8/30/2010. Aula 4 Interações fracas. Introdução a Bioquímica: Biomoléculas. Intermolecular Intramolecular

(1)

B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

1

São Carlos, 30 de agosto de 2010.

Aula 4

Interações fracas

Introdução a Bioquímica: Biomoléculas

Julio Zukerman Schpector

LaCrEMM – DQ

–

UFSCar

Ignez Caracelli

BioMat

–

DF – UFSCar

Inter

molecular



Intra

molecular

2

Forças Intermoleculares

são forças

de atração

entre

moléculas.

930 kJ para quebrar todas as ligações O-H em 1 mol de água (intra)

Forças Intramoleculares (ligações)

mantem os átomos juntos

dentro

da

molécula e são muito mais fortes.

41 kJ para vaporizar 1 mol of água (inter)

B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an 3

Estrutura Primária das Proteínas

cadeia polipeptídica ligação covalente

B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

Estrutura secundária das proteínas

4

-hélice _folha__pregueada

ligações de hidrogênio

“

folding local

”

enovelamento ao longo de

pequenas seções da cadeia

polipeptídica

•interação entre

aminoácidos adjacentes

•ligações de hidrogênio

entre grupos R

• 

-hélice

•folha



(constituída de fitas

)

Estrutura Terciária

5

“

Folding global

”

determinada por interações entre as cadeias laterais

(grupos R)

ligação dissulfeto ligação iônica ligação de hidrogênio “esqueleto” polipeptídico

interações de van der Waals e hidrofóbicas ligação covalente ligação covalente B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

1959

Kauzmann; cadeias hidrofóbicas

e enovelamento

Metamorphic Proteins Proteins that can adopt more than

one native folded conformation

SCIENCE, 2008, VOL 320, 1725

Limphotactin

(2)

Estrutura quaternária

Mais que uma cadeia polipeptídica

juntas por

– interações fracas

hemoglobina

colágeno

7 B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

Interações Não-Covalentes



Mecanismos moleculares



Predizer estruturas de proteínas



Predizer mudanças funcionais



Manipular propriedades de proteínas



Modificar velocidade de reação ou atividade: QM

8 B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

causas da ligação droga receptor

9

Interações não-covalentes

Complementaridade de forma

Hidrofobicidade

energias “força” das ligações químicas

10

He Ne Ar

1 (

14 )

)

4 (

2

6

4

2

0 k

r

q

U

_vdW











)

17 (

)

4 (

2

6

2

0 r

U

_vdW













d

vdW

ou

U

2

₍

₁₆

₎

k

q





(3)

interações dipolo-dipolo

13 6 2 1 2 0 2 ,

6

1 r

T

k

U

b d d











)

17 (

)

4 (

2

6 2 2 0

r

U

vdW













O C CH H C₃ 3 d+ d acetona O C CH H C₃ 3 d+ d

+

-+

-Representação simples De um dipolo

}

atração eletrostática B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

interações dipolo-dipolo induzido

14

6

2

0

2

16

1 r

U

_d

_ind













2d O H H d+ d+ O=O 2d O H H d+ d+ O=O d+ d Água dipolar e se aproximam 

Um dipolo fraco é induzido é gerado na molécula de oxigênio uma molécula não-polar de oxigênio

Interações

15

Ermondi & Caron, Biochemical Pharmacology, 72 (2006) 1633-1645

Interações iônicas

16

Interação íon-dipolo permanente

17

(4)

dipolo permanente

19 NH3+ COO

-Exemplo:

O dipolo elétrico formado pelas hélices α em proteínas

Interações de van der Waals

20

Forças de Keeson Forças de London ou de dispersão Fo rc as d e v an d er W aa ls B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an 21 B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

Ligação de Hidrogênio

22

Aparece um hidrogênio ligado covalentemente com um

átomo retirador de elétrons e um aceptor com carga parcial

negativa: D-H

...

_A

Pergunta

ligação

de hidrogênio =

ponte

de hidrogênio?

Teoria do Orbital Molecular – B2H6

A molécula de BH3existe na fase gasosa, mas dimeriza a B2H6

2 BH3 B2H6

B

H

B

H

B

H

B

H

(5)

A molécula de diborano B2H6contem átomos de H em ponte, que

unem dois átomos de B apesar de terem somente um elétron de valência. O átomo de B, por sua vez, se une a 4 H, apesar de ter somente 3 elétrons. A molécula B2H6é conhecida como elétron

deficiente. As distancias de ligação B-H mostram que as ligações terminais e as da ponte são diferentes.

Teoria do Orbital Molecular – B2H6

Uma forma de construir o diagrama de MO para B2H6é primeiro

quebrar a molécula em dois fragmentos B2H4e H---H. Os LGO’s

(ligand group orbitals)para os dois fragmentos são determinados (D2hgrupo pontual) e então as interações entre estes dois grupos

resultará nos MO’s do B2H6

Teoria do Orbital Molecular – B2H6

26 B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an Os 6 LGO’s , mais baixos do B2H4 Os LGO’s para o fragmento H---H

Teoria do Orbital Molecular – B

2

H

6

27 B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an O LGO agno H---H corresponde com a simetria de doisLGO’s do B2H4

Teoria do Orbital Molecular – B

2

H

6

28 B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an O LGO b3udo H---H corresponde com a simetria de um LGO do B2H4

Teoria do Orbital Molecular – B

2

H

6

Teoria do Orbital Molecular – B

2

H

6

Dos dois agLGO’s nos

fragmentos B2H4, somente um

tem energia perto do correspondente LGO do H---H

Representacao dos MO’s age b3uque

posuem B-H-B caracter ligante

(6)

B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an Nesta parte do diagrama de MO para B2H6, os dois MO’s ligantes estarão preenchidos (ag e b3u) para dar duas ligações 3c-2e para as duas pontes B-H-B

Teoria do Orbital Molecular – B2H6

Ponte de Hidrogênio

32

estrutura onde três átomos estão unidos por apenas dois elétrons por meio do átomo de hidrogênio, como por exemplo, a diborana (B2H6)

ligação entre três centros e dois elétrons, onde o hidrogênio está ligado a outros dois núcleos menos eletronegativos

Resposta

33

ligação

de hidrogênio 



ponte

de hidrogênio

ligação

de hidrogênio



e

ponte

de hidrogênio

não são sinônimos

Bio

q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

Ligações de hidrogênio

34

•Clássicas

•Não Clássicas

ligações de hidrogênio clássicas

Ligações de hidrogênio

Energia varia entre 3 a 7 kcal/mol.

Átomos

Distância A

O – H---O

2,70

O – H---O

-

2,63

O – H---N

2,88

N – H---O

3,04

N

+

_{- H---O}

_2,93

N - H---N

3,10

N - H---S

2,30

ligações de hidrogênio clássicas

(7)

ligações de hidrogênio clássicas

38

C = O

H

C

R

C = O

H

N

C

R

Entre grupos

peptídicos

C = O

H

O

H

C

H

Entre

grupos OH

ligações de hidrogênio clássicas

39

H

O

-O

C = O

H

O

-N

+

H

C = O

H

Entre COO

-

_e

OH da Tyr

Entre NH

3+

e COO

-H

O = C

O

N

C

H

R

H

Entre OH da

Serina e

um grupo

peptídico

ligações de hidrogênio clássicas

Timina

Adenina

Citosina

Guanina

DNA

Parte de uma hélice

ligações de hidrogênio

ligações de hidrogênio não clássicas

(8)

ligações de hidrogênio clássicas

H

O

H

Mitos e Realidades

O

H

O

mais forte ?

mais fraca ?

Não há evidência experimental de que a

uma certa distância crítica a natureza de

uma interação X-H

...

_{A passe de uma}

ligação de hidrogênio para uma interação

de van der Waals.

ligações de hidrogênio

ligações de hidrogênio não-clássicas

C-H...π

ligações de hidrogênio não-clássicas

interações π-π

empilhamento



-



– Podem aparecer entre sistemas que possuem densidade

eletrônica delocalizada (sistemas aromáticos).

– Interações atrativas incluem ‘face-a-face’ ou

‘vértice-a-face’.

(9)

interações π-π

figura do Sergio 49 B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

interação cátion-π

interaçoes cátion-π relativamente fortes

nova interação cátion-π de interesse biológico

CrystEngComm, 2009, 11, 1176–1186 COVER ARTICLE

Gold …aryl interactions as supramolecular synthons B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

interações cátion-π são comuns em biomoléculas

A maioria das análises estatísticas de estruturas de

proteínas usam critérios geométricos. O que é um

problema para estas interações devido à diversidade

de geometrias

interações cátion-π

Uma interação cation-



cada 77 aminoácidos

Arginina é preferida frente a lisina

Mais de 25% de todos os triptofanos estão

envolvidos em interações cátion-

(10)

enzima

interação cátion-π quádrupla

56

Glicoamilase: 1gai

interações ânion-π

57

Ânions em sistemas biológicos?

70 a 75% dos substratos e cofatores são ânions:

Fosfatos (ATP e ADP)

Sulfatos

Carboxilatos

Anions cloreto (ânion extracelular mais abundante)

B

(11)

B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an 61 B io q u ím ic a: B IT -6 03 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

par-isolado de elétrons

62 3.65 Å B io q u ím ic a: B IT -6 0 3 & B IT -903 C ar ace lli & Zu ke rm an

importância das ligações químicas fracas

63

Ligações fracas têm energias que variam de 1 a 7 kcal/mol

e são constantemente feitas e quebradas.

O máximo de ligações covalentes está limitada pela valência:

(oxigênio tem 2 valências)

No caso de ligações fracas, o fator limitante é puramente

espacial

O ângulo entre duas ligações covalentes é sempre o mesmo.

Por exemplo, no metano: CH

4

todos são de 109

o

Nas ligações fracas o ângulo é variável

Os ácidos graxos de cadeia

longa possuem cadeias

alquílicas hidrofóbicas, que

ao serem introduzidas na

água, se rodeiam de

moléculas de água

altamente ordenadas

Efeitos Hidrofóbicos



Quando as moléculas de ácidos

graxos se agrupam lateralmente

diminui o número de moléculas de

água “ordenadas”



Similarmente ao se agrupar em

micelas, os ácidos graxos expõem

uma superfície hidrofílica e

minimizam o ordenamento das

moléculas de água. A micela se

estabiliza pelo efeito

entrópico

de

aumentar a água desordenada

Efeitos Hidrofóbicos

Visão superior da geração de uma união hidrofóbica

Cada

cadeia hidrocarbonada (de 9 C) está rodeada por 4 colunas de 6

moléculas de água cada uma. A associação de duas moléculas

de ácido cáprico (10 C) elimina 2 colunas de moléculas água da

“cela do solvente”



G =



H – T



S



H = H

2

–H

1

y



S = S

2

– S

1

Cálculo de



H (para o complexo molecular descrito):

Quebra de 12 ligações H

2

O/CH

2

= + 120 kJ

Formação de 9 ligações =H

2

C/H

2

C= - 36 kJ

Formação de 6 ligações H

2

O/H

2

O - 120 kJ



H = - 36 kJ

Efeitos Hidrofóbicos

(12)

Cálculo de



S:

Por analogia à mudança água

(s)

=> água

(l)

com



S = 22 J/K . mol de água e 12 mols de água

(22 J/K x 12 x 300 K) = 79.2 kJ T



S = - 79 kJ

Aos domínios (espaços) hidrofóbicos compartilhados entre

moléculas, que excluem às moléculas de água, se denominam

“união

hidrofóbica”.

Na realidade, não há uma união hidrofóbica, senão uma

serie de atrações tipo van der Waals e tipo London somadas as

ligações de hidrogênio do solvente (água). As

uniões hidrofóbicas

são

responsáveis pela formação de micelas, monocamadas e bicamadas

lipídicas, membranas biológicas e dobra de proteínas.



G =



H – T



S



G = - 36 kJ – 79 kJ

G = - 115 kJ

Processo espontâneo

Efeitos Hidrofóbicos

A temperatura ambiente o “efeito hidrofóbico” é

entrópico as moléculas de água formam estruturas

ordenadas ao redor de compostos não polares.

Os resíduos hidrofóbicos colapsam para o interior

para excluir a água.

Forças adicionais podem então atuar estabilizando

(vdW, ligações de H).

Exercício

69