MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Corticoterapia no tratamento de doentes
diagnosticados com glioblastoma:
benefícios e controvérsia na sua utilização.
João Miguel Souto Henrique
M
Corticoterapia no tratamento de doentes diagnosticados com
glioblastoma: benefícios e controvérsia na sua utilização.
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Nome do aluno: João Miguel Souto Henrique
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto
Endereço eletrónico: joaomshenrique@aecastrodaire.com
Orientador: Doutor Alfredo Luís Graça Barreira Soares Calheiros
Assistente hospitalar graduado de Neurocirurgia no Centro Hospitalar Universitário do Porto. Afiliação: Docente Externo do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar.
Endereço: director.neurocirurgia@chporto.min-saude.pt.
Coorientador: Professor Doutor Manuel Jorge Maia Pereira Correia
Assistente Hospitalar Graduado Sénior em Neurologia no Centro Hospitalar Universitário do Porto.
Afiliação: Professor Catedrático Convidado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar. Endereço: mcorreia.neurologia@chporto.min-saude.pt.
Porto, junho de 2020
_________________________________
i
Agradecimentos
Aos meus pais, por me terem proporcionado todas as condições para concretizar esta etapa tão importante. Pelo apoio constante, nos melhores e piores momentos.
À Sílvia, pelo apoio diário, tantas vezes a grande distância. Por ter sido a pessoa que de forma mais próxima acompanhou todo o meu percurso, que me congratulou pelas minhas vitórias e me deu força nas derrotas.
Ao resto da minha família, pelo acompanhamento e interesse por todo o meu percurso. Aos amigos que conheci durante o curso, que me acompanharam ao longo de todos estes anos e com quem tenho orgulho de ter partilhado alguns dos meus melhores momentos.
Aos meus amigos de sempre, com quem partilhei as minhas peripécias ao fim de semana. Ao Doutor Alfredo Calheiros por ter proposto a realização deste trabalho e contribuição para a sua concretização.
Ao Professor Doutor Manuel Correia pela disponibilidade demonstrada.
À Doutora Carolina Noronha por toda a ajuda ao longo do processo de realização da dissertação e, acima de tudo, pela paciência demonstrada.
ii
Resumo
O glioblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum nos adultos. É um tumor agressivo, expansivo, que condiciona deterioração clínica e neurológica significativas pelo efeito de massa que exerce e pela infiltração difusa do parênquima adjacente. Para além do efeito tumoral direto, o desenvolvimento de edema peri-tumoral amplifica o seu efeito deletério, levando a aumento do efeito de massa e da pressão intracraniana e, consequentemente, aumento da morbilidade associada a este tumor. São vários os mecanismos que têm sido propostos para o desenvolvimento deste edema, sendo um dos mais importantes a alteração da barreira hematoencefálica. O tratamento do edema baseia-se na utilização de corticoides cuja ação assenta em diversos processos, incluindo a restauração da barreira hematoencefálica por alteração da expressão do VEGF e modulação da expressão genética e da função de várias proteínas. Embora clinicamente eficaz, a administração destes corticoides está associada a numerosos efeitos secundários e nos últimos anos têm surgido novos dados que identificam um potencial efeito na progressão tumoral. Neste trabalho foi realizado, em primeiro lugar, uma revisão dos mecanismos celulares pelos quais os corticoides atuam, assim como os mecanismos pelos quais estes possam contribuir para a progressão do tumor. Seguidamente, com base na literatura sobre o tema, foi abordado o efeito prático do tratamento com corticoides na sobrevivência. Neste subcapítulo foi incluído o estudo do impacto que os seus efeitos secundários podem ter no outcome, assim como o papel que os corticoides podem ter na diminuição da eficácia dos tratamentos adjuvantes. Para cumprir estes objetivos, foi realizada uma revisão dos artigos publicados no site Pubmed entre o ano de 1996 e o ano de 2020 de acordo com as palavras-chave da monografia, com inclusão e avaliação de artigos de investigação retrospetivos e prospetivos e de meta-análise. Foi sempre concedida preferência aos dados provenientes de artigos de investigação, nos quais foram apenas aceites aqueles que apresentaram os seus dados com um intervalo de confiança de 95%. Aquilo que se verifica com esta revisão é que a literatura relativa a este tema apresenta dados bastante díspares. Enquanto que alguns estudos foram indicativos de um papel protetor do tratamento com corticoides na progressão tumoral e demonstraram uma ausência de correlação com diminuição da sobrevivência, vários outros estudos demonstraram uma relação significativa, in vitro e in vivo, entre este tratamento e um aumento da angiogénese, da migração e proliferação celulares, assim como um impacto negativo estatisticamente significativo na sobrevivência.
iii
Palavras-chave
Glioblastoma, corticoides, edema cerebral, recidiva, sobrevivência.
Abstract
Glioblastoma is the most common malignant brain tumor in adults. It is an aggressive, expansive tumor that causes clinical and neurological deterioration through mass effect it exerts and through diffuse infiltration of the adjacent parenchyma. In addition to the direct tumor effect, the development of peri-tumoral edema amplifies its deleterious effect, taking to an increase of the mass effect and intracranial pressure and, consequently, increase in the morbidity associated with this tumor. There are several mechanisms that have been proposed for the development of this edema, being one of the most important the changes in the blood-brain barrier. The treatment of the edema is based on the use of corticosteroids, whose action settles on several processes, including the restoration of the blood-brain barrier by altering VEGF expression and modulating gene expression and function of several proteins. Although clinically effective, the administration of these corticosteroids is associated with numerous side effects and new data have emerged in recent years identifying a potential effect of corticosteroids on tumor progression. In this work, a review of the cellular mechanisms by which corticosteroids act, as well as the mechanisms by which they can contribute to greater tumor progression was made at first. Then, based on the literature on the topic, the practical effect of corticosteroid treatment in survival was addressed. In this topic it has been included the data concerning the impact that side effects may have in survival, as well as the role that corticosteroids may have in decreasing the effectiveness of adjuvant treatments.To fulfill these objectives, a review of the articles published on the Pubmed website was carried out between 1996 and 2020 according to the keywords of this work, with the inclusion and evaluation of retrospective and prospective research articles and meta-analysis. It was given preference to data from research articles and only the ones presenting their data with a 95% confidence interval were accepted. What we can conclude with this review is that the literature on this topic presents quite different data. While some studies were indicative of a protective role of corticosteroid treatment in tumor progression and demonstrated an absence of correlation with decreased survival, several other studies have demonstrated a significant relationship, in vitro and in vivo, between this treatment
iv and an increased angiogenesis, migration and cell proliferation, as well as a statistically significant negative impact on OS and PFS.
Keywords
v
Abreviaturas
Ang-1 – Angiopoietina 1 Ang 2 – Angiopoietina 2
BHE – Barreira hematoencefálica
CEBPB – Proteína beta de ligação ao CCAAT ECM – Matriz extracelular
GBM – Glioblastoma multiforme GSC - Células estaminais de glioma KPS – Score de Performance de Karnofsky MGMT - O-6-metilguanina-DNA metiltransferase OS – Sobrevida global
PFS – Sobrevida sem progressão tumoral PIC – Pressão intracraniana
QT- Quimioterapia RT- Radioterapia
SDF-1 - Fator 1 derivado de células do estroma TMZ – Temozolomida
TTfields - Campos elétricos alternados para tratamento de tumores VEGF – Fator de crescimento vascular endotelial
Índice
Introdução ... 1
O edema no glioblastoma ... 4
Efeitos dos corticoides no edema cerebral ... 6
Processos celulares modificados pelo uso de corticoides ... 8
Efeito dos corticoides na sobrevivência ... 9
Relação entre os efeitos secundários dos corticoides e a sobrevivência... 10
Efeito dos corticoides na eficácia dos tratamentos adjuvantes... 11
Efeito dos corticoides na OS e PFS ... 12
Conclusão ... 14
1
Introdução
As neoplasias cerebrais constituem uma causa importante de morbilidade e mortalidade a nível global e afetam doentes de todas as idades, desde crianças a idosos. A sua incidência a nível mundial ronda os 3,2/100000 ano e a sua mortalidade é de 2,4/100000 pessoas-ano. Entre 1990 e 2016 verificou-se um aumento de incidência dos tumores cerebrais de 17,3%.1,2,3 De entre as neoplasias cerebrais, destaca-se pela sua prevalência e agressividade, o
glioblastoma.4,5 É um tumor cerebral maligno que tem um prognóstico extremamente
reservado, com uma sobrevivência global aos 5 anos de 9,8% e sobrevivência média de 15 meses após cirurgia e tratamento com radioterapia (RT) e quimioterapia (QT).6,7,8 Pertence a uma classe
de tumores cerebrais derivados das células da glia, os gliomas, e representa cerca de 54% da totalidade destes. Constitui também a sua forma mais agressiva.1 De entre as várias células
gliais, são os astrócitos que dão origem aos GBM, razão pela qual estes também podem ser denominados de astrocitomas grau IV. Em cerca de 90% dos casos, o glioblastoma é primário, ou seja, surge de novo e afeta essencialmente doentes mais idosos, com idade média aquando do diagnóstico de 62 anos.9 O glioblastoma secundário desenvolve-se a partir de astrocitomas
de baixo grau e é mais comum em doentes com idade inferior a 45 anos.1 Esta neoplasia pode
também ser dividida, para efeitos de investigação, de acordo com as suas subclasses moleculares. São dois os tipos principais de subclasses considerados: o mesenquimatoso, associado ao fator de transcrição CEBPB, que é considerado o subtipo mais agressivo; e o pró-neural, que é parcialmente caracterizado por uma mutação do gene IDH1 e é considerado o menos agressivo.4,10 Relativamente aos sintomas, vão depender maioritariamente da sua
localização e do desenvolvimento de efeito de massa e são muito variáveis. Incluem desde cefaleias ou vómitos até disfunção cognitiva, alterações comportamentais, défices motores, sensitivos ou de linguagem ou alteração da consciência.11
Quanto ao seu tratamento, aquilo que se verifica é que mesmo com a realização de cirurgia, QT e RT, a sobrevivência destes doentes é muito baixa. Este dado é indicativo de falta de eficácia dos tratamentos atualmente disponíveis, facto que parece dever-se a diferentes mecanismos. O GBM é caracterizado pela natureza infiltrativa das suas células tumorais no tecido cerebral circundante. Estas células utilizam rotas de migração semelhantes às das células precursoras neuronais, que incluem feixes de substância branca, espaço intersticial, vasos sanguíneos e espaço subaracnoide.12,13 Esta infiltração do parênquima implica a impossibilidade
de a cirurgia microscópica realizada para tratamento primário remover a totalidade das células tumorais, o que acarreta a necessidade de tratamento subsequente com QT e RT.5,8,14,15 Quanto
2 ao tratamento adjuvante, uma das razões para a sua eficácia limitada prende-se com o facto de estes tratamentos serem projetado para afetar as células cancerígenas maduras em divisão celular, não se verificando a mesma eficácia numa população de células conhecida como células estaminais de glioma (GSC). Estas células, como o próprio nome indica, funcionam como células estaminais do glioblastoma, permitindo a formação de novas células maduras e consequente crescimento tumoral.Outra das razões é a presença de regiões hipóxicas e necróticas dentro da massa neoplásica, que induzem as células a migrar para regiões mais oxigenadas.16,17
Para além destes mecanismos que promovem uma baixa eficácia dos tratamentos atuais, existem ainda outros processos que tornam este tumor especialmente agressivo e com mau prognóstico. Uma das características desta neoplasia são as extensas áreas de hipóxia, que para além de promoverem a migração de células para áreas mais oxigenadas, induz também outras mudanças importantes nas células tumorais. Destas modificações destaca-se a promoção da invasividade, o desenvolvimento de GSC e a neo-angiogénese.18 Esta neo-angiogénese ocorre
com formação abundante de vasos anómalos cuja função de barreira à passagem de fluidos se encontra comprometida. Esta é uma das razões para a formação de edema e consequente aumento do efeito de massa, que são fatores importantes para o desenvolvimento de défices neurológicos, morbilidade e mortalidade por este tumor. Muitos outros processos celulares parecem influenciar também a sua agressividade, como a sinalização proliferativa sustentada, a inibição de supressores de crescimento, entre outros. Apesar da sua capacidade de migração e proliferação celular no parênquima cerebral, o glioblastoma pode ser considerado um cancro não metastático, uma vez que raramente se espalha do local primário para outros tecidos remotos do corpo graças às propriedades confinadas da barreira hematoencefálica (BHE).1,19
Quanto ao prognóstico, são vários os fatores que desempenham um papel importante. Estes fatores incluem a idade, o status performance pré-operatório avaliado pelo KPS e a extensão da remoção.6
Devido à falta de abordagens curativas para a maioria destes doentes, a terapêutica de suporte, que visa manter a qualidade de vida e a independência funcional, tem um papel central no tratamento desta patologia. Os corticoides são particularmente importantes no cenário desta terapêutica sintomática tendo em conta que o desenvolvimento de edema peri-tumoral é muito comum e constitui um fator que muito contribui para a morbilidade. Os corticoides são uma classe de mediadores biológicos sintetizados na glândula adrenal a partir do colesterol. Eles estão envolvidos na regulação de vários processos, como o metabolismo, a inflamação e respostas ao stress. A corticoterapia tem propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras que são utilizadas em variadas patologias sistémicas, incluindo a psoríase e artrite psoriática, a
3 asma brônquica, conjuntivite alérgica, entre muitas outras.11,20 Nas neoplasias cerebrais, estes
são comummente utilizados no período pré-operatório e pós-operatório para controlar o edema cerebral e os sintomas associados, como as cefaleias ou mesmo défices neurológicos. São também frequentemente continuados durante o tratamento subsequente, com intuito de melhorar os efeitos laterais, como as náuseas e vómitos.5,7,14,20 Embora com um uso clínico de
mais de 40 anos, o mecanismo pelo qual ocorre a redução do edema peritumoral continua mal compreendido e será abordado adiante.6,11
Relativamente ao seu uso nos doentes com GBM, os corticoides continuam a ser utilizados em doses significativas por períodos prolongados, tendo em conta que os seus efeitos são temporários.20 Dependendo do tipo e da dose do corticoide administrado, podem ocorrer
efeitos secundários com diferentes graus de gravidade e em diferentes momentos da sua administração. Alguns destes efeitos secundários podem manifestar-se algumas horas ou dias após a primeira administração, enquanto que outros se desenvolvem apenas após períodos prolongados de utilização. Apesar da maioria destes efeitos secundários serem mais facilmente geridos, alguns podem mesmo ser fatais quando não reconhecidos atempadamente. Como parte dos mais comuns enquadram-se as miopatias, metabolismo anormal da glicose, osteoporose, hipertensão arterial, complicações trombóticas, linfopenia, entre outros.1,11
Relativamente à possibilidade de desenvolvimento de diabetes associada aos corticoides, o aumento dos níveis de glicose sérica, resultante de diversos mecanismos, é observado em até 50% dos doentes que fazem tratamento com esta classe farmacológica. Outro dos efeitos secundários mais comuns da exposição aos corticoides é a hipertensão arterial, que ocorre em pelo menos 20% dos doentes tratados, com uma probabilidade de ocorrência dependente da dose. Quanto à miopatia, sabe-se que esta afeta cerca de 50 a 60% dos doentes com uso prolongado de corticoides. Outro efeito secundário extremamente importante é a imunossupressão devido ao desenvolvimento de linfopenia, que facilita o desenvolvimento de infeções, especialmente as infeções por agentes oportunistas. Consequentemente, aumenta a probabilidade de desenvolvimento de sépsis. No espectro oposto, os casos de leucocitose aguda, apesar de menos comuns, apresentam também efeitos deletérios consideráveis.7,11,20
Para além destes efeitos adversos, nos últimos anos tem aumentado a evidência sobre os efeitos nefastos do uso de corticoides na progressão do GBM, com possibilidade de impacto na sobrevivência dos doentes. Contudo, não surgiram ainda terapêuticas alternativas com boa eficácia e menos efeitos adversos para substituir ou complementar o uso dos corticoides. Na neuro-oncologia moderna tem-se estudado a utilização de outras formas de tratamento, como os agentes anti-VEGF, no entanto, ainda não foram obtidos dados consensuais sobre o seu uso.11
4 Por conseguinte, e tendo em conta a falta de alternativas, a utilização dos corticoides na prática clínica encontra-se ainda muito difundida e, por vezes, considerada excessiva. Pelas razões mencionadas, existe um interesse renovado em avaliar a relação entre o uso deste fármaco e a progressão do tumor, assim como a forma como este tem impacto no período livre de progressão (PFS) e na taxa global de sobrevivência (OS) dos doentes tratados.1
O edema no glioblastoma
O desenvolvimento de edema cerebral é um processo patológico potencialmente fatal que ocorre normalmente como consequência de trauma, enfarte cerebral maciço, hemorragia, tumores, entre outros.21 No cérebro com edema, ocorre um acumular excessivo de fluidos no
espaço extracelular do parênquima cerebral que induz um aumento acentuado da pressão intracraniana (PIC). Este aumento da PIC pode causar isquemia, herniação e, em última análise, morte por si só.1
Para o desenvolvimento do edema cerebral podem contribuir diferentes processos: o edema vasogénico resultante de uma permeabilidade aumentada do endotélio dos capilares cerebrais da BHE com extravasamento e acumulação extracelular de fluidos no parênquima cerebral; o edema citotóxico que é caraterizado pela acumulação intracelular de sódio e fluidos, resultando em turgescência celular com posterior extravasamento por rotura da membrana; o edema cerebral hidrostático resultante de distúrbios da auto-regulação da circulação sanguínea cerebral; o edema cerebral osmótico resultante da diluição do sangue por moléculas osmoticamente ativas; e o edema cerebral intersticial resultante de hidrocefalia aguda. Alguns autores diferenciam ainda o edema cerebral isquémico. De entre todos estes, o edema cerebral no glioblastoma ocorre essencialmente por edema vasogénico e citotóxico.9,21,22
Um elemento essencial para entender o mecanismo pelo qual ocorre o edema é a BHE. Esta é uma estrutura que separa o parênquima cerebral do sistema circulatório, permitindo a manutenção da homeostasia do SNC e a passagem de substâncias para as células cerebrais. É formada por células endoteliais capilares que são suportadas por células gliais vizinhas, como a microglia e astrócitos, neurónios e pericitos perivasculares.23 Estas células endoteliais
encontram-se unidas por meio de tight junctions (TJ), compostas por várias proteínas, entre as quais claudinas e ocludinas. Estas proteínas transmembranares ligam-se a proteínas intracelulares, como a zonula occludens 1, 2 e 3 (ZO1, ZO2 e ZO3 respetivamente), permitindo o acoplamento das TJ aos elementos do citoesqueleto das células endoteliais.22,23 A formação das
5 TJ é promovida por fatores de crescimento secretados pelos astrócitos que desempenham, portanto, um papel essencial no controlo na permeabilidade da BHE.1,23 O que ocorre no GBM é
que os seus astrócitos em proliferação segregam estes fatores de crescimento, que promovem a angiogénese, em grandes quantidades. Entre estes fatores destacam-se: o fator 1 derivado de células do estroma (SDF-1), que parece ter um papel importante na estabilização endotelial durante a angiogénese;9 a angiopoietina-1 (Ang-1) e angiopoietina-2 (Ang-2) que são fatores
importantes na remodelação, maturação e estabilidade do endotélio vascular, com a primeira a promover a estabilização do endotélio e a segunda a contribuir para o efeito oposto;24 e o fator
de crescimento do endotélio vascular (VEGF), que é um dos fatores mais importantes de promoção da angiogénese através da migração e proliferação de células endoteliais.9,17 O VEFG
é um fator produzido em resposta a hipóxia, o que significa que numa neoplasia com muitas zonas de necrose e baixa oxigenação, como é o caso do glioblastoma, irá haver uma elevada exposição a esta molécula. A produção de todos estes fatores vai promover a proliferação de células endoteliais, levando ao desenvolvimento de novos vasos.18 Contudo, estes estímulos
acarretam uma diminuição da expressão das proteínas das TJ e uma alteração da sua função. Estas proteínas com expressão ou função alteradas afetam a proximidade das células endoteliais, causando um aumento da permeabilidade da BHE e consequente edema vasogénico. Uma das proteínas das TJ que comummente são alteradas no GBM são as ocludinas. Estas apresentam-se sub-reguladas e com função alterada por fosforilação, causando aumento da permeabilidade das TJ como resultado da interação modificada entre as ocludinas fosforiladas e as proteínas ZO1, ZO2 e ZO3. Além destas, outras proteínas são afetadas, como a claudina-1, cuja expressão é perdida na maioria dos micro vasos tumorais e a claudina-5 que é regulada negativamente em vasos hiperplásicos, levando ao aumento da permeabilidade endotelial.22 Como tal, esta neovascularização do tumor é imatura e morfologicamente anormal,
constituída por vasos desorganizados, deformados, tortuosos, parcialmente obstruídos e excessivamente permeáveis.1,25
Uma das preocupações atuais relativamente ao edema, para além das suas complicações bem conhecidas, prende-se também com os efeitos negativos específicos deste na progressão do GBM. O estudo de Wu et al. demonstrou que doentes com edema minor em ressonâncias magnéticas cranianas pré-operatórias apresentavam uma maior sobrevivência em comparação com os casos em que o edema peri-tumoral era significativo.26 Vários mecanismos
foram sendo estudados como hipótese para esta descoberta, incluindo a possibilidade do edema tumoral cerebral permitir uma maior invasão e preservação celular do GBM ou de as
6 células estaminais do tumor persistirem nesta área edematosa escapando ao tratamento citotóxico e promovendo a sua progressão.6
Por todas as razões mencionadas, a redução do edema tem representado uma abordagem de máxima importância no tratamento deste tumor.6 Desde há vários anos que este
tratamento se realiza com recurso aos corticoides.1,4 Apesar da gravidade desta situação clínica,
atualmente continuam apenas a existir tratamentos sintomáticos para diminuir o volume de edema.21
Efeitos dos corticoides no edema cerebral
Devido à sua elevada capacidade anti-edema, os corticoides são reconhecidos desde há várias décadas como a principal arma terapêutica para diminuir o edema cerebral e a PIC.20
Foram vários os estudos que ao longo dos anos demonstraram a diminuição do edema aquando da utilização dos corticoides: Fan et al. demonstraram, num estudo realizado em culturas celulares e modelos animais, que a utilização de corticoides reduz os danos e normaliza a morfologia e densidade vascular no edema peri-tumoral;27 Ewing et al. demonstraram através
do estudo da difusão por ressonância em tumores cerebrais de roedores que o uso de dexametasona diminui a permeabilidade da BHE em apenas 2 horas após a sua administração; Sinha et al. e Armitage et al. demonstraram em estudos realizados em humanos, através de difusão na ressonância magnética, que a dexametosona diminui a permeabilidade da BHE e, consequentemente, diminui o edema.28,29,São poucos os dados indicativos do contrário, como é
o caso do estudo de Kural et al., também realizado em humanos com base na difusão na ressonância magnética, em que a conclusão indica que não houve diminuição significativa de edema pela ação da dexametasona.30 Todos estes estudos realizados em humanos apresentam
a limitação de terem sido realizados com coortes reduzidas. Para além da esmagadora maioria dos dados sugerir um efeito anti-edematoso importante dos corticoides, a própria prática clínica de várias décadas com estes fármacos comprova-o também de forma empírica.
Esta ação dos corticoides assenta em diversos processos, constituindo-se como um dos mais importantes a estabilização da BHE. Esta ocorre por alteração da expressão do VEGF e modulação da expressão genética e da função de várias proteínas, como as claudinas, ocludinas, ZO-1 e as caderinas-VE, que regulam a permeabilidade endotelial.1 No entanto, ao longo dos
anos têm também sido colocadas outras hipóteses como processos pelos quais os corticoides atuam. É o caso do aumento da expressão de canais iónicos na BHE e da diminuição da
7 inflamação que condiciona, por sua vez, uma redução da perfusão tumoral e da adesão e extravasamento de leucócitos.31,32
Como referido anteriormente, o VEGF é um fator com ação mitogénica e quimiotática que promove o crescimento e permeabilidade vasculares, condicionando um processo de neo-angiogénese que, pelo aumento da permeabilidade e imaturidade dos seus vasos, promove o desenvolvimento do edema no glioblastoma. Este fator de crescimento vascular é também estudado desde há vários anos como um fator muito importante na atuação dos corticoides como anti-edematosos.33 Assim, desde a década de 90 que existem dados concretos sobre o
efeito dos corticoides no VEGF por Heiss et al. e Machein et al. No primeiro estudo, realizado em dois modelos de permeabilidade de rato, verificou-se que a dexametasona suprimiu a permeabilidade de forma dependente da dose utilizada. Avançaram também que esta alteração pode ocorrer por dois mecanismos dependentes dos recetores de glucocorticoides: redução da resposta da vasculatura aos fatores de permeabilidade derivados do tumor (incluindo o VEGF) e redução da expressão de VEGF pelas células tumorais.34 O segundo estudo foi realizado com
duas linhagens de células de glioma de rato, com a conclusão de que a dexametasona também diminuiu a expressão de VEGF nas células tumorais. No entanto, verificou-se que a eficácia do efeito da dexametasona na diminuição da expressão do VEGF se apresenta diminuída nas células submetidas a hipóxia, deixando no ar a dúvida sobre o impacto real da dexametasona no GBM, que é caracterizado por extensas áreas hipóxicas e necróticas.33 Em estudos mais recentes, Kim
et al. demonstraram, em células in vitro, uma diminuição da expressão de VEGF quer nos astrócitos quer nos pericitos peri-vasculares e Kasselman et al. demonstraram que a dexametasona diminuiu a angiogénese promovida pelo VEGF em gliomas cerebrais de ratos.32,35
Apesar do mecanismo de diminuição da expressão do VEGF ser muito importante, têm sido estudados outros mecanismos pelos quais os corticoides possam alterar a permeabilidade vascular. Relativamente ao papel que os corticoides possam ter na regulação das proteínas das TJ, são escassos os estudos disponíveis até ao momento. O estudo de Forster et al. demonstrou que os corticoides aumentam a síntese de ocludina (confirmado posteriormente pelo estudo de Harke et al.) e claudina-5 in vitro.36,37,38 No estudo de Blecharz et al. foi demonstrado o aumento
dos níveis de caderina-VE e um rearranjo desta nas células endoteliais para uma maior estabilidade da BHE.39 Outro mecanismo que pode estar associado à utilização dos corticoides
é a modulação de canais iónicos, como o aumento da expressão de canais de potássio que foram descritos por Gu et al. ao estudarem células de glioma de roedores. Ao regular estas vias de transporte transcelulares, os corticoides melhoram o controlo da permeabilidade da BHE.31
8 uma sobre-expressão de Ang-1 quer nos astrócitos quer nos pericitos peri-vasculares e os dados obtidos por Villeneuve et al. indicaram que a dexametasona atenua a expressão de Ang-2 in vitro e in vivo.35,36 Tanto o aumento da Ang-1 como a diminuição da Ang-2 podem contribuir
para uma maior estabilização do endotélio da BHE.
Processos celulares modificados pelo uso de corticoides
Tendo em conta o mau prognóstico associado ao GBM e que esta baixa sobrevida se deve, em parte, à capacidade de angiogénese, proliferação e migração celulares, é importante clarificar se os fármacos mais utilizados neste tipo de neoplasia, como os corticoides, têm algum efeito nestes processos.40 Relativamente ao estudo desta relação, os dados atualmente
disponíveis derivados de diferentes artigos são contraditórios.
Quanto à possibilidade de os corticoides apresentarem um papel protetor relativamente à progressão do glioblastoma, são vários os artigos cujas conclusões o indicam, assumindo para este efeito diferentes mecanismos. Relativamente ao efeito dos corticoides na dispersão celular, Shannon et al. demonstraram, num estudo in vitro, que o tratamento das células de glioblastoma com dexametasona leva a um aumento da coesão entre as células tumorais, diminuindo o seu desprendimento da massa tumoral, e entre as células e a matriz extracelular (ECM), reduzindo a motilidade das células tumorais. A combinação de coesão aumentada célula-célula e célula-célula-ECM permitiu uma diminuição da dispersão celular in vitro.40 No mesmo âmbito,
Meleis et al. demonstraram, num modelo ex-vivo com quatro substratos neuronais diferentes, que o tratamento com dexametasona reduz significativamente a dispersão celular em todos os tipos de substrato neuronal, mesmo com doses muito baixas (3-30 vezes menores do que as comummente usadas na prática clínica para controlar o edema).41 Em conjunto, estes artigos
indicam um papel importante da dexametasona in vitro como supressor de dispersão de células do GBM. Relativamente ao papel dos corticoides no crescimento e proliferação celular: Fan et al., demonstraram que a dexametasona inibe o crescimento de células de gliomas de murinos e roedores de forma dependente da concentração e da espécie; 27 Villeneuve et al. verificaram,
num estudo realizado com implantação de células de glioma em roedores, que a dexametasona reduziu o crescimento tumoral através da modulação de genes de diversas proteínas, como a Ang-2, com diminuição significativa das dimensões do tumor;42 Kaup et al. demonstraram
também uma associação entre o uso de dexametasona e uma diminuição da proliferação celular em estudo realizado em linhagens celulares de glioblastoma; 43 Piette et al. verificaram, em
9 estudo realizado em várias linhas celulares de glioblastoma, que a dexametasona inibiu a migração e invasão das células, através de um mecanismo antagónico ao do fator inibidor de macrófagos (MIF).14 Por fim, do estudo de Guan et al. em culturas de células de glioma de rato
surgiram dados contraditórios, visto que nesta linhagem celular a dexametasona teve um efeito anti-proliferativo, no entanto, aumentou a sua migração e invasão. Todos estes efeitos foram mediados pela molécula de transporte transcelular de água, a aquaporina-1.44
No entanto, dados de vários outros estudos apontam para um papel contrário dos corticoides. Luedi et al. realizaram dois estudos com intuito de aferir o efeito da dexametasona em GSC, quer in vitro, em culturas celulares, quer in vivo com o desenvolvimento de tumores ortotópicos derivados destas células. No primeiro estudo concluíram, in vitro e in vivo, que as células tratadas com dexametasona mostraram uma expressão aumentada de CEBPB, que é um fator essencial para a capacidade de invasão das células tumorais e característico da linhagem mesenquimatosa.45 No segundo estudo, verificou-se um aumento da invasão, proliferação e
angiogénese das células tumorais, com um aumento mais significativo no grupo das células mesenquimatosas. Estes resultados foram confirmados in vivo.4 Também o estudo de Lin et al.,
realizado em células de glioma humanas, demonstraram que a dexametasona suprimiu a secreção de MMP-2, molécula importante no controlo de invasão tumoral, e induziu a produção de MKP-1, molécula associada a aumento da proliferação celular. Desta forma verificaram também um aumento da invasão promovido pela dexametasona.46 Outro dado indicativo de um
papel deletério dos corticoides no GBM foi obtido no estudo de Sugimoto et al. que investigou os efeitos da corticosterona no sistema endocanabinóide em células de glioblastoma in vitro. O sistema endocanabinóide regula a inflamação e apresenta também alguns efeitos benéficos comprovados em diversos tipos de cancro. Os resultados destes estudos sugerem que os corticoides modificam o sistema endocanabinóide nas células de glioblastoma e levam a uma redução nos efeitos antitumorais destes através da regulação negativa do receptor CB1.47
Efeito dos corticoides na sobrevivência
Depois da constatação dos dados atuais relativos ao papel dos corticoides nos mecanismos de angiogénese, de proliferação e migração celulares no glioblastoma, interessa averiguar se os dados que indicam um impacto deletério dos corticoides nestes processos têm um efeito prático que se traduza numa diminuição da PFS ou da OS. No entanto, é importante ter em conta que os corticoides podem também interferir na sobrevivência de doentes com
10 GBM quer pelos seus efeitos secundários quer pelo condicionamento da eficácia dos tratamentos adjuvantes atualmente utilizados. Assim, torna-se muito difícil distinguir qual o fator principal para qualquer mudança conferida pelos corticoides na sobrevivência. Como tal, será abordado o impacto individual dos efeitos secundários dos corticoides na sobrevivência, assim como o impacto que o tratamento com corticoides pode ter na eficácia das terapêuticas adjuvantes, que condicionará também o outcome dos doentes.
Relação entre os efeitos secundários dos corticoides e a sobrevivência
Quanto aos efeitos secundários dos corticoides, foram já mencionados alguns dos principais. No entanto, relativamente ao impacto que estes possam ter no outcome dos doentes com GBM, apenas alguns deles têm sido estudados, como as alterações metabólicas, com foco principal na hiperglicemia, mas também a leucocitose e a linfopenia aguda.
Relativamente ao desenvolvimento de hiperglicemia, existem atualmente alguns dados que relacionam o aumento dos seus valores com diminuição da PFS e da OS em doentes com GBM. Martinez et al. realizaram um estudo prospetivo com 32 doentes que foram diagnosticados com glioblastoma e submetidos a tratamento convencional. A conclusão do estudo indicou a hiperglicemia como um marcador independente para diminuição da PFS e da OS. No entanto, não se constatou um aumento estatisticamente significativo na glicemia, na insulina ou no fator de crescimento insulínico (IGF-1) por ação da dexametasona. Este artigo apresenta como grande limitação o número reduzido de doentes da coorte.48 No estudo
retrospetivo de Tieu et al., realizado com base nos dados de 393 doentes que realizaram tratamento adjuvante com RT e TMZ, verificou-se que valores médios de glicose superiores a 6,3 mmol/L promoveram uma diminuição estatisticamente significativa da sobrevivência dos doentes, em comparação com aqueles com valores médios de glicemia abaixo desse valor.49
Apesar de ser bem conhecida a correlação entre o tratamento com corticoides e o aumento dos valores de glicemia, em nenhum dos estudos foi obtida correlação significativa entre estas duas variáveis. Não obstante, as conclusões de ambos os estudos indicam que a hiperglicemia tem um impacto estatisticamente significativo na sobrevivência dos doentes com GBM que realizaram o tratamento convencional. Este dado pode ser indicativo de que os corticoides podem também diminuir a sobrevivência por intermédio deste efeito secundário.
Relativamente às alterações na contagem de leucócitos, Dubinski et al. analisaram retrospetivamente 113 doentes com glioblastoma recentemente diagnosticado e verificaram que o uso de dexametasona no pré-operatório não diminuiu, por si só, a PFS e a OS, no entanto,
11 nos casos em que os doentes realizaram tratamento com dexametasona no período pré-operatório e desenvolveram leucocitose induzida pela dexametasona (DIL), constatou-se uma redução estatisticamente significativa da PFS e da OS.50 Por sua vez, Hui et al. realizaram uma
análise retrospetiva com 319 doentes que foram tratados com QT e RT e verificaram que a exposição global a doses mais elevadas de corticoides durante o tratamento adjuvante constituiu um fator de risco independente para o desenvolvimento de linfopenia grave e obtiveram uma correlação estatisticamente significativa com a diminuição da OS, mas não da PFS.51 Ambos os estudos demonstram uma correlação significativa entre o desenvolvimento dos
efeitos secundários mencionados (leucocitose e linfopenia) e o tratamento com corticoides, no entanto, apenas no primeiro estudo foi demonstrada uma correlação significativa entre o desenvolvimento do efeito secundário e a diminuição da sobrevida dos doentes.
Efeito dos corticoides na eficácia dos tratamentos adjuvantes
Tendo em conta que a QT e a RT fazem parte do tratamento adjuvante da maioria dos doentes com GBM, é importante perceber se o uso concomitante de corticoides pode ter influência na sua eficácia e, desta forma, apresentar implicações na sobrevivência dos doentes por esta via. Relativamente à relação entre o tratamento com corticoides e a diminuição da eficácia da QT, existem já vários dados disponíveis, no entanto, relativamente à relação com a RT, os dados são muito limitados.
Neste âmbito, Kostopoulou et al. realizaram um estudo no qual foram utilizadas células primárias de GBM humano expostas a tratamento com dexametasona e um quimioterápico, o lomustine. A conclusão obtida indicou que o tratamento com o corticoide promoveu o desenvolvimento de um fenótipo celular semelhante ao das GSC e conferiu resistência à QT.16
No estudo de Sur et al. foram obtidas conclusões que também indicam uma interferência dos corticoides na eficácia da QT. Neste estudo foram utilizadas células de glioblastoma humano que foram tratadas com diferentes doses de dexametasona e TMZ. O tratamento prévio com dexametasona condicionou uma redução significativa na apoptose celular pela TMZ.52 Outros
estudos realizados in vitro focaram-se na interferência do uso de corticoides na enzima de reparação do DNA, O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT). Esta enzima inibe o efeito citotóxico de agentes alquilantes (como a TMZ) nas células tumorais ao reparar os danos no ADN induzidos por estes agentes. A presença de dois elementos responsivos a corticoides na região promotora do MGMT humano indica a potencial regulação da expressão desta enzima por estes fármacos. No estudo de Ueda et al. foram utilizadas três linhas celulares expostas a um agente alquilante e seguidamente a dexametasona. Com os doseamentos de MGMT nos dois
12 momentos, verificou-se que a dexametasona aumentou a expressão desta molécula. Esta estimulação do MGMT pela dexametasona levou a um aumento da resistência das células ao agente alquilante.54 O estudo de Aasland et al. realizado em condições idênticas concluiu
também que o tratamento com dexametasona aumentou os níveis de MGMT.53 Assim, o
conjunto destes dois estudos indica que existe uma regulação do MGMT mediada pela dexametasona que condiciona um aumento desta enzima com limitação consequente da eficácia terapêutica dos agentes alquilantes utilizados nas células de GBM. Relativamente à possibilidade de interferência do uso de corticoides na RT, Pitter et al. realizaram um estudo em modelos de glioma em murinos, no qual verificaram que o uso isolado de dexametasona não teve impacto significativo na sobrevivência. No entanto, quando administrada juntamente com a RT constatava-se uma diminuição estatisticamente significativa da sobrevivência. Como tal, o estudo levanta a hipótese de que um efeito anti-proliferativo dos corticoides pode conferir proteção das células do tumor relativamente ao stress genotóxico da RT e, desta forma, diminuir a eficácia desta.5
Efeito dos corticoides na OS e PFS
Relativamente aos dados disponíveis atualmente quanto à relação entre o tratamento com corticoides e a sobrevivência dos doentes com GBM, apresentam-se ainda como muito controversos.
Por um lado, os dados de alguns estudos indicam um impacto negativo do uso de corticoides na sobrevivência. No artigo já referido anteriormente de Pitter et al., para além do estudo em murinos, realizaram também um estudo retrospetivo em 3 coortes independentes com diferentes protocolos de tratamentos adjuvantes no pós-operatório, apesar deste tratamento se basear no uso de TMZ e RT em todas elas. O que se verificou nas 3 coortes foi que o uso de corticoides durante os tratamentos adjuvantes foi um fator independente de mau prognóstico, com diminuição da PFS e da OS.5 Por sua vez, Shields et al. realizaram uma análise retrospetiva
de 73 doentes com glioblastoma que fizeram tratamento adjuvante com RT e com TMZ isolada ou em associação com bevacizumab. As conclusões deste estudo indicam que a utilização de dexametasona durante o tratamento constituiu um fator de mau prognóstico, com uma redução estatisticamente significativa da PFS e da OS. No entanto, quando realizado o estudo de acordo com o tratamento com TMZ isolada ou em conjunto com o bevacizumab, constatou-se que nos doentes que realizaram RT e TMZ, continuou a verificar-se uma diminuição significativa da sobrevivência, no entanto, nos doentes tratados com RT, TMZ e bevacizumab, a dexametasona passou a não induzir redução significativa na sobrevivência. No estudo em causa não há
13 referência às doses de dexametasona realizadas em doentes que foram tratados com ou sem bevacizumab, dado que poderia ser importante para a possibilidade de relacionar uma hipotética diminuição dos efeitos dos corticoides com a redução das doses utilizadas, ou seja, com o efeito poupador de corticoides do bevacizumab.55 No estudo de Wong et al. realizaram
uma análise retrospetiva de um ensaio clínico em doentes com GBM recorrente tratados com campos elétricos alternados para tratamento de tumores (TTFields) ou QT. Em ambos os grupos, os doentes tratados com doses de dexametasona mais elevadas (>4,1 mg diários) apresentaram uma OS significativamente mais baixa relativamente àqueles tratados com doses diárias abaixo do mesmo valor.56
Contudo, são também vários os dados que indicam que não existe uma correlação significativa entre o uso de corticoides e a sobrevivência, como demonstrado por vários estudos mencionados previamente. No estudo de Kostopoulou et al., realizado em células primárias de GBM humano expostas a tratamento com dexametasona e um quimioterápico, a conclusão obtida indicou que o tratamento com o corticoides não apresentou relação significativa com a sobrevivência in vitro.16 Relativamente aos estudos retrospetivos, Dubinski et al. analisaram
retrospetivamente 113 doentes com GBM e verificaram que o uso de dexametasona no pré-operatório não diminuiu, por si só a OS e a PFS. 50 Também neste âmbito, Hui et al. realizaram
uma análise retrospetiva com 319 doentes que foram tratados com QT e RT e verificaram que a exposição global a doses mais elevadas de corticoides apresentava uma correlação estatisticamente significativa com a diminuição da OS, mas não da PFS. No entanto, quando realizado este estudo apenas nos doentes com remoção aparentemente completa do tumor, não se constatou correlação significativa com a PFS nem com a OS. É referido pelo próprio artigo que a relação encontrada com a diminuição da OS parece ser influenciada por outros fatores confundidores (como a extensão da resseção tumoral) ou resultar de um processo multifatorial.51 No estudo prospetivo realizado por Martinez et al. com 32 doentes que foram
diagnosticados com glioblastoma e submetidos a tratamento convencional, não se verificou uma relação estatisticamente significativa entre a dose cumulativa de dexametasona e diminuição da OS ou PFS. Este estudo apresenta como grande limitação o número reduzido de doentes.48
14
Conclusão
O GBM é um tumor cerebral que apresenta uma sobrevivência global aos 5 anos de 9,8% e sobrevivência média de 15 meses após tratamento com cirurgia, QT e RT. Como tal, ao longo das últimas décadas tem sido realizado um esforço contínuo para proporcionar uma melhoria do tratamento cirúrgico, adjuvante e sintomático com o objetivo de melhorar os outcomes destes doentes. No entanto, esta continua a ser uma neoplasia com prognóstico reservado, sintomas debilitantes e opções terapêuticas limitadas. Tendo em conta esta dificuldade em melhorar a sobrevivência, o estudo de todos os fatores potencialmente envolvidos em efeitos deletérios no outcome é essencial. Um dos fatores mais importantes é, sem dúvida, a eficácia dos tratamentos utilizados atualmente e as interações entre eles. Neste conjunto estão incluídos quer os tratamentos de intuito curativo quer os métodos de tratamento sintomático, dos quais os corticoides são parte integrante. Como parte do estudo dos seus efeitos nos doentes com GBM, nos últimos anos tem-se levantado a questão de se o uso de corticoides estará a ser realizado da melhor forma, tendo em conta que estes apresentam vários efeitos adversos e que tem surgido um maior número de dados que indicam efeitos deletérios na progressão do tumor e na eficácia dos tratamentos adjuvantes, que podem condicionar a sobrevida dos doentes.
Tendo como objetivo verificar quais os dados atuais sobre a atuação dos corticoides no tratamento do edema associado ao GBM, foi realizado, em primeiro lugar, uma revisão dos mecanismos celulares pelos quais esta ocorre. A literatura indica que um dos mecanismos contribuintes para o desenvolvimento do edema cerebral no glioblastoma ocorre essencialmente por uma modificação da BHE devido a uma produção excessiva de fatores de crescimento, como a Ang-1, Ang-2, SDF-a e o VEFG. Estes fatores, quando produzidos em excesso vão levar à produção de vasos que apresentam uma diminuição da expressão das proteínas das TJ e também uma modificação da sua função, como ocorre no caso das claudinas e ocludinas, diminuindo a coesão entra as células endoteliais e aumentando a permeabilidade da BHE. O desenvolvimento de edema constitui um fator muito importante de morbilidade e para o seu tratamento são utilizados, desde há várias décadas, os corticoides. Os dados existentes são unânimes relativamente à sua capacidade anti-edematosa, no entanto, não existe ainda consenso sobre quais os mecanismos envolvidos na sua ação. Um dado globalmente aceite até ao momento presente é de que um dos mecanismos mais importantes da sua atuação ocorre por estabilização da BHE. Esta estabilização vai ocorrer essencialmente por diminuição de produção de fatores de crescimento e aumento das proteínas essenciais para a estrutura e agregação das células endoteliais. São vários os estudos que indicam que o tratamento com
15 corticoides diminui a produção do VEGF, assim como diminui a resposta das células endoteliais aos vários fatores de crescimento, permitindo desta forma diminuir a proliferação dos vasos. Os corticoides podem condicionar também um aumento de várias proteínas essenciais ao funcionamento das TJ, como as claudinas, ocludinas e caderinas-VE, permitindo, desta forma, uma maior estabilidade do endotélio dos vasos. Outros mecanismos que podem beneficiar a sua atividade anti-edematosa é o aumento de canais iónicos, que permite controlar o fluxo de fluidos pela BHE e a diminuição da inflamação, com consequente diminuição da perfusão tumoral e da adesão e extravasamento de leucócitos.
Em segundo lugar foi realizada a revisão da literatura relativa ao impacto do tratamento com corticoides na progressão tumoral, assim como dos mecanismos celulares pelos quais este pode ocorrer. O que se verifica é que os estudos que abordam este tema apresentam resultados muito díspares: enquanto que alguns indicam um papel protetor dos corticoides na progressão tumoral, com diminuição da dispersão de células relativamente à massa tumoral primária, assim como uma diminuição da proliferação e crescimento celulares, outros indicam que os corticoides vão aumentar a proliferação, migração e angiogénese no tumor, condicionando também o desenvolvimento de características mais semelhantes às do tipo celular mesenquimatoso, considerado o mais agressivo no GBM, como é o caso do aumento de expressão do CEBPB. Como tal, é necessário continuar a investigação de todos estes mecanismos e moléculas envolvidas, principalmente tendo em conta que as diferentes condições de realização dos estudos citados podem condicionar estes dados contraditórios e que alguns dos últimos estudos, com boas bases científicas, apontam para este efeito deletério na progressão tumoral.
Seguidamente, com base na literatura sobre o tema, foi abordado o efeito prático do uso de corticoides na sobrevivência livre de progressão e na sobrevivência global, tendo em conta que, caso estes efeitos negativos na progressão tumoral se verifiquem, podem implicar um impacto negativo no outcome destes doentes. Neste subcapítulo foi abordado igualmente o impacto que os efeitos secundários do tratamento com corticoides podem ter numa possível diminuição da sobrevida, assim como o papel que os corticoides podem ter na diminuição da eficácia dos tratamentos adjuvantes e que indiretamente poderá condicionar também o prognóstico. Estas considerações podem ter relevância visto que, quando estudado o papel global dos corticoides na sobrevivência, torna-se difícil separar um possível impacto direto dos corticoides na progressão tumoral daquele provocado por aumento de resistência aos tratamentos adjuvantes ou pelos efeitos secundários.
16 Relativamente ao impacto dos efeitos secundários na sobrevivência, a hiperglicemia, a linfopenia e a leucocitose são alguns dos mais estudado. Os dados atuais indicam que, apesar de ser bem conhecida a relação entre o tratamento com corticoides e o aumento dos valores de glicemia, em nenhum dos estudos foi comprovada a relação entre estas duas variáveis. Contudo, ambos os estudos indicam que a hiperglicemia tem um impacto estatisticamente significativo na sobrevida dos doentes com GBM que realizaram o tratamento convencional. Quanto à leucocitose induzida pela dexametasona, verificou-se que os doentes tratados com este corticoide no período pré-operatório e que desenvolveram leucocitose sofreram uma redução estatisticamente significativa da PFS e OS. Quanto à linfopenia, que é um efeito secundário bem conhecido destes fármacos, os dados indicam que a exposição global a doses mais elevadas de corticoides constituiu um fator de risco independente durante o tratamento adjuvante para o desenvolvimento de linfopenia grave e que esta linfopenia pode ter implicações na sobrevida. No entanto, esta associação entre o desenvolvimento da linfopenia e a sobrevivência pode ser condicionada por outros fatores, havendo a necessidade de mais estudos sobre esta relação. O conjunto destes dados é indicativo de que os corticoides podem também diminuir a sobrevivência devido aos seus vários efeitos secundários.
Quanto à relação entre o tratamento com corticoides e a diminuição da eficácia dos tratamentos adjuvantes, são vários os dados disponíveis que indicam uma diminuição da eficácia da QT, sendo um dos mecanismos propostos para este efeito o aumento da enzima de reparação do DNA, o MGMT. Esta enzima vai promover a reparação dos danos induzidos pelos quimioterápicos alquilantes no DNA nas células tumorais em divisão, anulando o seu efeito. No entanto, relativamente à relação com a RT, os dados são muito limitados. O estudo apresentado indicou que a utilização conjunta de corticoides com RT condiciona uma diminuição estatisticamente significativa da sobrevivência. Em suma, os corticoides parecem condicionar uma diminuição significativa da eficácia destes tratamentos, o que pode ter implicações importantes na sobrevivência dos doentes. Mais estudos são necessários para verificar a veracidade destes dados.
Relativamente ao impacto do uso de corticoides diretamente na sobrevida dos doentes com GBM, as dúvidas persistem. Da literatura apresentada, uma parte dos estudos retrospetivos indicam que doses cumulativas mais elevadas de corticoides poderão condicionar uma diminuição da OS e da PFS. No entanto, vários outros estudos indicam que não existe correlação significativa entre estas variáveis. Como tal, e apesar do aumento das evidências sobre o efeito nefasto dos corticoides na sobrevida destes doentes, seria muito importante a realização de mais estudos para permitir a consolidação dos dados atuais.
17 Em suma, persistem ainda muitas dúvidas relativamente à possibilidade de a utilização dos corticoides poder condicionar efeitos deletérios na progressão tumoral, apesar de existirem sucessivamente mais dados indicativos desta hipótese. Caso se venha a verificar, ficam por esclarecer ainda as dúvidas relativamente a qual a magnitude destes efeitos e quais as vias pelos quais podem ocorrer. A utilização aumentada de corticoides pode ocorrer ainda de forma preferencial em doentes com doença mais grave de base, o que poderá condicionar o estudo do seu impacto na sobrevivência e dificultar ainda mais o estabelecimento de uma relação entre benefícios e malefícios da sua utilização.
Tendo em conta todas as incertezas relativas a este tema, uma conclusão importante a retirar do conjunto destes dados é a necessidade de reduzir ao mínimo possível as doses e os momentos de utilização dos corticoides, assim como realizar um “desmame” mais precoce nos doentes com GBM. Esta limitação de utilização dos corticoides terá de ser realizada sem interferir com a sua eficácia, apenas possível através de uma terapêutica individualizada, com adequação doente a doente. Tendo em conta a necessidade de mais certezas relativamente a este tema, torna-se imprescindível a realização de mais estudos, preferencialmente estudos prospetivos, que permitam avaliar desde o início do seguimento as várias variáveis mencionadas que podem ter implicações na sobrevivência. Ademais, e apesar de existirem já alguns estudos nesse sentido, é de extrema importantância encontrar alternativas para o tratamento do edema cerebral, de forma a poder reduzir as doses de corticoides utilizadas.
18
Bibliografia
1. Cenciarini M, Valentino M, Belia S, et al. Dexamethasone in Glioblastoma Multiforme
Therapy: Mechanisms and Controversies. Front. Mol. Neurosci. 2019; 0(0):1-9
2. Patel A., Fisher J, Nichols E., et al. Global, regional, and national burden of brain and other
CNS cancer, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.
The Lancet Neurology. 2019. 18: 376–393
3. Bondy M, Scheurer M, Malmer B, et al. Brain tumor epidemiology: Consensus from the
Brain Tumor Epidemiology Consortium. Cancer. 2008. 113(S7): 1953–1968.
4. Luedi M, Singh S, Mosley C, et al. Dexamethasone-mediated oncogenicity in vitro and in an
animal model of glioblastoma. Journal of Neurosurgery. 2018. 1–10.
5. Pitter K, Tamagno I, Alikhanyan K, et al. Corticosteroids compromise survival in
glioblastoma. BRAIN. 2016. 139(5):1458–1471.
6. Dubinski D, Hattingen E, Senft C, et al. Controversial roles for dexamethasone in
glioblastoma - Opportunities for novel vascular targeting therapies. J Cereb Blood Flow
Metab. 2019. 39(8):1460‐1468.
7. Petrelli F, De Stefani A, Ghidini A, et al. Steroids use and survival in patients with
glioblastoma multiforme: a pooled analysis. J Neurol. 2020.
8. Moyes, K, Davis, A, Hoglund, V, et al. Effects of tumor grade and dexamethasone on
myeloid cells in patients with glioma. OncoImmunology. 2018. 2162(402): 1–19.
9. De Vleeschouwer S. Glioblastoma. Brisbane: Codon Publications; 2017.
10. Luedi, M, Singh S, Mosley J, et al. A Dexamethasone-regulated Gene Signature Is Prognostic
for Poor Survival in Glioblastoma Patients. Journal of Neurosurgical Anesthesiology. 2017.
29(1): 46–58.
11. Roth P, Wick W, Weller M. Steroids in neurooncology: actions, indications, side-effects. Current Opinion in Neurology. 2010. 23(6): 597–602.
12. Cuddapah V, Robel S, Watkins S, et al. A neurocentric perspective on glioma invasion. Nat Rev Neurosci. 2014. 15(7):455‐465.
13. Bellail A, Hunter S, Brat D, et al. Microregional extracellular matrix heterogeneity in brain
modulates glioma cell invasion. Int J Biochem Cell Biol. 2004. 36(6):1046‐1069.
14. Piette C, Deprez M, Roger T, et al. The Dexamethasone-induced Inhibition of Proliferation,
Migration, and Invasion in Glioma Cell Lines Is Antagonized by Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) and Can Be Enhanced by Specific MIF Inhibitors. Journal of
Biological Chemistry. 2009. 284(47): 32483–32492.
15. Altundag K. (2017). Prognostic effect of neutrophil–lymphocyte ratio during concurrrent
chemo-radiotherapy period in glioblastoma patients who did not receive dexamethasone.
Journal of Neuro-Oncology. 2017. 136(1): 217–219.
16. Kostopoulou O, Mohammad A, Bartek J, et al. Glucocorticoids promote a glioma stem
cell-like phenotype and resistance to chemotherapy in human glioblastoma primary cells: Biological and prognostic significance. International Journal of Cancer. 2017. 142(6): 1266–
19 17. Hardee M, Zagzag D. Mechanisms of glioma-associated neovascularization. Am J Pathol.
2012. 181(4):1126‐1141.
18. Sforna L, Cenciarini M, Belia S, et al. Hypoxia Modulates the Swelling-Activated Cl Current
in Human Glioblastoma Cells: Role in Volume Regulation and Cell Survival. J Cell Physiol.
2017. 232(1):91‐100.
19. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. 144(5):646‐ 674.
20. Roth P, Happold C, Weller M. Corticosteroid use in neuro-oncology: an update. Neuro-Oncology Practice. 2014. 2(1): 6–12.
21. Michinaga S, Koyama Y. Pathogenesis of brain edema and investigation into anti-edema
drugs. Int J Mol Sci. 2015. 16(5):9949‐9975.
22. Wolburg H, Wolburg-Buchholz K, Kraus J, et al. Localization of claudin-3 in tight junctions
of the blood-brain barrier is selectively lost during experimental autoimmune encephalomyelitis and human glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. 2003.
105(6):586‐592.
23. Wolburg H, Noell S, Fallier-Becker P, et al. The disturbed blood-brain barrier in human
glioblastoma. Mol Aspects Med. 2012. 33(5-6):579‐589.
24. Reiss Y, Machein M, Plate K. The role of angiopoietins during angiogenesis in gliomas. Brain Pathol. 2005. 15(4):311‐317.
25. Dubois L, Campanati L, Righy C, et al. Gliomas and the vascular fragility of the blood brain
barrier. Front Cell Neurosci. 2014. 8(418): 1-13.
26. Wu C, Lin G, Lin Z, et al. Peritumoral edema shown by MRI predicts poor clinical outcome
in glioblastoma. World J Surg Oncol. 2015. 13(97):1-9.
27. Fan Z, Sehm T, Rauh M, et al. Dexamethasone Alleviates Tumor-Associated Brain Damage
and Angiogenesis. PLOS ONE. 2014. 9(4):1-14
28. Armitage P, Schwindack C, Bastin M, et al. Pretreatment tumoural perfusion correlates with
an imaging-based response to dexamethasone in patients with glioblastoma multiforme.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010. 81(4):446‐448.
29. Sinha S, Bastin M, Wardlaw J, et al. Effects of dexamethasone on peritumoural oedematous
brain: a DT-MRI study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004. 75(11):1632‐1635.
30. Kural C, Atac GK, Tehli O, et al. The evaluation of the effects of steroid treatment on the
tumor and peritumoral edema by DWI and MR spectroscopy in brain tumors. Neurol
Neurochir Pol. 2018. 52(4):495‐504.
31. Gu Y, Zhang H, Xue Y. Dexamethasone enhances adenosine 5’-triphosphate-sensitive
potassium channel expression in the blood-brain tumor barrier in a rat brain tumor model.
Brain Res. 2007. 1162:1‐8.
32. Kasselman L, Kintner J, Sideris A, et al. Dexamethasone Treatment and ICAM-1 Deficiency
Impair VEGF-Induced Angiogenesis in Adult Brain. J Vasc Res 2007. 44:283-291.
33. Machein M, Kullmer J, Ronicke V, et al. Differential downregulation of vascular endothelial
growth factor by dexamethasone in normoxic and hypoxic rat glioma cells.
20 34. Heiss J, Edwards N, Oldfield E, et al. Mechanism of dexamethasone suppression of brain
tumor-associated vascular permeability in rats: Involvement of the glucocorticoid receptor and vascular permeability factor. The Journal of clinical investigation. 1996. 98
(6):1400-1408.
35. Kim H, Lee J, Park J, et al. Dexamethasone coordinately regulates angiopoietin-1 and VEGF:
a mechanism of glucocorticoid-induced stabilization of blood-brain barrier. Biochem
Biophys Res Commun. 2008. 372(1):243‐248.
36. Murayi R, Chittiboina P. Glucocorticoids in the management of peritumoral brain edema:
a review of molecular mechanisms. Childs Nerv Syst. 2016. 32(12):2293‐2302.
37. Förster C, Burek M, Romero A, et al. Differential effects of hydrocortisone and TNFalpha
on tight junction proteins in an in vitro model of the human blood-brain barrier. J Physiol.
2008. 586(7):1937‐1949.
38. Harke N, Leers J, Kietz S, Drenckhahn D, Förster C. Glucocorticoids regulate the human
occludin gene through a single imperfect palindromic glucocorticoid response element.
Mol Cell Endocrinol. 2008. 295(1-2):39‐47.
39. Blecharz K, Drenckhahn D, Förster C. Glucocorticoids increase VE-cadherin expression and
cause cytoskeletal rearrangements in murine brain endothelial cEND cells. J Cereb Blood
Flow Metab. 2008. 28(6):1139‐1149.
40. Shannon S, Vaca C, Jia D, et al. Dexamethasone-Mediated Activation of Fibronectin Matrix
Assembly Reduces Dispersal of Primary Human Glioblastoma Cells. PLOS ONE. 2015.
10(8):1-26.
41. Meleis A, Mahtabfar A, Danish S, Foty R. Dexamethasone-mediated inhibition of
Glioblastoma neurosphere dispersal in an ex vivo organotypic neural assay. PLOS ONE.
2010. 12(10): 1-13.
42. Villeneuve J, Galarneau H, Beaudet M, Tremblay P, Chernomoretz A, Vallières L. Reduced
Glioma Growth Following Dexamethasone or Anti-Angiopoietin 2 Treatment. Brain
Pathology. 2008. 18(3):401–414.
43. Kaup B, Schindler I, Knüpfer H, Schlenzka A, Preiβ R, Knüpfer M. Time-dependent inhibition
of glioblastoma cell proliferation by Dexamethasone. 2001. Journal of Neuro-Oncology,
51(2): 105–110.
44. Guan Y, Chen J, Zhan Y, Lu H. Effects of dexamethasone on C6 cell proliferation, migration
and invasion through the upregulation of AQP1. Oncology letters. 2018. 15(5): 7595–7602.
45. Luedi M, Singh S, Hassan I, et al. Dexamethasone induces a mesenchymal shift in
glioblastoma stem cells. Neuro-Oncology. 2015. 17(supl 5).
46. Lin Y, Jan H, Lee, C, et al. Dexamethasone reduced invasiveness of human malignant
glioblastoma cells through a MAPK phosphatase-1 (MKP-1) dependent mechanism.
European Journal of Pharmacology. 2008. 593(1-3): 1–9.
47. Sugimoto N, Ishibashi H, Ueda Y, Nakamura H, Yachie A, Ohno‑Shosaku T. Corticosterone
inhibits the expression of cannabinoid receptor‑1 and cannabinoid receptor agonist‑induced decrease in cell viability in glioblastoma cells. Oncology Letters. 2019. 18:
1557-1563.
48. Martinez Y, Balaña C, Buxó M, et al. Impact of Dexamethasone on Metabolic Profile and
21 49. Tieu M, Lovblom L, McNamara M, et al. Impact of glycemia on survival of glioblastoma
patients treated with radiation and temozolomide. Journal of Neuro-Oncology. 2015.
124(1): 119–126.
50. Dubinski D, Won S, Gessler F, et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with
poor survival in newly diagnosed glioblastoma. J Neurooncol. 2018. 137(3):503‐510.
51. Hui C, Rudra S, Ma S, Campian J, Huang J. Impact of overall corticosteroid exposure during
chemoradiotherapy on lymphopenia and survival of glioblastoma patients. Journal of
Neuro-Oncology. 2019. 1-8.
52. Sur P, Sribnick E, Patel S, Ray S, Banik N. Dexamethasone decreases temozolomide-induced
apoptosis in human gliobastoma T98G cells. Glia. 2005. 50:160-167.
53. Aasland D, Reich T, Tomicic M, Switzeny O, Kaina B, Christmann M. Repair gene O6
-methylguanine-DNA methyltransferase is controlled by SP1 and up-regulated by glucocorticoids, but not by temozolomide and radiation. Journal of Neurochemistry. 2018.
144(2): 139–151.
54. Ueda S, Mineta T, Nakahara Y, Okamoto H, Shiraishi T, Tabuchi K. Induction of the DNA
repair gene O6-methylguanine-DNA methyltransferase by dexamethasone in glioblastomas. J Neurosurg. 2004. 101(4):659‐663.
55. Shields L, Shelton B, Shearer A, et al. Dexamethasone administration during definitive
radiation and temozolomide renders a poor prognosis in a retrospective analysis of newly diagnosed glioblastoma patients. Radiation Oncology. 2015. 10(222):1-8.
56. Wong E, Lok E, Gautam S, Swanson K. Dexamethasone exerts profound immunologic
interference on treatment efficacy for recurrent glioblastoma. British Journal of Cancer.
