18 anos e que houvessem realizado a dosagem de PCR e CF. As variáveis analisadas foram: sexo, idade, dosagem de CF e de PCR e presença ou não de sintomas (diarreia, dor abdominal, artrite/artralgia e fístulas). Resultados: Dos 36 pacientes, 19 eram do sexo masculino e 17 do feminino. A média de idade foi de 43,74 anos (±15,6). No que diz respeito à caracterização clínica, 25 pacientes não apresentaram sintomas e 11 pacientes foram sintomáticos, 05 por dor abdominal, 05 por diarreia e 01 por sintomas que não tinham validade para o estudo. Quanto à associação entre os sintomas e os biomarcadores, obteve significância estatística aquela entre PCR e sintomáticos (p = 0,039), PCR e sintomáticos no grupo das mulheres (p = 0,025) e PCR e diarreia no grupo das mulheres (p = 0,038). Conclusão: PCR apresenta associação com a atividade clínica dos pacientes com DC, principalmente nas mulheres. Mesmo sem significância estatística, a CF é mais elevada nos indivíduos com queixas de dor abdominal e diarreia, no sexo masculino. Ambos são biomarcadores não invasivos, importantes para que se tenha controle da atividade da doença e da efetividade do tratamento. Unitermos: Doença de Crohn, biomarcadores
Summary:
Introduction: Crohn's Disease, alongside Ulcerative Colitis, form the group of diseases called Inflammatory Bowel Diseases. The clinical course varies, but the main symptoms are abdominal pain and diarrhea. Its main biomarkers of activity are C-Reactive Protein (CPR) and Faecal Calprotectin (FC). Aim: This study aims to evaluate the association between the clinical activity of Crohn's Disease and the biomarkers, CRP and CF in patients under maintenance therapy. Methods: This is a cross-sectional observational study. In the research, data were collected from medical records of this institution, being included only patients over 18 years old and whom had CPR and FC measurement performed. The variables analyzed were: sex, age, FC dosage, CRP dosage and presence of symptoms (diarrhea, abdominal pain, arthritis / arthralgia and fistulas). Results: 36 patients were included in the study, 19 of which were male and 17 female. The mean age was 43.74 years (±15.6). Regarding the clinical characterization, 25 patients had no symptoms and 11 patients were symptomatic, five of which were due to abdominal
pain, five due to diarrhea and one due to symptoms that were not valid for the study. As for the association between symptoms and biomarkers, it was statistically significant between CRP and symptomatic patients (p = 0.039), CRP and symptomatic patients in the female group (p = 0.025) and CRP and patients with diarrhea in the female group (p = 0.038).Conclusion: CPR is associated with clinical activity on CD patients, especially women. Although not statistically significant, FC is higher in those who belong to the male group with abdominal pain and diarrhea. Both are important non-invasive biomarkers to control the disease activity and treatment effectiveness. Key-words: Crohn’s disease, biomarkers
Introdução:
A Doença de Crohn (DC) juntamente com a Retocolite Ulcerativa (RCU) são morbidades classificadas no grupo das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII). Esse conjunto de enfermidades possui baixa incidência, mas por ser composto por patologias crônicas, o mesmo apresenta taxas relativamente altas de prevalência.1 Na América do
Sul, a taxa de incidência para a DC não possui um número expressivo, sendo pouco maior que 1 por 100.000 pessoas/ano1,2
. Por outro lado, na América do Norte essa taxa é de 3,1 a 14,6 casos por 100.000 pessoas / ano, o que demonstra uma tendência dos países desenvolvidos a possuírem mais casos de DII2
. O Brasil, por sua vez, traz poucos estudos referentes a prevalência da DC na sua população, mas se sabe que as suas taxas variam muito de acordo com a região estuda, por conta da grande miscigenação presente no País e como taxa de incidência tem o valor de 3,50 casos/100.000 habitantes3
. A faixa etária em que se encontram os pacientes tem como média de idade 30 anos e é observada uma queda acentuada no número de diagnósticos a partir da sétima década de vida4
.
A etiologia das DII ainda se mantém incerta. Sugere-se uma relação com fatores genéticos, obtendo maior destaque o gene NOD2/CARD15 no cromossomo 16 e o gene IL23R no cromossomo 015
. Além disso, por conta de uma resposta imune não
controlada, a microbiota intestinal, tolerável em um indivíduo saudável, no paciente que possui DC, provoca enterite ou colite6
.
Os principais locais de acometimento da DC são o íleo terminal e ceco (mais de 50% dos pacientes), mas pode se fazer presente em qualquer órgão do tubo digestivo. Além disso, uma característica marcante dessa patologia é a sua ocorrência de forma não confluente, “em salto”, e também o fato de acometer todas as camadas do órgão atingido (lesão transmural). Tais particularidades justificam o aparecimento das principais complicações da DC: estenose, fístula e perfuração7
Os sintomas na DC iniciam-se de forma insidiosa e possuem curso clínico que varia com períodos sintomáticos intercalados a períodos de remissão. No entanto, de modo geral, os pacientes apresentam diarreia (que nem sempre é sanguinolenta), dor abdominal em quadrante inferior direito, febre e perda de peso6
.
Como padrão ouro de avaliação de atividade clínica dessa enfermidade se utiliza o Índice de Atividade da Doença de Crohn (IADC). Esse índice é composto por 08 variáveis e tem como intenção classificar a doença, numa escala de 0 a 600 pontos, em quatro categorias (remissão clínica, atividade leve, moderada e grave)8
. Esse instrumento de avaliação clínica guarda boa relação com os marcadores laboratoriais de atividade de doença, principalmente Calprotectina Fecal (CF), mas também com lactoferina, Proteína C-Reativa e até mesmo com os índices de atividade endoscópica, como é o caso do Simple Endoscopic Score for Crohn's disease (SES-CD)9-11.
A PCR, no ponto de vista laboratorial, é um biomarcador importante. Essa proteína de fase aguda, produzida pelas células do fígado, tem boa relação com a resposta do paciente ao tratamento, bem como com os casos de atividade da doença12
. Outra ferramenta para avaliação da DC é a dosagem da CF, que por sua vez é uma enzima ligada ao monócito, macrófago e neutrófilo, e que se faz seis vezes mais presente nas fezes do que no plasma9,13
. Na presença de IADC maior ou igual a 150 pontos (atividade clínica da doença), os valores de CF se expressam de maneira mais elevada, por outro lado, em mais da metade dos pacientes que se encontram em remissão clínica, os níveis de CF se mantêm altos (>150 µg/g) e são relacionados à inflamação da mucosa do ponto de vista endoscópico e histológico, o que indica recaída da doença durante remissão clínica14-18
.
É importante que se saiba qual a associação entre os valores de biomarcadores, especialmente PCR e CF, e a clínica dos pacientes com Doença de Crohn. Com isso, os resultados dessa casuística poderão ser utilizados para conhecer melhor o perfil clínico-laboratorial dos portadores dessa doença, a fim de aperfeiçoar a aquisição de informações dos médicos e acadêmicos de Medicina sobre esse tema. Como consequência, será possível uma sofisticação do seguimento e tratamento desses pacientes.
Esse trabalho tem, portanto, o objetivo de avaliar a associação entre a atividade clínica da Doença Crohn e os biomarcadores Proteína-C Reativa e Calprotectina Fecal em pacientes sob terapia de manutenção com Infliximabe.
Métodos:
Foi realizado um estudo observacional transversal no Instituto do Aparelho Digestivo Ilha de Santa Catarina, localizado no Baia Sul Medical Center em Florianópolis (SC). Tal estudo teve como base informações clínicas, exames de sangue e de fezes de 36 pacientes com Doença de Crohn que estavam sob tratamento e acompanhamento clínico no período de julho de 2015 a julho de 2017.
A amostra foi calculada com o intuito de detectar um coeficiente de correlação clinicamente significativo (r ≥0,5, resultando em uma variância explicada ≥25%). Um teste de Fisher com um alfa de 0,05 tem 90% de potência para detectar um coeficiente de correlação de Pearson de 0,5 quando o tamanho da amostra é 36.
Foram selecionados todos os resultados de exames de sangue e fezes dos pacientes com DC de maneira consecutiva e foram incluídos no estudo os prontuários de pacientes com Doença de Crohn com idade superior a 18 anos e sob terapia de manutenção. Os pacientes que não avaliaram a resposta laboratorial do tratamento por meio da dosagem de CF e/ou PCR não fizeram parte da amostra.
A coleta de dados foi iniciada após aprovação do projeto de pesquisa pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Sul do Estado de Santa Catarina (CEP-UNISUL) e os autores desenvolveram um instrumento de coleta que contemplou aspectos demográficos, clínicos e laboratoriais dos pacientes.
Após o diagnóstico de Doença de Crohn já instituído segundo os critérios da World Gastroenterology Organisation Practice Guideline2
e o tratamento de manutenção já iniciado, os pacientes foram selecionados e informações laboratoriais (amostras de sangue e fezes) foram coletadas em seus respectivos prontuários eletrônicos.
As variáveis dependentes foram os dados clínicos, tais como: sintomas (presentes ou ausentes); dor abdominal (sim ou não); constipação (sim ou não); diarreia (sim ou não); presença de fístula (sim ou não); atrite/artralgia (sim ou não). Já as independentes foram os parâmetros laboratoriais: valores de PCR (mg/dL) e CF (ug/dL). Se faz necessário salientar que, o “kit” da empresa Bühlmann® foi o utilizado para obtenção dos valores de CF que constavam nos prontuários dos pacientes em estudo.
Os dados foram digitados no programa Excel e exportados para o programa SPSS 16.0, onde foram analisados e descritos sob a forma de frequência relativa e
absoluta. O teste do “t” de Student foi utilizado na comparação das médias dos biomarcadores, de acordo com sintomatologia e sexo.
O presente estudo atende aos princípios bioéticos determinados pela Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde (CNS) e foi utilizado um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, havendo prévia autorização pelo guardião legal dos prontuários, que é um dos pesquisadores do estudo.
Resultados:
No presente estudo foram avaliados um total de 36 pacientes, com idade média em anos de 44,75 (±15,6), sendo a média masculina menor que a feminina, 43,74 (±14,6) e 45,88 (±17), respectivamente.
Quanto aos valores médios dos biomarcadores, CF obteve um valor de 273,76 µg/g (variando entre 30 µg/g e 1000 µg/g) e PCR de 3,37mg/dL (variando entre 0,09 mg/dL e 19 mg/dL). Por sexo, constatou-se que os homens possuem menor média de CF do que as mulheres, 261,78 µg/g e 287,15 µg/g, respectivamente, mas contêm maior média nas dosagens de PCR, 3,45 mg/dL e 3,27 mg/dL, respectivamente.
Observou-se que a maioria dos pacientes estava assintomática (69,4%), e nenhum desses apresentou fístula ou atrite/artralgia, sendo os únicos sintomas queixados passíveis de serem incluídos no estudo aqueles relacionados à dor abdominal e à diarreia, obtendo o mesmo percentual de aparecimento (13,9%). Um paciente que se encontrava sintomático não se encaixava em nenhum dos sintomas que caracterizassem atividade da doença para essa pesquisa (distensão abdominal). Notou-se também um predomínio do sexo masculino em relação ao feminino, com diferença de dois pacientes entre os sexos (Tabela 1).
Tabela 1 – Caracterização demográfica e clínica do pacientes com Doença de Crohn atendido no Instituo Ilha de Santa Catarina do Aparelho Digestivo no período entre julho de 2015 a julho de 2017
Variáveis n % Sexo masculino 19 52,8 feminino 17 47,2 Sintomáticos 11 30,6 Assintomáticos 25 69,4 Dor Abdominal 05 13,9 Diarreia 05 13,9
No grupo dos sintomáticos, houve uma maior média em ambos os biomarcadores em relação àquele grupo que não apresentou sintomas. No entanto,
apenas a PCR se mostrou estatisticamente significativa (Valor p < 0,05) na associação com a atividade clínica da doença (Tabela 2).
Tabela 2 - Associação entre biomarcadores e presença ou não de sintomas clínicos nos pacientes com Doença de Crohn atendidos no Instituto Ilha de Santa Catarina do Aparelho Digestivo no período entre julho de 2015 a julho de 2017
Média (DP ±)
Variáveis Sintomáticos Assintomáticos Valor p
Calprotectina Fecal 353,72 (±360,99) 238,58 (±305,82) 0,392 Proteína – C Reativa 5,61 (±5,67) 2,38 (±2,91) 0,039
Analisando as variáveis por sexo, inferiu-se que no grupo dos sintomáticos, a média de CF nos homens é maior em relação às mulheres, 449,5 µg/g e 238,8 µg/g, respectivamente. Já nos assintomáticos, ocorreu o oposto - homens com valor médio de 175,15 µg/g e mulheres de 307,3 µg/g. No que se refere aos valores médios de PCR, essa tendência se mantém, todavia, apenas as mulheres apresentaram significância estatística na associação desse biomarcador com a atividade clínica da doença (Valor p < 0,05) (Tabela 3).
Tabela 3 – Associação entre biomarcadores e presença ou não de sintomas clínicos por sexo
Média (DP ±)
Variáveis Sintomáticos Assintomáticos Valor p
Calprotectina Fecal masculino 449,50 (±427,20) 175,15 (±279,08) 0,066 feminino 238,80 (±259,59) 307,30 (±330,44) 0,654 Proteína – C Reativa masculino 6,99 (±6,23) 1,82 (±2,97) 0,178 feminino 3,96 (±5,06) 2.99 (±2,85) 0,025
Acerca da associação entre dor abdominal e os biomarcadores, constatou-se que persiste a elevação das médias tanto de CF quanto de PCR na presença do sintoma (Tabela 4). Conforme o sexo, nos homens, as médias de CF foram maiores naqueles que apresentaram dor abdominal, por outro lado, nas mulheres, aquelas que se mantiveram assintomáticas obtiveram valores mais elevados, se mostrando inversamente proporcional a associação desse biomarcador com o sintoma de dor abdominal no sexo feminino (p = 0,05). No que tange aos resultados de PCR, as médias foram maiores para ambos os sexos no grupo de pacientes com dor abdominal, entretanto, não foram estatisticamente significativas (Tabela 5).
Tabela 4 – Associação entre biomarcadores e presença ou não de dor abdominal em pacientes com Doença de Crohn atendidos no Instituto Ilha de Santa Catarina do Aparelho Digestivo no período entre julho de 2015 a julho de 2017
Média (DP ±)
Variáveis Dor abdominal
sim Dor Abdominal não Valor p Calprotectina Fecal 283,60 (±405,05) 272,18 (±315,82) 0,741 Proteína – C Reativa 6,86 (±3,12) 2,81 (±4.06) 0,559
Tabela 5 – Associação entre biomarcadores e presença ou não de dor abdominal por sexo
Média (DP ±)
Variáveis Dor abdominal
sim Dor Abdominal não Valor p Calprotectina Fecal masculino 442,66 (±482,73) 227,87 (±323,88) 0,308 feminino 45 (±21,21) 319,447 (±310,97) 0,050 Proteína – C Reativa masculino 5,20 (±2,50) 3,13 (±5,07) 0,542 feminino 9,35 (±2,43) 2,46 (±2,75) 0,618
No tocante à associação entre diarreia e os biomarcadores, pode-se perceber que os valores médios de PCR foram muito próximos nos grupos com e sem sintomas de diarreia. Já em relação às médias obtidas com as dosagens de CF, notou-se uma elevação naquele grupo de doentes com a presença do sintoma (Tabela 6).
Dividindo os pacientes de acordo com o sexo, reparou-se que em ambos há um aumento dos dois biomarcadores na presença de diarreia, obtendo significância estatística apenas a associação entre o sintoma com a dosagem de PCR no grupo das mulheres (Valor p < 0,05) (Tabela 7).
Tabela 6 – Associação entre biomarcadores e presença ou não de diarreia em pacientes com Doença de Crohn atendidos no Instituto Ilha de Santa Catarina do Aparelho Digestivo no período entre julho de 2015 a julho de 2017
Média (DP ±) Variáveis Diarreia sim Diarreia não Valor p Calprotectina Fecal 359 (±401,95) 260,02 (±314,14) 0,471 Proteína – C Reativa 3,92 (±4,48) 3,28 (±4,17) 0,775
Tabela 7 – Associação entre biomarcadores e presença ou não de diarreia por sexo Média (DP ±) Variáveis Diarreia sim Diarreia não Valor p Calprotectina Fecal
masculino 586 (±585,48) 223,64 (±314,08) 0,235 feminino 207,66 (±256,63) 304,19 (±320,15) 0,523 Proteína – C Reativa masculino 3,85 (±2,17) 3,41 (±5,03) 0,455 feminino 3,97 (±6,15) 3,13 (±3,01) 0,038 Discussão:
Este trabalho avaliou a associação entre a atividade clínica e os biomarcadores em pacientes com Doença de Crohn, bem como as características demográficas da população em estudo.
Em relação aos aspectos demográficos, a média das idades dos pacientes desta amostra (44,75 anos) é mais elevada do que a de pacientes em outros trabalhos do País10
e dos Estados Unidos da América18
(37 e 39 anos, respectivamente).Também pode-se notar que os resultados da atual pesquisa apontam para um maior número de pacientes do sexo masculino (Tabela 1), fato que se opõe aos achados de diversas publicações recentes da área.18-21
Quanto aos aspectos clínicos da população em estudo (Tabela 1), a presente casuística obteve que diarreia e dor abdominal são os sintomas mais comumente queixados pelos doentes, o que vai ao encontro da literatura atual.4,13
No que concerne ao valor médio dos biomarcadores (Tabela 2), CF nesta pesquisa obteve 273,76 µg/g (variando entre 30 µg/g e 1000 µg/g), resultado esse inferior àqueles encontrados na pesquisa de Viera et al. Neste último, a média do exame foi de 686 µg/g (variando entre 52.9 a 2542.8 µg/g), fato que pode ser explicado pelo menor número de pacientes incluídos na amostra atual.10
No que diz respeito à PCR, obteve-se significância estatística a associação da presença ou não de sintomas com esse biomarcador na amostra geral (Tabela 2) e no sexo feminino, apenas com sintoma de diarreia (Tabela 7). Em 1983, um trabalho brasileiro conseguiu demonstrar que PCR é um indicador sensível de status clínico, pois em alguns pacientes do estudo, o aumento da dosagem do biomarcador pode prever uma recaída no momento em que os doentes se apresentavam assintomáticos ou mesmo com IADC em valores normais.22
Mais recentemente, um estudo observacional retrospectivo, conduzido pelo Hospital Universitário de Llandiugh, Reino Unido, trouxe que níveis elevados de PCR, mesmo naqueles pacientes em remissão clínica, estão relacionados a um maior risco de hospitalização relacionada a DC e até mesmo à ressecção intestinal pela doença.23
Dong-Hoon Yang et al.24, em sua pesquisa na Coreia, na qual procuravam avaliar a utilidade da PCR como um marcador de atividade de doença de acordo com a localização da inflamação no tubo digestivo, encontraram que a correlação desse exame na doença em íleo era mais fraca do que aquela em íleo e colón simultaneamente ou em colón isoladamente. Essa descoberta pode explicar a pobre associação do biomarcador com a atividade clínica encontrada na atual pesquisa, pois sabe-se que mais de 50% dos pacientes com DC desenvolve a inflamação principalmente em íleo.7
Outra possibilidade para explicar o fato de que nem todos os grupos apresentaram significância estatística para a PCR é que essa proteína, mesmo presente, não se expressa laboratorialmente em 20% da população. Isso acontece devido a um polimorfismo genético, o que leva a um grande número falso-negativos.12,25
Quanto à CF, nessa pesquisa, apenas o grupo das mulheres mostrou resultados inversamente proporcionais na associação desse biomarcador com o sintoma de dor abdominal (Tabelas 3, 5 e 7), não havendo nenhuma significância estatística, todavia, inúmeros trabalhos tentam provar uma correlação entre os níveis de CF e a atividade da doença. No Departamento de Gastrenterologia do Hospital Universitário de Bern, observou-se que as médias desse biomarcadores se relacionam melhor com os achados endoscópicos do que com a clínica do paciente e também que é o único marcador não invasivo capaz de separar doença inativa das formas ativas leve, moderada ou grave.26
Além disso observou-se que no grupo das mulheres do presente estudo, tanto para dor abdominal quanto para diarreia, os níveis de CF encontrados foram maiores naquelas assintomáticas (Tabelas 5 e 7), o que pode ser elucidado pela ocorrência da elevação desse exame mesmo na remissão clínica, prevendo recaídas da doença e falha de tratamento.10
Molander et al.16
sugerem que a CF aparenta se manter elevada antes da recaída clínica e/ou endoscópica e Mooiweer et al.26
notaram que níveis baixos de CF se correlacionam a pacientes com DII que se mantiveram em remissão clínica durante seu acompanhamento.
Em duas pesquisas distintas, a diminuição dos valores de CF após o inicio da terapia medicamentosa obteve associação com a resposta clinica, assim como com a cicatrização da mucosa dos pacientes com DC.27,28
Em virtude do exposto, Louis29 traz que a CF é superior aos biomarcadores plasmáticos utilizados classicamente, como PCR, velocidade de hemossedimentação (VHS) ou fibrinogênio e valida fortemente a CF como teste de primeira linha para sintomas gastrointestinais não específicos.
Um estudo retrospectivo com o objetivo de determinar o uso efetivo da CF em pessoas com sintomas gastrointestinais mostrou que implementar esse biomarcador na investigação diagnóstica em pacientes mais jovens, com sintomas que não sejam de alarme, possui grande acurácia em excluir DII. Isso se dá pois o biomarcador é capaz de prover segurança tanto para os pacientes quanto para os médicos.21
Todavia, Vermeire et al. notaram que diferentemente da PCR, a CF se relaciona mais com os achados de RCU do que com os de DC.30
Por fim, conclui-se no estudo atual, que a PCR apresentou uma importante associação com a atividade clínica dos pacientes com Doença de Crohn, principalmente no sexo feminino. Inferiu-se também que a Calprotectina Fecal, por outro lado, mesmo sem apresentar-se estatisticamente significativa quanto a sua associação com a atividade clínica da DC, quando avaliada na amostra geral e no grupo dos homens isoladamente, se expressa de forma mais elevada em doentes que se queixam de sintomas como dor abdominal e diarreia, já nas mulheres, quando as mesmas se encontravam assintomáticas.
Com isso, pode-se extrair a partir dos achados deste trabalho, que a PCR guarda melhor associação com a atividade clínica da Doença de Crohn quando comparada a Calprotectina Fecal, sendo aquela, um biomarcador não invasivo de suma importância no controle e acompanhamento de pacientes portadores de DC sob terapia de manutenção, trazendo assim, esta casuística, informações relevantes, capazes de gerar novos aprofundamentos para médicos e pesquisadores da área.
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