Dissertação / Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina
ETIOLOGIA E PATOGENESE DA PANCREATITE CRONICA NO
ADULTO
Sérgio Manuel Resende Alves
Orientador:
ETIOLOGIAEPATOGENESEDAPANCREATITECRONICANOADULTO
Sérgio Manuel Resende Alves sergiomanuelralves@gmail.com
Artigo de Revisão Bibliográfica, Mestrado Integrado em Medicina submetido no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Ano letivo 2014/2015
Orientador: Dr. Vítor Manuel Correia Valente Grau académico: Licenciado em Medicina Título profissional: Cirurgião Geral e
Assistente Hospitalar Graduado Sénior no Hospital Geral de Santo António
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Rua de Jorge Viterbo, n.228, 4050-313 Porto
Resumo
Introdução - A Pancreatite Crónica é uma condição irreversível de lesão pancreática que provoca disfunção endócrina e exócrina e que se associa clinicamente a dor abdominal crónica e incapacitante, anorexia, esteatorreia e à Diabetes. A análise dos factores de risco principais já estudados e as atualizações na patogénese da doença nos últimos anos permitem aos clínicos fornecer o melhor tratamento possível aos seus doentes.
Objectivos – Proponho-me a realizar uma pesquisa de artigos científicos em bases de dados disponíveis (Pubmed, Medscape, revistas científicas, entre outras,) e estruturar a informação selecionada numa dissertação concisa sobre o tema.
Desenvolvimento - As duas formas de doença pancreática não neoplásica; aguda e crónica partilham muitos dos factores de risco e patogénese. Algumas formas de pancreatite aguda podem evoluir para a forma crónica, ainda que não se considere a primeira como precursora da última.
O diagnóstico da doença implica risco de morte aumentado e risco aumentado de desenvolvimento de carcinoma pancreático. As consequências desta entidade compreendem a diminuição da qualidade de vida dos doentes, atingimento das suas relações pessoas e familiares e absentismo laboral com queda de rendimentos salariais, aumento dos internamentos hospitalares, uso excessivo de medicação analgésica e necessidade de intervenções cirúrgicas.
O consumo de álcool está relacionado com o desenvolvimento de pancreatite crónica, no mundo ocidental. Contudo não é causa direta da doença mas um factor de susceptibilidade e modificador de risco. Embora seja o principal modificador de risco, apenas 10% dos consumidores de álcool crónicos desenvolve pancreatite crónica Conclusões - Embora o evento precipitante do desenvolvimento possa ser consistente (ex. consumo de álcool), é consensual que o desenvolvimento patofisiológico da doença é multifactorial incluindo factores de risco tóxicos, ambientais, nutricionais e genéticos.
É preciso reconhecer a importância de um diagnóstico precoce, os principais factores de risco e patogénese da doença para um óptimo aconselhamento clínico.
Palavras-Chave
Pancreatite Crónica, Etiologia, Patofisiologia, Álcool, Tabaco, Genética, PRSS1, SPINK1
Abstract
Introduction: Chronic Pancreatitis is an irreversible condition of permanent destruction of the gland and its endocrine and exocrine functions. Associated with incapacitating and chronic abdominal pain, anorexia, steatorrhoea and diabetes. The perception of major risk factors already known and, the updates on the pathogenesis in the last few years, allow the optimization of patient care.
Objectives – I intend to do a research on multiple databases available (Pubmed, Medscape, scientific journals, among other) on the subject, and elaborate a systematic review
Development: The two forms of non-neoplasic pancreatic disease: acute and chronic, share many of the risk factors and pathogenesis. Some forms of acute pancreatitis may progress into the chronic form, although it should not be considered forerunner.
The diagnosis carries with a high mortality rate and an increased risk of pancreatic carcinoma. The consequences of this diagnostics may directly affect the quality of life of the patients by damaging their relationships, increasing labour absenteeism, lost wages and expenses gain by more hospital internments, analgesic medication and surgical interventions.
Alcohol consumption is related with the development of Chronic Pancreatitis in the western world. However, it is not a direct cause but a modifiable susceptibility factor. Being a major risk factor, only 10% of chronic alcohol consumers develop Chronic Pancreatitis.
Conclusion: Despite the inciting event may be consistent (ex. Alcohol consumption), it is generally acceptable that the pathophysiologic development of the disease is mulfactorial, like toxic, environmental, nutritional and genetics.
It is mandatory to acknowledge the importance of an early diagnosis, the major risk factors and pathogenesis of the disease for an optimal clinical orientation
Key-words
Chronic Pancreatitis, Etiology, Pathophysiology, Alcohol intake, Smoking, Genetic, PRSS1, SPINK1
Índice
Resumo ... 3
Abstract ... 4
Epidemiologia ... 7
Incidência e História Natural ... 8
Pancreatite Aguda Vs. Pancreatite Crónica ... 8
Metodologia ... 10 Discussão ... 10 Etiologia ... 10 Álcool e tabaco ... 11 Pancreatite Hereditária ... 12 Obstrução Ductal ... 12 Pancreatite tropical ... 13 Pancreatite Autoimune ... 13 Pancreatite Idiopática ... 14 Patogénese ... 14
Genética da Pancreatite Crónica ... 14
Células estreladas do pâncreas ... 21
Patogenese da dor ... 23
Conclusão ... 24
Introdução
A pancreatite crónica é um processo inflamatório e fibrótico progressivo que ocorre no pâncreas e que resulta em lesões irreversíveis estruturais com disfunção endócrina (ilhotas de Langerhans) e exócrina (células acinares). (1)
Numa perspectiva histórica, a anatomia do pâncreas e as primeiras descrições do ducto pancreático datam de meados do século XVII, por Wirsung, Brunner e Vater (2). Posteriormente, Cawley estabelece a primeira relação entre a pancreatite e a Diabetes. Em 1869 Paul Langerhans identifica pela primeira vez um conjunto de células homogéneas no pâncreas, ilhotas de Langerhans, nomeadas em seu nome por investigadores à posteriori, perante a sua importância na função endócrina deste órgão (insulina e glucagão) (3). Pouco depois, Blaser constata que ocorre necrose gorda na pancreatite aguda, e Chiari suspeita que a pancreatite é causada por um processo autodigestivo. (2,3)
Aapresentação clínica da pancreatite crónica é variável, embora a maioria dos doentes apresente uma dor epigástrica com irradiação para o dorso, muitas vezes descrita como difusa e profunda, variando de intensidade média a “insuportável”. A prevalência de insuficiência endócrina e exócrina é variável (4,5). O tratamento depende de um diagnóstico correto, sendo que este pode ser desafiante pela variabilidade semiológica. As hospitalizações por longos períodos são frequentes, muitas vezes para controlo da dor, e por vezes complicadas. Vários destes aspectos e outros de cariz socioeconómico e sociais fazem com que esta doença tenha um impacto multidimensional na qualidade de vida dos doentes (6). Apesar dos recentes avanços, é difícil parar a progressão da doença e fornecer um alívio adequado.
Já são conhecidos muitos dos factores de risco desta doença, continuando a haver novos desenvolvimentos nos factores genéticos. No entanto, é consensual que o consumo de álcool tem muitos efeitos lesivos sobre o pâncreas. Não é causa direta mas apenas o principal factor de risco modificável, acompanhado pelo tabagismo (7), factores genéticos (8) e ambientais. A maioria dos doentes apresentam múltiplos factores de risco e mutações genéticas que conferem susceptibilidade. Cerca de 70% dos casos de pancreatite crónica podem ser atribuídos ao consumo de álcool, embora 90% dos consumidores de álcool nunca cheguem a desenvolver pancreatite crónica (9).
A patogénese da doença ainda não é completamente compreendida (10). Qualquer que seja a etiologia, a Patofisiologia básica envolve um processo
inflamatório com destruição progressiva do tecido pancreático e substituição do mesmo por fibrose.
Assim, pretendo com este artigo realizar uma revisão da literatura sobre os últimos desenvolvimentos na etiologia, e as hipóteses de mecanismos de patogénese mais atualizados desta doença, tão incapacitante para o doente, pelas características da dor e pelas várias dimensões em que afecta a sua qualidade de vida.
Epidemiologia
A pancreatite crónica tem um peso considerável na morbimortalidade das populações, estando entre as 7 doenças do foro da gastroenterologia mais comuns nos Estados Unidos. A incidência anual nos Estado Unidos é entre 5 a 14/100.000 (7) e a prevalência tem valores variáveis desde aproximadamente 50/100.000 nos países ocidentais onde o álcool é um factor de risco atribuível frequente (11,12), a taxas tão altas quanto 1/830 doentes nos países orientais e Índia onde a pancreatite tropical é frequente. (13). A prevalência aumenta com a idade (idade média 62 anos) (14).
Em países tropicais, uma variante da doença, a pancreatite tropical calcificante é mais prevalente e com início mais precoce. É uma forma da doença, de etiologia não alcoólica, caracterizadapor múltiplos cálculos intraductais e associada a mutações de susceptibilidade no gene do inibidor de serina protéase 1 (SPINK1) (16).
Cerca de 12% dos doentes com Pancreatite Crónica Recorrente, têm uma evolução desfavorável da doença, progredindo para pancreatite crónica. O consumo de álcool e abuso do tabaco, nestes doentes, é frequente e conferem maior predisposição para a evolução da doença. Assim, o maior preditor para o diagnóstico de pancreatite crónica, é o diagnóstico prévio de Pancreatite Aguda Recorrente. (13)
É uma doença mais frequente no sexo masculino num rácio (homem/mulher) de 4,6. A pancreatite relacionada com o álcool é também dominante no sexo masculino. Um estudo americano, North American Pancreatitis Study (NAPS) encontrou uma variante genética, CLDN2 ligado ao X, que confere risco alélico para pancreatite alcoólica (14). Por sua vez, o sexo feminino tem maior predisposição para pancreatite relacionada com etiologia obstrutiva (litiásica), relacionada com técnicas de investigação como a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) e com doenças autoimunes (11).
Os afro-americanos têm risco aumentado 2 a 3 vezes, de desenvolver pancreatite crónica, em relação aos doentes caucasianos. A doença é também mais prevalente nos primeiros. Estudos sugerem que esta diferença se deva também a
variantes raciais, mais do que as diferenças dietéticas e nutricionais ou ambientais (15).
Também no estudo NAPS, foi verificado que os indivíduos com o grupo sanguíneo A, B e AB podem condicionar algum factor protetor, com diminuição do risco de pancreatite crónica nos grandes consumidores de álcool (16)
A taxa de mortalidade associada à pancreatite crónica pode chegar aos 50% aos 20 anos de diagnóstico, sobretudo quando relacionada com o abuso de álcool. (17,18)
Incidência e História Natural
A história natural da doença caracteriza-se por dor progressiva, inicialmente intermitente, mais tarde torna-se constante, e perda de função glandular (exócrina e endócrina). Frequentemente a perda de função exócrina precede a perda de função endócrina. (17, 18).
Estudos sugerem que a perda progressiva de função pancreática pode levar a um alívio dos sintomas (burnout pancreático) (17,21). Resultados do estudo de Ammann sugerem que a descompressão cirúrgica do ducto pancreático alivia a dor na maioria dos doentes e atrasa a progressão da disfunção endócrina e exócrina. (22)
As principais causas de morte nos doentes com pancreatite crónica aos 20 anos de diagnóstico (50%) são complicações relacionadas com o abuso de tabaco, disfunção hepática, infecção e desnutrição. Aproximadamente 20% das mortes são relacionadas com a pancreatite crónica em si (17,18,19).
Aproximadamente 3 a 4% dos indivíduos com pancreatite crónica desenvolvem carcinoma, um risco substancialmente maior que a população geral. (20). O risco cumulativo de carcinoma pancreático em doentes com pancreatite hereditária ronda os 40%. Torna-se portanto crucial o diagnóstico precoce e atempado desta condição genética pois uma ressecção pancreática mais agressiva pode ser necessária (23,24).
Pancreatite Aguda Vs. Pancreatite Crónica
A pancreatite aguda é uma resposta inflamatória aguda a uma lesão pancreática e é geralmente não progressiva. Episódios recorrentes de pancreatite aguda, chamada Pancreatite Aguda Recorrente (PAR) podem levar a pancreatite crónica ao longo do tempo. A pancreatite crónica pode ter períodos assintomáticos, ou sintomas de insuficiência pancreática sem dor. A pancreatite aguda é quase sempre dolorosa. Os indicadores, amílase e lípase sérica estão quase sempre elevados na pancreatite aguda e tendem a ser normais na forma crónica. Na pancreatite crónica, as alterações histológicas são focais, com infiltrado mononuclear e fibrose (figura 1).
Por sua vez, as lesões na pancreatite aguda envolvem uma grande porção do órgão com resposta inflamatória predominantemente neutrofilica. (25)
Fig. 1 – Perda progressiva da normal arquitetura celular do pâncreas com substituição de células acinares por tecido fibrótico (mais claro)
Imagem gentilmente cedida pelo Dr. Withcomb (2009) © Pancreas.org/pâncreas/pathology-nonmalignant/
A classificação de Marselha veio propor a classificação de pancreatite aguda e crónica, ambas com as respectivas variantes recorrentes e não recorrentes (26). Posteriormente a classificação de Cambridge M-ANNHEIM incorpora múltiplos factores de risco e tem em conta a etiologia, estadiamento e graus de gravidade da doença (27).
Na figura 2 pretende-se sumarizar o contínuo entre factores de predisposição biológicos e ambientais. Atualmente não é possível saber o impacto de cada um desses factores pois não existem dados clínicos e epidemiológicos suficientes disponíveis.
A classificação de TIGAR-O é mais comummente utilizada e veio incluir vários factores de risco clinicamente relevantes, dividindo-os em 6 grupos: 1- tóxico-metabólicos, 2- idiopáticos, 3- genéticos, 4 – autoimunes, 5- Pancreatite aguda recorrente e severa e 6- obstrutiva (tabela 1).
Fig. 2 – Interação de predisposições biológicas e ambientais.
Schneideir A, Lohr JM, et al (2007) The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease.
Tabela 1 – TIGAR-O, sistema de classificação da pancreatite crónica, Etemad B, Whitcomb DC, (2001), chronic pancreatitis: Diagnosis, classification and new genetic developments, 682-707
Metodologia
Toda a informação compreendida neste artigo pressupões a pesquisa em arquivos online de artigos publicados (PubMed, MEDLINE, Medscape), utilizando como palavras chaves Chronic Pancreatitis, Etiology, Pathophysiology, Alcohol, Smoking,
Genetic, PRSS1, SPINK1. Foram adicionadas referências dos respectivos artigos
consultados.
Discussão
Etiologia
O consumo de álcool é o factor causal mais comum da pancreatite crónica no mundo ocidental (Europa e Américas), contribuindo para entre 70 a 90% dos casos (28), contudo a associação álcool e pancreatite crónica é complexa e parece ter sido sobrestimada. Nos países orientais e Índia os hábitos nutricionais diferem e a dieta consiste em alimentos de baixa teor em gordura, proteína e têm baixas taxas de alcoolismo. A frequência de pancreatite tropical calcificante é comum em idades precoces (29). A ocidentalização das culturas e dos hábitos dietéticos tem vindo a aumentar os hábitos alcoólicos e a aumentar a etiologia alcoólica nesses países.
Estudos recentes, americano (NAPS2) e italiano (PanCroinfAISP) vieram a demonstrar uma diminuição da prevalência de pancreatite alcoólica para os 45%, idiopática para os 28% e um grande aumento das etiologias não alcoólicas para os 29%, sobretudo em mulheres (30). Os recentes avanços diagnósticos e a descoberta de novas mutações genéticas permitiram a classificação de novas etiologias e consequentemente as novas baixas percentagens atribuídas ao álcool.
Certas doenças sistémicas podem cursar com pancreatite crónica, como apresentação inicial ou como complicações como é o caso da fibrose cística e o Lupus Eritematoso Sistémico.
Álcool e tabaco
Apesar de ser o factor mais conhecido, apenas 5 a 10% dos alcoólicos desenvolvem pancreatite crónica, sugerindo a existência de outros mediadores na patogénese da doença. (31). Nos doentes admitidos por pancreatite aguda alcoólica, depois de uma segunda crise de pancreatite aguda, ao fim de 2 anos de follow up há um risco aumentado de 38% para a progressão para pancreatite aguda recorrente e posteriormente pancreatite crónica. (32).
É consensual que existe uma relação entre o tempo de consumo de álcool e o desenvolvimento da doença, existindo casos de doença também em indivíduos com exposição ao álcool relativamente baixo. Existe, no entanto um limiar de, quando o consumo é superiora 5 bebidas por dia durante mais de 5 anos, o risco é maior. (33).
Acredita-se que o etanol altere a ativação de zimogéneos digestivos, alterando os mecanismos de stress do reticulo endoplasmático, induzindo mecanismos de resposta imune inata. (34).
O consumo de álcool não se relaciona com a necrose inicial, contudo o consumo continuado parece favorecer a transição para pancreatite crónica (35).
Recentemente foi descoberta uma mutação no gene CLDN2 que foi associado a um aumento do risco de pancreatite recorrente e progressão para pancreatite crónica. (8). Também o gene CaSR tem um papel na pancreatite relacionada com o álcool. (39)
Isto é uma relação perigosa no sentido de gerar estigma para os doentes que são rotulados como (“closet alcoholics”)
O tabaco é um factor de risco independente do álcool, estando associado ao rápido desenvolvimento de calcificações pancreáticas, insuficiência exócrina e anomalias ductais (36). O período de tabagismo ativo é mais importante que a dose, e a cessação nos primeiros anos de diagnóstico parece prevenir o desenvolvimento de calcificações (37).
Estudos em modelos animais, concluíram que o tabaco aumenta a atividade inflamatória com supressão da atividade da glutationa peroxidase no pâncreas, agravando a isquemia e aumentando a infiltração de leucócitos. (38)
Pancreatite Hereditária
Uma pequena percentagem dos casos de pancreatite crónica são atribuíveis a esta etiologia. É uma doença de transmissão autossómica dominante com 80% de penetrância. É de início precoce, frequentemente sintomática antes dos 20 anos. Está associada a risco aumentado de adenocarcinoma do pâncreas (40).
É importante salvaguardar que pancreatite familiar não é o mesmo que hereditária. Na forma familiar, a incidência de pancreatite crónica numa mesma família é superior à esperada na população geral. Pode ser de qualquer etiologia e também pode ser genética ou não genética. A forma familiar parece ter etiologia complexa, multigénica e genica-ambiental que afectam a regulação da tripsina, através de variação patogénicas nos genes CaSR, CTRC e CLDN2.
Na pancreatite hereditária, a descoberta de mutações no gene da tripsina catiónica (PRSS1), e o seu envolvimento na tripsinogenese, veio elucidar-nos na nossa compreensão da pancreatite crónica. Mutações neste gene foram identificadas como causa da transmissão autossómica dominante, provocando pancreatite hereditária. Variações génicas do PRSS1 vão provocar um aumento da tripsina ativada que provoca lesão pancreática e resposta imune, causando inflamação. Quando o tripsinogéneo é secretado nas células acinares para o ducto pancreático provoca um aumento na concentração de cálcio. O cálcio vai favorecer a ativação prematura de tripsinogéneo e inibir a degradação da tripsina, que é lesiva no pâncreas, promovendo a inflamação. (41)
Obstrução Ductal
A obstrução ao fluxode fluídos ricos em zimogéneos, e consequente retenção, vai promover a autodigestão de tecido pancreático e iniciar um processo de inflamação que pode tornar-se crónico. Embora, grande parte do processo de desenvolvimento da doença se deva a etiologias não obstrutivas.
As alterações histológicas podem persistir após alívio cirúrgico da obstrução, ou por adiamento do procedimento cirúrgico. As obstruções podem estar associadas a trauma, pseudocistos, litíase, tumores ou malformações. (42).
Disfunções do esfíncter de Oddi podem ser responsáveis pelo desenvolvimento da doença numa pequena percentagem de doentes. (43)
O Pancreas divisum é uma variação anatómica frequente em 7% da população em que a porção ventral e dorsal do pâncreas não se fundem embriologicamente. Esta variação não é consensual enquanto factor de risco, pois a maioria dos portadores é assintomático, e está mais relacionado com a pancreatite aguda. (44)
Pancreatite tropical
Doença de múltiplas etiologias e patogénese desconhecida. Comum na Índia, países tropicais e orientais, onde não são comuns o abuso de álcool, doença biliar nem desordens metabólicas. Distribui-se por uma faixa de 30 graus a partir do equador. Nesses países é a causa mais frequente de pancreatite crónica. (45)
Foi notada uma provável relação com o consumo de tapioca, pois esta fruta teria correlação com as regiões endémicas e por ser uma fonte de glicosídeos cianogénicos com possível associação ao mecanismo de lesão oxidativa do pâncreas, relação já abandonada. (46)
O início dos sintomas é precoce, na infância, e a idade de morte fixa-se perto dos 50 anos de idade por disfunção endócrina e exócrina.
O pâncreas torna-se difusamente calcificado e atrofiado com dilatação do ducto de Wirsung, ocorrendo hipertensão pancreática e isquemia.
É uma doença com focos familiares e em que o estudo genético mostrou a presença de mutações no gene inibidor da serina protéase (SPINK1). (47)
Pancreatite Autoimune
Contribui para 5% dos doentes com pancreatite. Pode apresentar-se como pancreatite aguda ou evoluir para a forma crónica. Foram descritos 2 tipos. O tipo 1 está associado a níveis séricos elevados de imunoglobulina G4 (IgG4) que promovem infiltrados em órgãos como o pâncreas, vias biliares, rins, glândulas salivares, retroperitoneu e outros órgãos. Este tipo é recorrente e pode ser necessária terapia imunossupressora como a Azatioprina ou Rituximab. O tipo 2 afecta apenas o pâncreas, atinge doentes mais novos e não está associado à imunoglobulina atrás referida (48).
Pode ocorrer de forma isolada ou em associação com outras doenças como o síndrome de Sjögren, colangite esclerosante primária ou a doença inflamatória intestinal.
Apesar de se poder manifestar como pancreatite crónica, tem clínica e características histológicas distintas, menos dor, pode cursar com hipergamaglobulinemia, presença de anticorpos aumentados (ANA, anti-músculo liso e
outros), aumento difuso do pâncreas e ausência de calcificações, respondendo bem aos corticosteróides (49).
Pancreatite Idiopática
Cerca de 30% dos diagnósticos de pancreatite crónica mantém-se sem etiologia. O tabagismo é provavelmente o factor que mais contribui para este grupo.
(51)
Mutações do gene PRSS1 não parecem estar relacionadas com este grupo. Em contrapartida, genes de menor penetrância como o SPINK (de 4 a 60% dos casos), e o CFTR foram identificados em doentes nesta categoria. Sendo que 80% dos casos, tinham mutações num destes tipos de genes, ou eram trans-heterozigóticos com mutações nos dois (50).
Como outras formas de pancreatite crónica também está associado a disfunção endócrina e exócrina, com diferenças fisiológica que justificam uma progressão mais lenta da doença. Suspeita-se que por ausência de um factor agravante como o álcool.
Patogénese
Genética da Pancreatite Crónica
Todos os genes identificados interferem no mecanismo da tripsina tornando-a mais ativa.
Fig. 3 – Genética da Pancreatite. Whitcomb DC (2010), Genetic Aspects of Pancreatitis, Annu Rev Med, 61, 414
PRSS1 (Tripsinogénio catiónico) – Promove a ativação prematura de tripsinogéneo que vai ativar a tripsina, gerando níveis elevados de cálcio e baixo pH. O cálcio é um importante mediador e regulador da função acinar que vai promover a degradação do tripsinogéneo em tripsina e inibir a degradação da tripsina, gerando inflamação pancreática. (41). É o gene responsável pela transmissão dominante na pancreatite hereditária.
CaRS (Receptor sensível ao cálcio) – É um gene que codifica um receptor de membrana, expresso na paratiróide, osso, intestino, rim, cérebro e nas células acinares e ductais do pâncreas. Regula os níveis de cálcio por mecanismos de feedback, ativando a secreção de fluidos e eletrólitos. É altamente influenciado pelo álcool, que faz aumentar os níveis de cálcio, desregulando o mecanismo. Mutações no gene que codifica este receptor foram notadas nos consumidores de álcool moderado e pesado. Este gene e o SPINK1 aumentam o risco de inflamação pancreática (52). Está a ser ponderada a relação entre a pancreatite e o hiperparatiroidismo primário.
CTRC (gene da Quimiotripsina C) – Facilitador da degradação da tripsina. É um factor protetor de inflamação. Altos níveis de cálcio diminuem a sua atividade. Mutações neste gene predispõem ao desenvolvimento de pancreatite por diminuição do fator protetor. Estão relacionados a risco aumentado de pancreatite tropical. (53)
SPINK1 (Gene inibidor da tripsina sérica Kazal tipo 1) – É um gene que codifica a secreção de um inibidor da tripsina. Normalmente não é expresso nas células acinares, e apenas em contexto de inflamação. Bloqueia a tripsina ativada e a ativação do tripsinogéneo, limitando a lesão pancreática. (54) As mutações que causam perda de função do inibidor não são factor de risco primário na pancreatite aguda recorrente nem pancreatite crónica, e por si só não causam pancreatite, mas são modificadores de doença em casos de falência do controlo por feedback na ativação recorrente da tripsina.
Foram identificadas duas mutações recorrentes, a N43S e a 194+2T>C. A mutação N34S pode aumentar a probabilidade de desenvolver a doença por interação com outros genes e fatores ambientais. A mutação 194+2T>C interfere no Splicing de mRNA que leva à falta do exão 3 e um defeito na proteína SPINK1 levando a perda de função.
Mutações neste gene são factores de risco importantes em casos de pancreatite idiopática e na progressão da pancreatite aguda recorrente a Crónica. Foi
notada grande prevalência deste tipo de mutações na pancreatite tropical calcificante na Índia (55)
CFTR (Regulador de condutância transmembranar da Fibrose Cística) – É um gene que codifica uma molécula no ducto, que atua como canal aniónico que transporta clorideos e bicarbonato. Regula as células ductais na produção de fluídos ricos em bicarbonato que ajudam a conduzir a tripsina para fora do pâncreas e para o duodeno, “washout”. Atua como agente protetor da inflamação. (56) Ganhou o seu nome por estar associado à Fibrose Cística.
Mutações neste gene resultam na retenção de tripsina no ducto onde podem tornar-se ativas e entrar em processo de autodigestão. Estão associados a variantes patogénicas em dois alelos. A variante p.R75Q é seletiva, afectando apenas a condutância do bicarbonato e mantém a do clorideo, aumenta o risco de pancreatite, com efeitos mínimos nos pulmões. Em associação com mutações no gene SPINK1 aumenta consideravelmente o risco de Pancreatite Crónica Idiopática. (57)
CLDN2 (Claudina) – É um modificador da doença relacionado com o consumo de álcool. Descoberto recentemente, codifica a proteína de junção de células epiteliais claudina-2. A claudina é expressa no ducto proximal e facilita o transporte de água e sódio que ajudam no “washout” da tripsina, como o CFTR. (14)
Pensa-se que defeitos nesta proteína estejam associados a localização atípica destas proteínas nas células acinares aumentando a permeabilidade, desregulando o sistema de “washout” do bicarbonato. É uma mutação associada ao cromossoma X. Quase todos os homens diagnosticados com pancreatite alcoólica tinham esta variante (14)
Etiologia Mutações genéticas (1 ou mais)
Alcoólica SPINK1 CFTR CLDN2 Tropical SPINK1 Hereditária PRSS1 SPINK1 CFTR Idiopática SPINK1 CFTR
Tabela 2 – Causas da pancreatite crónica e associações com mutações genéticas reconhecidas Adaptado de Behrman SW, Fowler ES, (2007) pathophysiology of chronic pancreatitis, 1309-1324
Teorias da patogénese da Pancreatite Crónica
Apesar das novas descobertas genéticas envolvidas no mecanismo complexo da patogénese da pancreatite crónica, ainda não compreendemos completamente tais mecanismos. (10)
Fig. 4 – Mecanismos patogénicos propostos para explicar a pancreatite crónica por diferentes etiologias. É provável que diferentes mecanismos expliquem diferentes etiologias. Stevens T., Darwin L, et al (2004) Pathogenesis of chronic pancreatitis an evidence-based review of past theories and recent developments
Hipótese do Stress Oxidativo – O pâncreas sofre stress oxidativo, resultante de metabolitos provenientes da circulação sistémica e do refluxo da bile para os ductos pancreáticos. Foi proposto que a hiperatividade das oxidases hepáticas, ainda que úteis na destoxificação de resíduos do metabolismo das células, vão exacerbar as lesões oxidativas (58). O consumo excessivo de lípidos e/ou de álcool, podem provocar a hiperprodução dessas oxidases. Em modelos animais este mecanismo parece funcionar. Nos ratos, os antioxidantes parecem prevenir a fibrose (59). No entanto, produtos oxidados podem estar presentes sem alterações inflamatórias no pâncreas e representam provavelmente um fenómeno contribuinte para o mecanismo de lesão, mas que não marca ou explica o inicio da sequência patogénica.
Hipótese Tóxico-Metabólica – Outra proposta foi a de que o álcool é diretamente tóxico para as células acinares promovendo acumulação de lípidos no citoplasma das mesmas levando a necrose celular e fibrose extensa (60). Contra esta hipótese estão a ausência de provas de que a esteatose pancreatite seja um verdadeiro precursor de fibrose ou uma lesão paralela e reversível. (61).
Algumas doenças metabólicas estão associadas à pancreatite crónica, nomeadamente a hipercalcemia e a insuficiência renal crónica. Na hipercalcemia, há lesão ductal e inflamação que induz pancreatite aguda por mecanismos mediados pela tripsina. Se esta condição de hipercalcemia persistir pode precipitar o desenvolvimento de pancreatite crónica. Como tal, doenças que provocam o aumento de cálcio sérico como o hiperparatiroidismo foram associados à pancreatite crónica. O mecanismo de patogénese estará relacionado com a progressão da pancreatite aguda recorrente em pancreatite crónica como nos elucida a hipótese da necrose-fibrose, embora a hipercalcemia também predisponha à formação de rolhas ductais proteicas por modificação do fluido pancreático. (62).
Em relação aos doentes com insuficiência renal crónica, verificou-se um aumento da prevalência de pancreatite aguda e crónica. A patogénese da pancreatite crónica na insuficiência renal não é conhecida mas sugerem-se mecanismos de toxicidade directa da ureia no parênquima, a hipovolémia recorrente pela diálise, que resulta na diminuição do fluido pancreático e hipersaturação do mesmo, ou ainda a desregulação do perfil hormonal gastrointestinal, provocando disfunção exócrina. (63)
Hipótese de Obstrução Ductal e Litíase – O processo patogénico da pancreatite crónica começa no lúmen dos ductos pancreáticos. O álcool modula a função exócrina do pâncreas aumentando a litogenecidade do fluido pancreático, tornando-o hiperproteico e propenso a rolhas e litíase. Contacto continuado de cálculos com o epitélio ductal leva a ulceração e cicatrização, promovendo o processo de obstrução, estase e favorecendo o processo litogénico, entrando num ciclo vicioso. (Figura 5). Este processo obstrutivo leva a atrofia e fibrose das células acinares.
Esta teoria pressupões que o álcool seja o modulador primário das propriedades do fluido pancreático. (64)
Contudo esta hipótese não explica o facto de não se encontrar rolhas proteicas em todos os casos de pancreatite crónica (65). E por não se ter concluído se a formação de cálculos precede ou é subsequente à fibrose pancreática.
Algumas proteínas poderão estar implicadas na formação de cálculos. A litostatina ou Proteína de Cálculos pancreáticos/ Pancreatic Stone Protein (PSP),
sintetizada nas células acinares, pensou-se que poderia prevenir a precipitação de carbonato de cálcio no fluido pancreático hipersaturado. No entanto, esta hipótese foi abandonada porque foi concluído, em estudos subsequentes, que não interage diretamente na inibição da formação de cristais, não foram encontradas mutações deste gene na pancreatite crónica hereditária ou idiopática, e a diminuição da expressão desta proteína não é específica da forma calcificante, mas aparece noutras formas da doença sem formação de cálculos. (66)
Outra proteína acinar, que se pensa estar envolvida na litogénese, é a Glicoproteína 2 (GP-2) que é o constituinte principal das membranas das células granulares. A GP-2 é libertada no fluido pancreático e tem um papel importante na formação de rolhas proteicas, sendo análoga da proteína de TammHorsfall na formação de cálculos renais. (67)
Fig. 5 – Hipótese da obstrução ductal e litíase. Stevens T, Darwin L, (2004), Pathogenesis of chronic pancreatitis: An evidence-based review of past theories and recente developments, Am J Gastroenterol,
Hipótese da Necrose-Fibrose – Esta hipótese prevê que o processo de fibrose ocorra de um processo continuado de outras formas de pancreatite (pancreatite aguda e pancreatite aguda recorrente). A inflamação, necrose e cicatrização dos episódios de pancreatite aguda, forma tecido cicatricial em áreas periductais. Compressão extrínseca dos ductos pelas formações de colagénio leva a obstrução dos complexos
acinares. O agravamento dessa obstrução leva a atrofia dos complexos, estase e formação secundária de cálculos. (68) (Figura 6)
Fig. 6 – Hipótese da necrose-Fibrose, Stevens T, Darwin L, (2004), Pathogenesis of chronic pancreatitis: An evidence-based review of past theories and recente developments, Am J Gastroenterol++**
Todas estas hipóteses formulam vários passos comuns, nomeadamente a presença de cálculos, lesão epitelial ductal e fibrose. No entanto, não há evidência que suporte nenhuma das teorias em relação ao processo inicial, litíase ou fibrose.
Hipótese do Ducto Primário – Hipótese recente, baseada em observação de doentes de etiologia não alcoólica (69). Defende que a lesão primária é provocada por uma reação imunológica do epitélio ductal que leva a inflamação e fibrose da arquitetura ductal. O alvo desta reação será provavelmente um antigénio adquirido ou de origem genética. Segundo esta hipótese a pancreatite crónica é uma doença autoimune. (70). O álcool poderá ter um papel na modulação dos antigénios alvo no epitélio ductal e ter um efeito tóxico por estagnação. (71)
Rolhas Ductais Proteicas – Acredita-se que a hipersecreção proteica, quando não compensada pela libertação de bicarbonatos, leva ao aumento da viscosidade dos fluidos pancreáticos, o que facilita a formação de rolhas/tampões que promovem a
calcificação, levando a litíase nos ductos pancreáticos. Acredita-se que o álcool seja um modificador da secreção proteica pelo pâncreas (72). Posteriormente ocorre lesão epitelial dos ductos, e consequente processo de cicatrização que vai contribuir, juntamente com os fenómenos de calcificação a decorrer, para a obstrução das vias ductais pancreáticas. O sistema imune vai recrutar mecanismos de resposta inflamatória que provocam perda celular e substituição por tecido fibrótico. (73)
Células estreladas do pâncreas
Sabe-se que têm uma função importante na fibrinogénese. Estas células quando inativas, são células triangulares, contêm lípidos e situam-se em regiões perivasculares. (74)
Mediante ativação, perdem o conteúdo lipídico, tornam-se do ponto de vista morfológico e funcional semelhantes aos fibroblastos. Migram para áreas peri-acinares onde expressam proteínas específicas capazes de sintetizar fibras de colagénio tipo I e tipo III e fibronectina. Tornam-se assim uma descoberta chave no mecanismo de fibrose pancreática, tendo um papel fundamental na deposição de colagénio nas fases iniciais do desenvolvimento da fibrose na pancreatite. (75)
Há atualmente evidência, em peças de pâncreas, de doentes com pancreatite crónica que sugerem a presença de actinas do músculo liso tipo α, presentes em células estreladas ativadas, em áreas fibróticas do pâncreas. Em modelos animais com pancreatite crónica demostrou-se um aumento de células estreladas. (76)
Estudos recentes demonstraram vários factores capazes de promover a ativação das células estreladas. Um destes factores é uma vez mais o álcool e substâncias do seu metabolismo, acetaldeído, que, em modelos in vitro, mostraram-se capazes de ativar diretamente as células estreladas pancreáticas, bem como as células estreladas hepáticas, através do mecanismo de stress oxidativo. (77)
Citocinas na Fibrogenese
Para além do álcool, que é fator ativador das células estreladas do pâncreas e fundamental nos mecanismos de stress oxidativo e tóxico-metabólicos, também estão envolvidas múltiplas citocinas nestes processos e na ativação das células estreladas (78).
Tais citocinas mostraram-se capazes de recrutar infiltrados celulares em estados iniciais de pancreatite crónica. Assim, fatores como o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), o fator de crescimento transformador β 1 (TGF-β1), interleucina 1 e 6 (IL-1, IL-6) e o fator de necrose tumoral α (TNF-α), estão ativos e implicados durante a fase inflamatória da pancreatite aguda e mostraram-se capazes
de estimular a ativação de células estreladas por administração exógena, o que veio sugerir que a pancreatite aguda recorrente poderá progredir para pancreatite crónica. (79)
O TGF-β1 tem ganho atenção como mediador de fibrose na doença pancreática, sendo encontrado em áreas fibróticas do pâncreas humano com pancreatite crónica e com pouca expressão no pâncreas normal. É considerada uma citocina importante na mediação do “remodeling” da matriz extracelular na pancreatite aguda e que a sua administração exógena promove a fibrose na pancreatite aguda recorrente. (80)
Em conjunto com o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), o TGF-β1, é libertado durante a necrose e inflamação pancreática, resultando na formação e deposição de colagénio e outras proteínas da matriz extracelular no espaço intersticial. Tal vai provocar destruição das células acinares e deformação das células ductais. A consequência é a perda progressiva da morfologia lobular e da estrutura do pâncreas, com deformação dos grandes ductos e alteração da disposição e composição das ilhotas de Langerhans (79, 80). Como já referido, esta destruição fibrótica é irreversível e as alterações morfológicas e estruturais levam a disfunção endócrina e exócrina, podendo resultar em malnutrição e diabetes
A Interleucina 10 (IL-10), Interferão γ (IFN-γ) e o fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), poderão também contribuir para o processo de fibrose pancreática (81).
Hipótese da Pancreatite Aguda Sentinela (SAPE)
Esta hipótese vem propor a unificação das teorias anteriores formulando um modelo de dois ataques lesionais.
O primeiro seria o processo de lesão primária que ativa a resposta imunitária e causa o episódio de pancreatite aguda. Processo este que está ligado aos mecanismos da tripsina.
Um segundo ataque vem modificar a resposta normal inflamatória, levando a uma ativação sustentada das células estreladas do pâncreas, provocando fibrose.
Diferentes mutações genéticas poderão estar implicadas em diferentes etapas (39).
Uma descoberta importante, o mecanismo das células estreladas e a sua importância na fibrose pancreática, foi demonstrada em estudos animais, e recentemente também nos humanos.
Num indivíduo exposto a factores de risco pancreático (álcool e tabaco), as células pancreáticas acinares são estimuladas pelo álcool, stress oxidativo e outros
agentes agressores. A fibrose só ocorre posteriormente pois não há infiltrado pro-fibrótico.
A ativação desregulada da tripsina provoca a lesão primária, o evento sentinela. Este consiste numa resposta inflamatória; pró-inflamatória na fase precoce e anti-inflamatória na fase tardia. Na fase precoce são recrutados infiltrados celulares pró-inflamatórios, como macrófagos e linfócitos. Durante esta fase são libertadas citocinas (TGF-β, TNF- α, IL-6) que vão mediar a inflamação e recrutar um infiltrado anti-inflamatório na fase tardia. Nesta segunda fase, são atraídas células pro-fibroticas, as células estreladas do pâncreas que promovem a fibrose pancreática. Caso os fatores promotores da inflamação como o álcool e fatores de stress oxidativo sejam removidos, ocorre resolução da inflamação aguda e o pâncreas regressa ao seu estado normal. Se as células acinares continuarem a secretar citocinas em resposta a estímulos recorrentes (abuso de álcool, pancreatite aguda recorrente), as células estreladas do pâncreas que já estarão prontas a responder, depositam colagénio, formando fibrose peri-acinar e dando inicio a fibrose pancreática irreversível. (82)
Fig. 5 – Modelo de progressão da pancreatite crónica, modelo do evento sentinela da pancreatite aguda (SAPE), Whitcomb, DC, (2012), Framework for interpretation of genetic variations in Pancreatitis patients, Front. Physiol.
Este modelo demonstra as várias janelas de atuação terapêutica. Antes do desenvolvimento da doença aguda os indivíduos podem ser saudáveis mas com múltiplos factores de risco. Aqui, podem ser implementadas medidas de prevenção como a abstenção alcoólica. Quando acontece a lesão estocástica que leva à lesão pancreática ocorre inflamação primária e ativação do sistema imune. O clínico deve tratar a pancreatite aguda, identificar o risco modificável e prevenir a pancreatite aguda recorrente. (82)
Patogenese da dor
A dor clássica da pancreatite crónica é epigástrica com irradiação lombar, presente em 50-85% dos doentes (4). A dor não se relaciona com o grau de fibrose demonstrada em exames de imagem (83).
Foi defendido que a dor na pancreatite crónica é marcadamente neuropática. (84). O processamento da dor no sistema nervoso central sofre alterações nas projeções corticais e é muito semelhante aos trajetos vistos em perturbações de dor neuropática (85).
Estudos recentes mostraram que a dor sustentada na pancreatite crónica leva à reorganização do córtex insular e a uma diminuição da sensibilidade dos nervos viscerais, hipersensibilizando-os (86). Alguns doentes com pancreatite crónica apresentam uma síndrome dolorosa generalizada resistente a opióides (87). Isto sugere haver participação do fator de crescimento dos nervos e recetores transitórios de potencial V1 (TRPV1) no mecanismo da dor, o que abre caminho a novas estratégias terapêuticas (88). Estes recetores TRPV1 são canais catiónicos não seletivos que respondem a estímulos como temperaturas elevadas (>43ºC), baixo pH ou à capsaicina e que levam a uma sensação dolorosa tipo queimadura (nocicepção).
Mesmo com ressecção cirúrgica do pâncreas o alívio da dor não é universal, sendo que até 50% dos doentes necessitam de medicação antiálgica 1 ano após cirurgia. (89)
Conclusão
A pancreatite crónica é uma doença limitante, multifactorial, descrita e conhecida há longos anos e com associação ao consumo de álcool que data de 1946. No entanto o seu mecanismo de patogenese está ainda em constante desenvolvimento e ainda não se encontra completamente esclarecido.
Tem um desenvolvimento dinâmico e multifactorial que ainda é objeto de estudo atual. Novas descobertas de anomalias bioquímicas, fatores ambientais, fisiológicos e percursos neurais contribuem para completar a nossa compreensão sobre o início da doença, progressão, mecanismos de patogenese e mecanismo de dor.
Tem complicações importantes resultantes da insuficiência exócrina como a desnutrição e malabsorção. A degradação lipídica depende em 90% de enzimas pancreáticas. A insuficiência exócrina vai provocar também défices de vitamina D, aumentando o risco de osteoporose, sendo o défice desta vitamina sinérgico ao efeito de inflamação crónica que estimula a atividade osteoclastica.
Ocorre ainda insuficiência endócrina, levando a diabetes secundária caracterizada como tipo 3c, com perda de ilhotas de Langerhans.
Os modificadores de doença e a patogenese são muitas vezes idênticos aos da pancreatite aguda dado que a forma crónica da doença pode desenvolver-se por progressão fibrótica, degenerativa e disfuncional de lesão pancreática recorrente.
Segundo a hipótese de SAPE os mecanismos da tripsina permitem esclarecer sobre o evento inicial de lesão pancreática e o papel das células pancreáticas estreladas, queparece ser preponderante na fibrinogénese e progressão para a forma crónica. Esta hipótese mostra-nos vários momentos de oportunidade terapêutica: primeiro na prevenção e modificação de factores de risco, posteriormente em estratégias de controlo e tratamento da forma aguda, identificação de fatores de risco, aconselhamento genético e seguimento dos doentes.
Recentes descobertas no campo da genética forneceram um importante contributo para a patogenese da doença na medida que encontraram mutações genéticas que causam alterações importantes na função exócrina normal. Estas mutações podem atuar por si só como modificadores da doença amplificando fatores causais, como o álcool ou o tabaco, ou podem ainda ser o fator causal de pancreatite crónica independentemente de outros fatores de risco.
É uma doença com importantes limitações na vida dos doentes, quer pela dor incapacitante, quer pelas consequências fisiológicas da insuficiência exócrina, e com impacto considerável na saúde pública e economia dos países, pelo que considero fundamental o impulsionamento da investigação científica no esclarecimento das citocinas envolvidas no processo patogénico, novos conceitos no mecanismo da dor, recetores e neurotransmissores, estimulantes da ativação das células estreladas pancreáticas e novas mutações genéticas com implicância na progressão da doença.
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