Canábis e Canabinoides para Fins Medicinais
Cannabis and Cannabinoids for Medical Use
Bruno M. Fonseca1, Ana Soares2, Natércia Teixeira1, Georgina Correia-da-Silva1
1. UCIBIO, REQUIMTE, Departamento de Ciências Biológicas, Laboratório de Bioquímica, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Porto, Portugal
2. Serviços Farmacêuticos, Unidade de Amarante, Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa (CHTS), Amarante, Portugal Autor Correspondente:
Georgina Correia-da-Silva, george@ff.up.pt
UCIBIO, REQUIMTE, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto Rua D. Manuel II, Apartado 55142, 4051-401 Porto
Recebido: 15/04/2019; Aceite: 07/05/2019 DOI: https://doi.org/10.25756/rpf.v11i1.210
Resumo
Os derivados de canábis, tal como outros produtos naturais, têm sido utilizados para fins medicinais há milénios. Embora o advento da biologia molecular e da química computacional tenha reduzido o uso de produtos naturais como fonte de agentes terapêuticos, a natureza continua a influenciar o aparecimento de novos candidatos a fármacos. A canábis e os seus produtos (haxixe, marijuana) contêm mais de 500 compostos, dos quais mais de 100 canabinoides, criando uma grande família de moléculas capazes de ativar os recetores canabinoides (CB1 e CB2) que, juntamente com os seus ligandos endógenos, denominados endocanabinoides e respetivas enzimas metabólicas formam o sistema endocanabinoide. Este sistema está amplamente distribuído no organismo e é responsável pela regulação de várias funções fisiológicas, consti-tuindo assim, um potencial alvo terapêutico para várias patologias. No entanto, muitas das suas eventuais utilidades carecem de mais estudos para demonstrar, inequivocamente, a sua importância clínica. De mo-mento, existem medicamentos com canabinoides como princípio ativo que visam condições muito especi-ficas, nomeadamente na profilaxia da náusea a vómito severos induzidos pela quimioterapia, estimulação do apetite em doentes com SIDA, controlo da espasticidade na esclerose múltipla, dor e epilepsia. Por outro lado, a Lei n.º 33/2018 de 18 de julho estabelece o quadro legal para a utilização de preparações e substâncias à base da planta da canábis, para fins medicinais. A prescrição da canábis medicinal deve estar reservada apenas quando os tratamentos convencionais com medicamentos autorizados não estão a produzir os efei-tos esperados ou provocam efeiefei-tos adversos relevantes. Neste contexto, é importante elucidar os profissio-nais de saúde relativamente às principais evidências no que concerne à utilidade dos canabinoides para fins terapêuticos e sobre os potenciais riscos.
Palavras-chave: Apetite/efeito dos medicamentos; Canabidiol; Canabinoides/efeitos adversos;
Canabi-noides/uso terapêutico; Canábis; Dor/tratamento; Epilepsia/tratamento; Esclerose Múltipla/tratamento; Glaucoma/tratamento; Marijuana Medicinal/uso terapêutico; Náusea/tratamento; Síndrome de Tourette/ tratamento; Vómito.
Abstract
Cannabis derivatives, like other natural products, have been used for medicinal purposes for millennia. Although the advent of molecular biology and computational chemistry has reduced the use of natural products as a source of therapeutic agents, nature continues to influence the emergence of new drug candidates. Cannabis and its products (hashish, marijuana) contain more than 500 compounds, including more than 100 cannabinoids, creating a large family of molecules capable of activating cannabinoid
Introdução
A canábis é uma das plantas medicinais mais antigas do mundo. Os chineses documentaram o seu valor medicinal há mais de 4000 anos. Há também referên-cias ao uso de canábis na antiga Pérsia e nas socie-dades árabes medievais como sedativo ou analgésico. A sua utilização disseminou-se para ocidente e, em 1563, o médico português Garcia de Orta descreveu as propriedades medicinais da canábis no seu livro “Colóquio dos simples, e drogas e coisas medici-nais da Índia”. No entanto, o seu uso consistente na Europa, para fins medicinais, ocorreu apenas no final da década de 1830. Problemas com a falta de padro-nização e absorção errática dificultaram a sua gene-ralização. Assim, o decréscimo da sua utilização e a imposição de barreiras legais, culminou com a remo-ção da canábis da farmacopeia americana em 1941 e exclusão do seu uso medicinal por outros países. Embora as propriedades psicoativas da canábis fos-sem conhecidas, somente, em meados do século XIX, os efeitos comportamentais da canábis foram estu-dados e, razoavelmente, descritos. Estes estudos ele-mentares foram seguidos pelas primeiras tentativas de isolamento dos constituintes ativos da planta. O primeiro composto canabinoide isolado foi o cana-binol (CBN), seguido do canabidiol (CBD), na déca-da de 1930, e apenas em 1964, é que o delta-9-tetra--hidrocanabinol (THC) foi isolado e a sua estrutura elucidada.1
Após a elucidação da estrutura do THC, a investiga-ção farmacológica intensificou-se e vários
canabinoi-des sintéticos foram sintetizados para o estudo das relações estrutura-atividade, que culminou na desco-berta de recetores específicos, o recetor canabinoide 1 (CB1) e 2 (CB2), bem como nos respetivos ligandos endógenos, denominados endocanabininoides. Os endocanabinoides e respetivas enzimas metabólicas, juntamente com os recetores canabinoides e trans-portador membranar, constituem o sistema endoca-nabinoide (ECS).2
A presença ubíqua dos recetores canabinoides corre-laciona-se com a função fisiológica do ECS, que in-clui perceção da dor, funções cognitivas e motoras, plasticidade sináptica e regulação do apetite. O ECS também está envolvido na resposta ao stress e funções reprodutivas, via modulação do eixo hipotálamo-hi-pófise-glândulas periféricas.2
A canábis é uma das plantas melhor estudadas qui-micamente e a resina excretada pelas glândulas con-tém uma enorme variedade de constituintes. Entre os mais de 500 compostos conhecidos, os terpenos formam a maior classe, com mais de 120 compostos, seguidos dos canabinoides. Com a descoberta dos endocanabinoides e o advento dos canabinoides sin-téticos, o termo “fitocanabinoides” foi proposto para os compostos naturais da canábis que são capazes de interagir com os recetores canabinoides ou que pos-suem semelhanças químicas com o THC e/ou CBD. Nos últimos anos, ressurgiu o interesse na utiliza-ção da canábis para tratar uma variedade de condi-ções. As evidências científicas têm revelado o valor terapêutico dos canabinoides, nomeadamente, na receptors (CB1 and CB2), that together with their endogenous ligands called endocannabinoids, and their metabolic enzymes form the endocannabinoid system. This system is widely distributed in the body and is responsible for regulating various physiological functions, thus constituting an important therapeutic promise for various conditions. However, many of its potential benefits need further study, particularly an unambiguous demonstration of its clinical importance is needed. At present, there are drugs with cannabinoids as an active molecule that target very specific conditions, namely in the prophylaxis of nausea to severe vomiting induced by chemotherapy, stimulation of appetite in AIDS patients, control of spasticity in multiple sclerosis, pain and epilepsy. On the other hand, the Law No. 33/2018 of 18th July
establishes the legal framework for the use of preparations and substances based on the cannabis plant for medicinal purposes. However, the prescription of medicinal cannabis should be reserved only to cases when conventional treatments with authorized medicinal products are not producing the expected effects or cause relevant adverse effects. In this context, it is important to elucidate health professionals as to the main evidence on the use of cannabinoids for therapeutic purposes and on the potential risks.
Keywords: Appetite/drug effects; Cannabidiol; Cannabis; Cannabinoids/adverse effects; Cannabinoids/
therapeutic use; Epilepsy/drug therapy; Glaucoma/drug therapy; Medical Marijuana/therapeutic use; Multiple Sclerosis/drug therapy; Nausea/drug therapy; Pain/drug therapy; Tourette Syndrome/drug therapy; Vomiting.
prevenção da náusea e vómito induzidos pela qui-mioterapia,3 melhoria da rigidez muscular e dor4
e, mais recentemente, na redução da frequência das crises epiléticas.5 Por outro lado, várias correntes na
opinião pública também têm impulsionado um movi-mento favorável à utilização da canábis para fins tera-pêuticos. Assim, alguns países alteraram a legislação no sentido de permitir a sua utilização para fins me-dicinais, dos quais se destacam o Canadá, Uruguai, Israel e alguns estados americanos, ou a nível europeu, Holanda, República Checa, Alemanha e Itália e, mais recentemente, Portugal.6
A Lei n.º 33/2018 de 18 de julho e respetiva regulamen-tação pelo Decreto-Lei n.º 8/2019 de 15 de janeiro, es-tabelecem o quadro legal para a utilização de medica-mentos, preparações e substâncias à base da planta, para fins medicinais. Assim, além dos medicamentos contendo canabinoides como princípio ativo, é agora permitida a prescrição e dispensa de preparações e substâncias à base da canábis, nomeadamente, con-tendo as folhas e sumidades floridas ou frutificadas, o óleo e outros extratos padronizados ou preparados extraídos ou conseguidos a partir da planta. A pres-crição é feita mediante receita médica especial e a sua dispensa exclusiva em farmácia. As alterações legis-lativas no que concerne o uso medicinal, evidenciam a necessidade de uma compreensão correta e abran-gente das suas propriedades.
Canábis na Medicina
e Indicações Terapêuticas
O sistema endocanabinoide está envolvido na regu-lação de uma ampla gama de processos fisiopatoló-gicos, tanto no sistema nervoso central quanto em vários órgãos periféricos. Portanto, o potencial clí-nico dos canabinoides é vasto e, em teoria, pode ser simplificado apontando-se a importância fisiológica do sistema endocanabinoide. No entanto, as evidên-cias atuais têm limitado a utilização terapêutica dos canabinoides à profilaxia das náuseas e vómitos in-duzidos pela quimioterapia, à estimulação do apetite em doentes com SIDA, à dor, à rigidez muscular na esclerose múltipla e, mais recentemente, na epilepsia. Com a aprovação da “canábis medicinal” é impor-tante distinguir as duas formas pelos quais os cana-binoides podem ser utilizados medicinalmente em Portugal. Em primeiro lugar, como para qualquer preparação farmacêutica, pode apresentar-se como um medicamento com conteúdo padronizado do(s) constituinte(s) ativo(s) canabinoide(s) e de acor-do com as disposições legislativas e regulamentares
europeias no que respeita ao medicamento, nomea-damente uma autorização de introdução no mercado (AIM). Algumas preparações farmacêuticas, conten-do princípios ativos canabinoides, foram já aprova-das pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Em segundo lugar, a canábis herbácea pode ser pro-duzida e processada em condições controladas e, des-sa forma, considerada “canábis medicinal” com níveis estáveis de canabinoides (THC e CBD). Assim, o uso da “canábis medicinal” refere-se a uma ampla varie-dade de preparações e produtos à base da planta, tais como tinturas, extratos ou óleos essenciais que po-dem permitir diferentes vias de administração e teo-res de canabinoides.
Os níveis atuais de evidência para a segurança e a eficácia da canábis medicinal não cumprem as dispo-sições europeias no que respeita ao medicamento. A colocação no mercado de preparações ou substâncias à base da planta da canábis para fins medicinais em Portugal está sujeita a uma autorização de colocação no mercado pelo INFARMED, I.P., conforme estabe-lecido no Decreto-Lei n.º 8/2019 de 15 de janeiro. As-sim, o INFARMED, I.P. definiu a lista das indicações terapêuticas consideradas apropriadas para a pres-crição de preparações e substâncias à base da planta7
(Tabela 1), sendo que a mesma apenas será admitida nos casos em que se determine que os tratamentos convencionais, com medicamentos autorizados, não produzam os efeitos esperados ou provoquem efeitos adversos relevantes.
Existem numerosas evidências relativamente ao po-tencial terapêutico dos canabinoides, no entanto, a maioria das supostas aplicações baseiam-se em dados pré-clínicos. Por outro lado, grande parte dos ensaios clínicos foram realizados com canabinoides isolados o que dificulta a extrapolação dos resultados para preparados à base da planta canábis. Entre as várias potenciais indicações, optamos por descrever as que apresentam evidências de uma relação benefício/risco positivo, referindo, nomeadamente, os medicamentos contendo canabinoides. Incluímos, ainda, a síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) e o glaucoma, uma vez que fazem parte das indicações terapêuticas consideradas apropriadas para as preparações e substâncias à base da planta definidas pelo INFARMED, I.P. (Tabela 1).
1. Profilaxia da náusea e vómito severos associados aos citostáticos
Entre as várias propriedades da canábis, as antiemé-ticas são as melhor estudadas tendo sido confirmadas por estudos controlados em 1986, antes mesmo da
Tabela 1. Medicamentos com canabinoides e canábis medicinal. Canabinoide (denominação comum internacional) Nome
comercial componentesPrincipais Indicações administraçãoVia de Status
Medicamentos
Dronabinol Marinol® THC sintético Náuseas e vómitos severos associados à quimioterapia e estimulante do apetite em doentes com SIDA
Oral Aprovado mas descontinuado*
Dronabinol Syndros® THC sintético Náuseas e vómitos severos associados à quimioterapia e estimulante do apetite em doentes com SIDA
Oral Aprovado mas descontinuado*
Nabilona Cesamet® Análogo sintético do THC
Náuseas e vómitos severos associados à quimioterapia
Oral Aprovado mas descontinuado* Nabiximols (THC+CBD e outros canabinoides, flavonoides e terpenos) Sativex® Extrato de planta canábis de subtipo caraterizado e conhecido
Rigidez muscular na esclerose múltipla; dor oncológica
Spray oral Comercializado
CBD Epidiolex® Extrato de planta canábis de subtipo caraterizado e conhecido ND Oral A aguardar aprovação pela EMA (março 2019)
Não aplicável ND Diversos canabinoides e outros cons-tituintes da C. sativa (várias subtipos)
a) Espasticidade associada à escle-rose múltipla ou lesões da espinal medula;
b) Náuseas, vómitos (resultante da quimioterapia, radioterapia e terapia combinada de HIV e medicação para hepatite C); c) Estimulação do apetite nos cuidados paliativos de doentes sujeitos a tratamentos oncológicos ou com SIDA;
d) Dor crónica (associada a doen-ças oncológicas ou ao sistema ner-voso, como por exemplo na dor neuropática causada por lesão de um nervo, dor do membro fan-tasma, nevralgia do trigémio ou após herpes zoster);
e) Síndrome de Gilles de la Tourette;
f) Epilepsia e tratamento de transtornos convulsivos graves na infância, tais como as síndromes de Dravet e Lennox-Gastaut; g) Glaucoma resistente à terapêu-tica. Fumada ou inalada, oral, tópica Autorizada a prescrição e dispensa em farmácia “Canábis medicinal”
CBD – canabidiol; EMA – Agência Europeia do Medicamento; ND – informação não disponível; THC - delta-9-tetra-hidrocanabinol; * Marinol® foi descontinuado pelo laboratório farmacêutico, mas não por razões de segurança.
descoberta dos recetores canabinoides.8
Posterior-mente, vários ensaios clínicos revelaram eficácia no controlo da náusea e vómito associados à quimiote-rapia citostática. Uma meta-análise avaliou 28 en-saios clínicos, envolvendo no total 1772 participantes, sendo observado um benefício dos canabinoides em comparação com o placebo.9 Uma revisão mais
recen-te reportou que os canabinoides parecem ser mais efi-cazes que o placebo na redução das náuseas e vómito induzidos pela terapia citostática sendo preferidos pelos doentes.10
Por outro lado, a maioria dos estudos focou-se no tratamento da emese aguda que já reúne diversas op-ções, nomeadamente antagonistas dos recetores HT3 (ondansetrom e o palonossetrom), antagonistas dos recetores da substância P/neurocinina 1 (aprepitant), ou ainda corticosteroides como a dexametasona. As-sim, embora um estudo tenha revelado que os cana-binoides podem apresentar igual eficácia em relação a outros antieméticos, nomeadamente o ondanse-trom,11 não são recomendados como tratamento de
primeira linha no controlo das náuseas e vómitos as-sociados à quimioterapia.
O dronabinol (Marinol®), canabinoide sintético se-melhante ao THC, foi aprovado para o controlo da náusea e vómito severos associados à quimioterapia citostática. A nabilona (Cesamet®), um análogo sin-tético do THC, mas melhor absorvido, e mais recen-temente uma solução oral de dronabinol (Syndros®) foram também aprovados para as mesmas indicações. Embora o Marinol® tenha sido aprovado em Portugal, foi descontinuado, sendo que o Cesamet® e o Syndros® nunca foram comercializados em Portugal.
2. Ação estimulante do apetite
Embora a estimulação do apetite fosse uma proprie-dade há muito associada ao efeito dos canabinoides, o seu interesse aumentou significativamente com a descoberta do papel dos endocanabinoides no con-trolo do apetite, do metabolismo periférico e na re-gulação do peso corporal. A estimulação do apetite em doentes com VIH/SIDA foi avaliada em 4 estudos envolvendo 255 participantes. Estes demonstraram que quer o dronabinol quer a canábis permitiram um aumento de peso comparativamente com o grupo controlo. Além de um aumento do apetite, os canabi-noides induziram um aumento da gordura corporal, redução de náuseas e melhoria do status funcional.9
Estas evidências permitiram a aprovação, pela FDA, do Marinol® em 1992 e do Syndros® em 2016 como es-timulante do apetite em pessoas com VIH/SIDA.12 No
entanto, quer o THC isolado quer o extrato da planta canábis não demonstraram evidências suficientes na caquexia e perda de peso no doente oncológico ou na anorexia nervosa.13
Por outro lado, o interesse pelas propriedades me-tabólicas dos canabinoides é bastante mais vasto, particularmente no que concerne à utilização de an-tagonistas do CB1 para a perda de peso. Em 1994, o primeiro antagonista seletivo, denominado rimona-bant, mais tarde considerado um agonista inverso, foi descoberto e desenvolvido pela Sanofi-Aventis como um fármaco para a obesidade.14 A Sanofi-Aventis
lançou o programa “Rimonabant in Obesity” (RIO), que consistiu em ensaios clínicos randomizados de 1-2 anos com a participação de mais de 6365 doentes obesos.15 Verificou-se uma perda de peso
significati-va, entre 4,1 kg e 5,3 kg, uma melhoria do perímetro abdominal e de vários fatores de risco metabólico, incluindo pressão arterial, resistência à insulina, ní-veis de proteína C-reativa, triglicerídeos e colesterol HDL.16 Os resultados foram muito relevantes e,
ape-sar de o rimonabant ter demonstrado aumentar a in-cidência de depressão e ansiedade, no geral, demons-trou ser seguro e eficaz, acabando por ser aprovado para o tratamento da obesidade na Europa e vendido sob o nome comercial Acomplia®. Na prática clínica, o rimonabant foi prescrito para indivíduos com so-brepeso/obesidade com fatores de risco cardiome-tabólico e sem doença depressiva grave e/ou trata-mento antidepressivo contínuo, a fim de maximizar a eficácia e minimizar os problemas de segurança. No entanto, acabou por ser retirado do mercado euro-peu, em outubro de 2008, por aumentar a ansiedade e pensamentos suicidas.17
A fim de evitar efeitos colaterais do foro psiquiátri-co, outros antagonistas do CB1 com baixa penetração no cérebro, como o LH-21,18 URB447,19 AM654520
e, mais recentemente, o BPR091221 foram
desenvol-vidos. Embora estes compostos tenham revelado efi-cácia como fármacos anti-obesidade, os antecedentes com o bloqueio central do CB1 limita a investigação de fármacos baseados em canabinoides para o trata-mento da obesidade e distúrbios metabólicos.
3. Rigidez muscular na esclerose múltipla
Relatos de doentes com esclerose múltipla (EM) so-bre os benefícios da automedicação com canábis, bem como evidências positivas com modelos animais, pro-moveram o estudo dos canabinoides no controlo da espasticidade, tremor e outros sinais de disfunção motora causada pela EM ou lesão medular.
O primeiro ensaio clínico realizado com o intuito de estudar a segurança e eficácia dos canabinoides na EM ocorreu em 1981 e foi seguido por muitos outros.22
Mais recentemente, foi realizado um ensaio aleatori-zado em dupla ocultação com o extrato de canábis, reconhecido pelo nome genérico nabiximóis e comer-cializado como Sativex® (CBD: THC), e controlado com placebo em indivíduos com EM avançada e es-pasticidade severa, tendo os resultados demonstrado uma redução significativa da espasticidade resisten-te.23 Em 2011, um outro estudo avaliou 572 doentes e,
comparado ao placebo, o extrato de canábis reduziu não apenas a espasticidade mas também a frequência dos espasmos e melhorou ainda a qualidade do sono destes doentes.24 O Sativex® apresentou ainda
be-nefícios ao diminuir a espasticidade a longo prazo.25
Uma revisão mais recente avaliou 23 ensaios clínicos envolvendo no total 2270 participantes e observou, também, uma melhoria significativa na utilização dos canabinoides em doentes com EM.26 O Sativex® está
aprovado em Portugal como terapia adjuvante para melhorar os sintomas relacionados com a espastici-dade moderada a grave em doentes com EM não res-ponsivos a outros tratamentos.
Alguns estudos sugerem, ainda, que os canabinoi-des têm um potencial efeito imunossupressor o que constitui uma mais-valia no controlo da EM.27 Além
disso, modelos animais indicam que a ativação dos recetores canabinoides pode atrasar a progressão da EM, reduzindo a inflamação e promovendo a remie-linização.28 Algumas evidências referem ainda que
os canabinoides melhoram os sintomas associados à disfunção urinária em doentes portadores de EM. No entanto, um ensaio clínico aleatorizado e controlado revelou benefícios moderados com a sua utilização.29
Assim, a avaliação da eficácia dos canabinoides como uma terapia adicional para controlar os sintomas da disfunção urinária em doentes com EM requer mais estudos.
Por outro lado, os benefícios dos canabinoides na re-dução da espasticidade não estão limitados à EM. Re-centemente, num ensaio clínico de fase 2, os nabixi-móis revelaram-se bem tolerados e demonstraram um efeito positivo nos sintomas de espasticidade e efeitos moderados na dor em doentes com esclerose lateral amiotrófica e outras doenças do neurónio motor.30
4. Síndrome de Gilles de la Tourette
Quatro ensaios clínicos avaliaram o efeito do THC na SGT envolvendo um total de 36 doentes. A gra-vidade dos tiques - movimentos (tiques motores) ou
sons (tiques fónicos ou vocais), melhoraram com o tratamento com canabinoides. As melhorias foram reduzidas e os estudos foram considerados com um elevado risco de viés.9 No entanto, foi, recentemente,
reportado um caso de um doente de 22 anos com SGT refratária que respondeu bem aos nabiximóis apenas com uma pulverização diária (aproximadamente 100 μL que contêm 2,7 mg de THC e 2,5 mg CBD).31
5. Dor
A canábis tem sido usada há milhares de anos para o alívio da dor e estudos in vitro forneceram evidências sobre as propriedades anti-inflamatórias dos cana-binoides através da inibição da COX-2.32,33 Embora
existam resultados positivos derivados de dados pré--clínicos, os benefícios observados nos ensaios clí-nicos são moderados. Uma revisão sistemática de 18 ensaios clínicos envolvendo um total de 766 partici-pantes com dor crónica não oncológica, incluindo dor neuropática, fibromialgia, artrite reumatoide e dor crónica mista, revelou um efeito analgésico modera-do modera-dos canabinoides em comparação com o placebo e sem eventos adversos graves.34
Mais recentemente uma outra revisão demonstrou que os canabinoides apresentam um efeito analgési-co significativo em analgési-comparação analgési-com o placebo. No entanto, também se observou um risco acrescido de efeitos adversos ligeiros que incluem boca seca, fadi-ga, sonolência, euforia, desorientação, confusão, per-da de equilíbrio e alucinação.35
Atualmente, os canabinoides são considerados anal-gésicos seguros e modestamente eficazes, que forne-cem uma opção terapêutica razoável no tratamento da dor crónica, particularmente em doentes que ex-perienciaram sem sucesso uma primeira e segunda linha de tratamento.36 No entanto, com exceção do
Canadá, que incluiu a dor oncológica nas indicações do Sativex®, nenhum outro país aprovou medicamen-tos contendo canabinoides para a dor. Por outro lado, ensaios clínicos a decorrer pretendem averiguar pos-síveis efeitos sinérgicos dos medicamentos opioides com o THC, o que seria particularmente interessante como combinação analgésica, especialmente, para a dor resistente a opioides.37
6. Epilepsia
Ao longo dos anos, o CBD tem demonstrado efeitos anticonvulsivantes significativos, principalmente em modelos animais. Embora os mecanismos exatos das propriedades anticonvulsivantes do CBD sejam desconhecidos, o efeito na excitabilidade neuronal
não parece resultar da ativação de recetores canabi-noides, mas da sua habilidade para ativar outros re-cetores, nomeadamente o recetor vanilóide e, assim, influenciar a libertação e recaptação de importantes neurotransmissores como o glutamato e a adenosi-na.38-40 Além disso, as propriedades antioxidantes e
anti-inflamatórias do CBD, relativamente bem des-critas, podem contribuir para a proteção neuronal. Apesar de dados pré-clínicos e relatos de casos que referem os efeitos anticonvulsivantes da canábis em doentes com epilepsia, a sua eficácia não tinha sido efetivamente demonstrada até muito recentemente.41
A GW Pharmaceuticals lançou quatro ensaios clínicos randomizados para a avaliação da solução oral de CBD (Epidiolex®) em epilepsia pediátrica resistente aos tra-tamentos convencionais, nomeadamente na síndrome de Dravet (DS) e Lennox-Gastaut (LGS). O estudo da GW Pharmaceuticals randomizou 225 doentes, com uma idade média de 16 anos. Os doentes que tomaram Epidiolex® obtiveram uma redução nas crises de 37% ou 42% com 10 ou 20 mg/kg/dia, respetivamente, em comparação com 17% no placebo. Embora, no geral, tenha sido bem tolerado, 26 doentes no tratamento com Epidiolex® e oito com placebo relataram um efei-to adverso grave. Um estudo mais recente com o CBD envolveu 214 doentes (com idade entre 1 e 30 anos) com epilepsia severa, intratável, com início na infância e resistente ao tratamento, tendo revelado uma redu-ção da frequência das convulsões.42 Estes resultados
permitiram a aprovação, em 2018, do Epidiolex® pela FDA para DS e LGS, constituindo uma nova alternativa para estes doentes, particularmente, na epilepsia refra-tária aos tratamentos convencionais. Até ao momento o Epidiolex® não foi aprovado pela EMA.
7. Glaucoma
Os estudos correlacionando o uso de canábis e a pres-são intraocular datam da década de 1970 em que foi demonstrada uma redução de 30% na pressão intrao-cular em consumidores de canábis.43 O THC,
efeti-vamente, reduz a pressão intraocular. No entanto, os efeitos cardiovasculares e neurológicos observados podem, teoricamente, reduzir o efeito benéfico da re-dução da pressão intraocular pela rere-dução do fluxo sanguíneo ocular.44 Também a curta duração de ação,
geralmente entre 3-4 horas, a incidência de efeitos psicotrópicos nas doses requeridas para diminuição da pressão intraocular, e a ausência de evidências de-mostrando um efeito benéfico na evolução da doença não recomendam a utilização de canabinoides para o tratamento do glaucoma.45
A utilidade clínica da canábis para o tratamento do glaucoma é, por isso, limitada pela incapacidade de se-parar o efeito terapêutico dos efeitos indesejáveis a nível central. As preparações tópicas do THC não surtiram os efeitos desejados, quer por dificuldades na penetra-ção ocular e irritabilidade, mas também porque o THC tópico não revelou propriedades hipotensoras signi-ficativas.46 Por outro lado, alguns canabinoides
sinté-ticos via tópica, como o WIN 55212-2, demonstraram reduzir a pressão intraocular resistente a terapias con-vencionais,47 no entanto, mais estudos devem ser
reali-zados a fim de examinar a segurança e eficácia desses compostos no tratamento do glaucoma.
Principais Limitações
do Uso de Canabinoides
Os medicamentos contendo compostos canabinoides como princípio ativo são, em geral, bem tolerados e os efeitos adversos mais comuns incluem cefaleias, desorientação, confusão, sonolência e boca seca.9
Por outro lado, a canábis é uma planta quimicamente complexa com várias cepas, cada uma com uma com-binação única de canabinoides e, portanto, as prepa-rações à base da planta podem produzir efeitos diver-gentes e inesperados.
Há evidências crescentes de que a atividade do sis-tema endocanabinoide é fundamental para o desen-volvimento do cérebro e processos de maturação, es-pecialmente durante a adolescência e início da idade adulta.48 No sistema nervoso central, os canabinoides
podem afetar a memória, atenção, coordenação e per-ceção.49 Além disso, o aumento do risco de psicose, particularmente nos indivíduos geneticamente pre-dispostos, está bem documentado.50 Os canabinoides
também afetam a impulsividade motora e o tempo de reação e, portanto, afetam o desempenho na condu-ção e manuseamento de máquinas. Por outro lado, a canábis na forma fumada contém vários dos carcino-géneos encontrados no fumo do tabaco, o que reduz o interesse por esse tipo de administração. Existem, no entanto, métodos alternativos, particularmente o uso de vaporizadores, que se têm vulgarizado em alguns países. Embora a forma fumada forneça um método rápido e eficiente de libertação dos canabinoides, estes também são absorvidos pelo trato gastrointes-tinal quando administrados por via oral, apesar de apresentarem uma menor biodisponibilidade.51 Embora, em alguns países, as preparações à base da planta da canábis sejam comummente prescritas, existem poucos estudos sobre a sua segurança, eficácia e dosagem, o que torna a sua prescrição
essencialmente empírica. Sabe-se que os canabinoi-des, em doses elevadas, são inibidores fracos do ci-tocromo P450 (CYP). O THC, em particular, inibe a CYP3A4, 3A5, 2C9 e 2C19, e o CBD inibe a CYP2C19, 3A4 e 3A5. Assim, é necessário ter especial atenção ao uso concomitante relativamente a outros fárma-cos.52 Embora, o uso de chá de canábis com agentes
quimioterápicos clássicos, nomeadamente com o iri-notecano e o docetaxel não influencie os parâmetros farmacocinéticos dos medicamentos,53 a utilização
concomitante com citostáticos exige uma avaliação mais aprofundada.
Apesar de vários efeitos, nomeadamente os cogniti-vos e comportamentais, serem menos pronunciados em consumidores frequentes de canábis do que nos ocasionais,54 diversos estudos indicam a
possibili-dade de desenvolvimento de tolerância e dependên-cia.55 Estes efeitos estão mais associados ao consumo
recreativo de canábis, no entanto, a questão da tole-rância e dependência deve ser considerada nas abor-dagens farmacológicas.
Por outro lado, vários estudos epidemiológicos in-dicam que o consumo de canábis durante a gravidez está associado a um risco acrescido de atraso do cres-cimento intrauterino e baixo peso à nascença.56,57 O
THC devido às suas características lipofílicas atra-vessa a barreira placentária e além das potenciais ações diretas no feto, poderá provocar alterações na homeostasia do sistema endocanabinoide, funda-mental no desenvolvimento placentário.58,59
Conclusão
A canábis é uma das plantas melhor caracterizadas quimicamente e a resina excretada pelas suas glându-las contém uma enorme variedade de constituintes, entre os quais, cerca de 100 canabinoides. Embora as propriedades medicinais da canábis sejam conhe-cidas há vários anos, as suas ações psicoativas, têm restringido o estudo e o reconhecimento do seu po-tencial terapêutico.
Nos últimos anos, vários estudos destacaram o valor terapêutico dos canabinoides para várias condições, no entanto, a panóplia de usos terapêuticos atribuí-dos à canábis baseia-se maioritariamente em ensaios pré-clínicos e testemunhos individuais. Os ensaios clínicos randomizados com adequado poder estatís-tico são poucos e foram maioritariamente realizados com compostos canabinoides isolados em doses bem definidas. Estes demonstraram um rácio benefício/ risco positivo para o controlo da náusea e vómito associados à quimioterapia, rigidez muscular, dor e
estimulação do apetite.9 Mais recentemente, extratos
de CBD revelaram eficácia no tratamento adjuvante da epilepsia, particularmente na refratária aos tratamen-tos convencionais.5 A lista das indicações
terapêuti-cas consideradas apropriadas para as preparações e substâncias à base da planta da canábis definidas pelo INFARMED, I.P.,7 com exceção do glaucoma,
acompa-nham as principais evidências relativamente à utiliza-ção dos canabinoides, para as quais existem medica-mentos contendo canabinoides disponíveis.
Além dos eventuais benefícios, a discussão do uso da ca-nábis para fins terapêuticos não deve descurar os poten-ciais riscos, nomeadamente em certos sub-grupos po-pulacionais como as grávidas.59 É responsabilidade do
médico prescritor e do farmacêutico informar os doen-tes sobre possíveis efeitos adversos e potenciais intera-ções medicamentosas. Em resultado das limitadas evi-dências de eficácia e segurança das preparações à base da planta da canábis, os benefícios e riscos devem ser cuidadosamente considerados. A falta de informação e de formação para os profissionais de saúde tem limitado a sua utilização para fins medicinais em diversos países. Por isso, é importante o estabelecimento dos sintomas tratáveis, produtos licenciados, indicações terapêuticas das diferentes preparações e substâncias à base da plan-ta da canábis, dosagens e modo de administração.
Agradecimentos
Artigo no âmbito do projeto “PTDC/DTP- -FTO/5651/2014 - POCI-01-0145-FEDER-016562”, financiado por Fundos FEDER através do Programa Operacional Factores de Competitividade - COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT - Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
Responsabilidades Éticas
Conflitos de interesse: Os autores declaram a
ine-xistência de conflitos de interesse na realização do presente trabalho.
Fontes de Financiamento: Artigo no âmbito do
proje-to “PTDC/DTP-FTO/5651/2014 - POCI-01-0145-FE-DER-016562”, financiado por Fundos FEDER através do Programa Operacional Factores de Competitivi-dade - COMPETE e por Fundos Nacionais através da FCT - Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
Proveniência e revisão por pares: Não
comissiona-do; revisão externa por pares.
Ethical Disclosures
Conflicts of Interest: The authors report no conflict
of interest.
Funding Sources: Article in the scope of a
pro-ject financed by the FEDER Funds through the Operational Competitiveness Factors Program— COMPETE and by National Funds through FCT— Foundation for Science and Technology “PTDC/DTP--FTO/5651/2014-POCI-01-0145-FEDER-016562”.
Provenance and peer review: Not commissioned;
externally peer reviewed.
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