Is early ART for everyone?

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Is early ART for everyone?

Mauro Schechter, MD PhD

Investigador Principal , Projeto Praça Onze

Professor Titular de Infectologia

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Rio de Janeiro, Brasil

Brazilian HIV Clinical Forum 2018 Rio de Janeiro, 22 August 2018

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Conflitos de Interesse

• De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 /

2008 da ANVISA, declaro que recebi pagamento por participação em conselhos consultivos, palestras, consultorias pontuais e/ou condução de estudos clínicos de:

• Instituições, agências de fomento e fundações: Institutos Nacionais de Saúde (NIH, EUA);

Organização Mundial da Saúde (OMS, Suíça) Agência Nacional de Pesquisas em AIDS e Hepatites Virais (ANRS, França); Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, EUA); Fundação Bill & Melinda Gates (EUA); International AIDS Vaccine Initiative (IAVI, EUA); Ministério da Saúde (Brasil); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e

Tecnológico (CNPq); Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ)

• Empresas: Abbott; boehringer ingelheim; Bristol Meyers Squibb; Gilead ; GSK/ViiV; Janssen;

Merck Sharp & Dohme; Monogram; Pfizer; Roche; Tibotec.

• Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

• Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento

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- Todas as pessoas infectadas pelo HIV têm o direito de serem tratadas

- Todas as pessoas infectadas pelo HIV precisam ser tratadas*

- O risco de progressão da doença entre indivíduos assintomáticos e sem

tratamento não é uniforme

- A probabilidade de um indivíduo transmitir o vírus por via sexual é

inversamente proporcional à sua carga viral plasmática

- U = U (I=I)

- * É possível, embora ainda não tenha sido demonstrado, que um pequeno número de indivíduos

capazes de controlar a replicação viral por períodos prolongados (antes chamados de controladores de elite) não se beneficiem de tratamento, nem sejam transmissores do vírus.

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200

> 500 < 200

350 CD4

Fases avançadas _{Fases iniciais}

Schechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045)

Carga viral elevada Qualquer carga viral

Terapia Antirretroviral:

Quando Começar?

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Drugs don't work in patients who don't take them.

Terapia Antirretroviral:

Quando Começar?

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Retenção após o Começar o Tratamento

gender

WHO clinical stage

age at start of ART CD4 count

WHO-IeDEA collaboration, 2015

• 41 países

• Ásia, África, América do Norte, América Latina, Caribe

• 113 coortes

• 304.408 pacientes • 41.3% sexo masculino • 92.6 >20 anos de idade

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Adesão ao Tratamento Antirretroviral na Província de Zambézia,

Moçambique (Jan 2013 – Jun 2014)

• N = 1.413

• 76,7% mulheres

• Não-adesão: Atraso > 14 dias

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Brasil: Retenção em tratamento

12, 24 e 60 meses após o ínicio

73% 74% 75% 78% 79% 81% 81% 70% 71% 72% 75% 76% 77% 66% 68% 69% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Ano da primeira dispensa

12 meses 24 meses 60 meses

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Cascata de tratamento na América Latina

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0 20 40 60 80 100 H IV -I n fect ed (% ) ~40% ~88% >25 anos à infecção (n=896,800) ~73% ~28% Retained in Care Diagnosed Linked To Care Viral Suppression

ZAnoni BC, et al. AIDS Patient Care STDS. 2014;28:128-135. Hall HI, et al. JAMA Intern Med. 2013;173:1337-1344.

11% 40% 13-29 anos à infecção (n=78,949) 25% 6% 0 20 40 60 80 100 Retained in Care Diagnosed Linked To Care Viral Suppression H IV -I n fect ed (% )

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Toxicity, Adverse Effects, Tolerability Treatment Fatigue Potent ART (Properly prescribed) Adherence Retention Behavioral Access to Care Socioeconomic and Cultural Factors Pharmacokinetics Absorption Metabolism Drug Interactions Systemic and Intracellular drug Concentration

Increased Immune Activation Immunologic Decline

Disease Progression ↑ Sexual Transmission

Poor QOL and High Mortality

Ongoing Viral Replication

Viral Replication Capacity, Virulence

and Resistance

Host Immune and Intrinsic Factors

Inhibition of Viral Replication

Decreased Immune Activation Immune Reconstitution

Halted Disease Progression ↓ Sexual Transmission

Improved QOL and Survival Cost-Efficiency of cART

Determinantes da Manutenção da Supressão Viral

Nachega JB et al. Infect Disord Drug Targets. 2011 Apr 1;11(2):167-74

Medicamento

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Adesão e Resistência

Probabili

lida

de

cres

cente

de

sel

eci

ona

r

m

utaç

ão

Adesão

Pressão insuficiente para selecionar virus resistentes Pressão seletiva suficiente para selecionar virus resistentes

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Osterberg L, et al. N Engl J Med. 2005;353:487-497.

Provider

Healthcare System Patient

• Poor provider-patient communication

▪ Patient has poor understanding of disease

▪ Patient has poor understanding of treatment benefits/risks

▪ Patient has poor understanding of proper medication use

▪ Overly complex regimen prescribed by clinician

• Patient interaction with healthcare

system

▪ Poor access/missed appointments

▪ Poor treatment by staff

▪ Poor medication access

▪ Switch to different formulary

▪ Inability for patient to access pharmacy

▪ High cost of medication

• Clinician interaction with

healthcare system

▪ Poor knowledge of drug costs

▪ Poor knowledge of insurance coverage/formularies

▪ Low job satisfaction

Barreiras à Adesão

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Preditores de Adesão

• Falta de apoio social/familiar

• Baixa escolaridade

• Baixo nível sócioeconômico

• Pouca idade

• Depressão

• Estigma

• Medo de discrinamação

• Ideação suicida

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Determinant OR 95% CI Calendar year Per year increase2 _0.80 _0.74/0.87

Cumulative ART use Per year increase

1.03 0.94/1.13 Gender Male (reference) 1

Female

1.44 0.57/3.64

Birth country or region Netherlands (reference) 1

Sub Saharan Africa

1.85 0.68/5.04

Latin America or Caribbean _5.01 _1.78/14.10

Other2

1.34 0.34/5.30

Transmission route MSM (reference) 1

Heterosexual 4.19 1.28/13.75 IDU 4.54 0.17/120.28 Blood3 5.37 0.86/33.67 Other/Unknown 2.65 0.56/12.49

Nadir CD4+ T-cell count4

(*106_/L) <50 (reference) 1 50-200 0.87 0.27/2.86 200-350 0.58 0.17/2.01 350-500 1.36 0.34/5.45 >500 7.16 1.53/33.57

Peak HIV RNA (log copies/ml) <4 (reference) 1 4-5

0.87 0.32/2.39 >5

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200

> 500 < 200

350 CD4

Fases avançadas _{Fases iniciais}

Schechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045)

Carga viral elevada Qualquer carga viral

Terapia Antirretroviral:

Quando Começar?

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Probabilidade de Desenvolver AIDS

ou Morrer em 3 anos

0 20 40 60 80 100 >750 501-750 351-500 201-350 <200 >30,000 10,000- 3,000- 501- <500 30,000 10,000 3,000

CD4+

cells/µL

Carga Viral (cópias/mL)

Pe rc entual d e prog re ss ão Mellors, Science 1996

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Terapia Antirretroviral:

Quando Começar?

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START

HIV-infected individuals who are ART-naïve with CD4+ count > 500

cells/mm

3

Immediate ART Group

Initiate ART immediately following randomization

N=2,326

Deferred ART Group

Defer ART until the CD4+ count declines to < 350 cells/mm3 _or

AIDS develops

N=2,359

Primary composite endpoint, target = 213 • Serious AIDS or death from AIDS

• Serious Non-AIDS Events and death not attributable to AIDS

o CVD, ESRD, decompensated liver disease, & non-AIDS defining cancers

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Immediate ART

Deferred ART No. with Event ₄₂ ₉₆

Rate/100PY 0.60 1.38 HR (Imm/Def) 0.43 95% CI: 0.30 - 0.62 p <0.001 ARR/100PY (Def-Imm) 0.78 95%CI: 0.46 - 1.12 NNT 128

START: Desfecho Primário

Lundgren et al NEJM 2015

4.1

1.8

Primary endpoint: • Serious AIDS

• Serious non-AIDS conditions

CVD, tuberculosis, recurrent pneumonia, recurrent salmonellosis, non-AIDS cancers

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ART e Carga Viral ≤ 200 copies/mL

23

Deferred Arm:

Median time to ART 3 years (IQR 1.6-4.8) (projected 4 years)

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Desfecho Primário por Idade

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Desfecho Primário por Razão CD4/CD8

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Desfecho Primário por Carga Viral Inicial

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Idade >50

E

Carga Viral >50K

E

CD4/CD8 < 0,5 Idade < 30

E

Carga Viral<3K

E

CD4/CD8 > 0,8

START: Desfecho Primário,

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• Aurélio:

1. Junto, contíguo.

2. Que não tem outro de permeio.

3. Que se segue (sem intervalo no tempo ou no espaço).

•START:

1. Mediana de um ano entre saber-se soropositivo e apresentar-se para o estudo

2. Mediana de 4 semanas entre segundo CD4 para inclusão no estudo e prescrição de

TARV

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Koening et al, Plos Medicine, 2017

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10,9 15,3 10,5 7,1 5,6 3,6 _3,3 0 5 10 15 20 25 30

Tempo em TARV (anos)

0.75 0.75 – 2 2 – 4 4 – 6 6 – 8 8 – 10 10 - 13

Falhas Virológicas, UK, 2000-2013 (N = 17,012)

O’connor J, 2013

Uma Vez Indetectável,

Sempre Indetectável?

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Expectativa de Vida aos 35 anos

Reino Unido, 2010

May, AIDS 2014

• N = 21388, começando TARV 2000-2010 (não usuários de drogas injetáveis) • 83% com CD4 <350 ao começo de TARV

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- Todas as pessoas infectadas pelo HIV têm o direito de serem tratadas

- Todas as pessoas infectadas pelo HIV precisam ser tratadas*

- O risco de progressão da doença entre indivíduos assintomáticos e sem tratamento não é uniforme

- A probabilidade de um indivíduo transmitir o vírus por via sexual é inversamente proporcional à sua

carga viral plasmática

- U = U