Revisão dos Estudos Clínicos de Prevenção do AVC na FA e Aspectos Práticos do Pradaxa

(1)

Revisão dos Estudos Clínicos de

Prevenção do AVC na FA

e

Aspectos Práticos do Pradaxa

Luiz R. Leite

Instituto Brasília de Arritmia

Ambulatório de FA - HBDF

(2)

Categorias de Potencial Conflito de Interesse Indústria(s) Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em

Congressos Biotronik, Medtronik, SJM, Bayer,

Boehringer-Ingelheim, Biosense-Webster

Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais

subvencionados pela indústria Biotronik, Medtronik, Biosense-Webster

Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados

pela indústria Biotronik, Medtronik, SJM, Bayer,

Participar de comitês normativos de estudos científicos

patrocinados pela indústria BW, SJM

Receber apoio institucional da indústria Biotronik, Medtronik, SJM, Bayer,

Preparo de textos científicos em periódicos

patrocinados pela indústria

(3)

Estudos Clínicos

• RELY – Dabigatrana

• ROCKET – Rivaroxabana

• ARISTOTELE – Apixabana

• ACTIVE –

Clopidogrel/AAS

Comparação dos estudos

Qual e Quando Escolher?

(4)

Conclusões

antecipadas

Como não há estudos de comparação direta

entre os NOACs, não existem razões “a

priori” para se optar por “UM” sobre o

“OUTRO” em termos de eficácia e

(5)

Conclusões

antecipadas

Todos os NOACs têm diferentes

propriedades farmacológicas.

Infelizmente, as propriedades

farmacológicas raramente nos direcionam a

escolher a droga ideal.

(6)

Conclusões

antecipadas

É necessário conhecer cada um dos novos

NOACs para podermos oferecer segurança e

eficácia e nos certificar de que estas drogas

são aceitas pelo paciente.

(7)

(8)

(9)

(10)

Eficácia da Warfarina

AFASAK

27

811 BAATAF

15

922 CAFA

14

478 SPAF

23

508 SPINAF

29

972 Combinado*

108 3691

No. de

Eventos

Patiente-

ano

100% 50% 0

-50% -100%

Warfarin Melhor Warfarin Pior

Redução de Risco, %

(11)

Eficácia da Warfarina

(12)

Quando manter a varfarina?

• Pacientes estáveis com TTR>75%

• Custos têm de ser levado em conta para alguns pacientes

• Muitos pacientes aprendem a se auto-monitorizar

• Em muitos pacientes a varfarina ainda é a droga de escolha: valvar,

insuficiência renal.

(13)

Dificuldades com Uso de Warfarina

• Narrow therapeutic profile

– Frequent blood draws

• Bleeding risk

– Intracranial Hemorrhage

• Drug/Diet Interactions

• Physician Reluctance to

prescribe to elderly patients

– Risk of falling

(14)

Qual o ACO Ideal?

Características Desejadas

Vantagens práticas

Rápido início de ação

Sem necessidade de ponte

com heparina

Ampla indicação terapêutica

Maior Segurança

Mínimos efeitos colaterais

Maior aderência

Uso oral

Facilmente administrada

Resposta anticoagulante previsível

Dose fixa

Sem interações com drogas e

alimentos

Sem necessidade de

monitoramentos

Antídotos disponíveis

Fácil reversão em caso de

urgências

(15)

Ação dos Novos Anticoagulantes

Fator Tecidual

Cascata de

Coagulação (plasma)

Protrombina)

IIa (Trombina)

Fibrinogênio

Fator Xa

Rivaroxabana

Apixabana

Dabigatrana

Colágeno

Troboxane

A2

Formação e Ativação

GPIIb/IIIA

Agregação Plaquetária

TROMBO

AAS

ADP

Clopidogrel

Fibrina

(16)

RE-LY: Planejamento do Estudo

Objetivo primário: não inferioridade de dabigatrana em relação à varfarina

FA com



1 fator de risco

Ausência de contra-indicações*

R

Dabigatrana 110 mg 2x/d n=6000 Varfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (RNI 2,0–3,0) n=6000 Dabigatrana 150 mg 2x/d n=6000

*Disfunção valvar grave, AVC ≤14 dias ou AVC grave ≤6m Alto risco hemorragia, Clearance<30, Hepatopatia ativa, gravidez

PROBE=Prospective

Randomized Open Trial with Blinded

Adjudication of Events.

Objetivos

Eficácia: AVC ou Embolia Sistêmica – Segurança: Sangramentos Maiores

(17)

RELY – Eficácia

NI = não inferioridade; RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade

D 110

D 150

Warfarina

Número

Taxa/ano

Número

Taxa/ano

Número

Taxa/ano

AVC/embolia

182 1,5% aa

134 1,1% aa *

199 1,7% aa

AVC

171 1,4% aa

122 1,0% aa

185 1,6% aa

Embolia

Sistêmica

14 0,1% aa

13 0,1% aa

19 0,2% aa

(18)

Incidência de AVC

NI = não inferioridade; RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade

AV C/em bol ia si st êmic a (%/a no ) Dabigatrana 110 mg 2x/d 150 mg 2x/dDabigatrana Varfarina 0.0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8

1,53

1,11

1,69

P<0,001 (Sup) P<0,001 (NI); NS (Sup) RRR 35%

(19)

RELY – Segurança

Sangramento com risco de Vida: Queda>2,0 na Hb ou órgão crítico, Transfusão>2u

D 110

D 150

Warfarina

P

D110xW

P

D150xW

Sangramento Maior

2,82

3,32

3,57

0.003

0.32 Risco de Vida

1.22

1.45

1.80 <0.001

0.04 Sem Risco de Vida

1.66

1.88

1.76

0.56

0.47 Sangramento

Gastrointestinal

1.12

1.51

1.02

0.43 <0.001

Sangramento

Menor

13.15

14.84

16.37 <0.001

0.005 Sangramento

Intracraniano

0.23

0.30

0.74 <0.001

<0.001

Sangramento

Extracraniano

2.51

2.84

2.67

0.45

0.38 N=6015

N=6076

N=6022

(20)

AVC Hemorrágico

RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade

AV C hemo rrág ic o (no . de ev ent os ) Dabigatrana 110 mg 2x/d 150 mg 2x/dDabigatrana Varfarina 0 10 20 30 40 50

14 0,12%

12 0,10%

45 0,38%

P<0,001 (Sup) P<0,001 (Sup) RRR 69% RRR 74%

(21)

AVC ou embolia sistêmica AVC isquêmico ou inespecífico AVC hemorrágico Risco relativo 0,5 1,0 1,5 2,0 Favorece dabigatrana 110 mg 2x/d Favorecevarfarina AVC não incapacitante AVC AVC incapacitante ou fatal

Dabigatrana 110 mg 2x/d vs.varfarina

(22)

AVC ou embolia sistêmica AVC isquêmico ou inespecífico AVC hemorrágico Risco relativo 0,5 1,0 1,5 2,0 Favorece dabigatrana 150 mg 2x/d Favorece varfarina AVC não incapacitante AVC AVC incapacitante ou fatal

Dabigatrana 150 mg 2x/d vs.varfarina

(23)

Sangramento Total

14,62

16,42

18,15

Dabigatrana 110 mg 2x/d 150 mg 2x/dDabigatrana Varfarina 0 10 25 Sangr am ent o tot al (%/a no ) 20 15 5 P<0,001 (Sup) P=0,002 (Sup) RRR 22% RRR 9%

(24)

Sangramento Importante

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Sangr am ent o imp ort ant e (%/a no ) Dabigatrana 110 mg 2x/d 150 mg 2x/dDabigatrana Varfarina P=0,003 (Sup) P=0,32 (Sup) RRR 20%

2,87

3,32

3,57

(25)

Mortalidade por Causas Vasculares

2,43

_2,28

2,69

Dabigatrana 110 mg 2x/d 150 mg 2x/dDabigatrana Varfarina 0,0 1,0 2,0 3,0 M ort ali dad e vasc ul ar (%/ ano) P=0,21 (Sup) P=0,04 (Sup) RRR 15%

(26)

Evento adverso (%)

Dabigatrana

110 mg 2x/d

Dabigatrana

150 mg 2x/d

Varfarina

Dispepsia*

11,8

11,3

5,8

Dispneia

9,3

9,5

9,7

Tontura

8,1

8,3

9,4

Edema periférico

7,9

7,8

Fadiga

6,6

6,2

Tosse

5,7

6,0

Dor torácica

5,2

6,2

5,9

Artralgia

4,5

5,5

5,7

Dor lombar

5,3

5,2

5,6

Nasofaringite

5,6

5,4

5,6

Diarreia

6,3

6,5

5,7

Infecção do trato urinário

4,5

4,8

5,6

Infecção do trato respiratório

superior

4,8

4,7

5,2

Eventos Adversos mais comuns

(27)

Em caso de dispepsia:

1.Ingerir a medicação com um copo cheio

d’água (200ml);

2.Ingerir a medicação com alimentos;

3.Usar inibidor de bomba de prótons

(28)

0,0

Risco Relativo

Metanálise de AVC isquêmico ou embolia sistêmica

Favorece

varfarina Favoreceoutros tratamentos

Varfarina vs.: Placebo

2,0 Varfarina em baixa dose

0,5 1,0 1,5 Aspirina Ximelagatrana Dabigatrana 150 mg 2x/d Aspirina + clopidogrel Dabigatrana 110 mg 2x/d

(29)

Rivaroxaban

Warfarin

End-Point Primário:

Stroke or non-CNS Systemic Embolism

INR target - 2.5

(2.0-3.0)

20 mg daily

15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min

Atrial Fibrillation

Randomized Double Blind / Double Dummy (n = 14,264) Monitorização Mensal

ROCKET

* Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

Risk Factors • CHF • Hypertension • Age 75 • Diabetes OR • Stroke, TIA or Systemic embolus At least 2 or 3 required*

TTR=55%

(30)

Rivoxaban

Warfarin

Taxa de Evento aa

HR

(95% CI)

P-value

On

Treatment

N= 14,143

1.70

2.15

0.79 (0.65,0.95)

0.015 ITT

N= 14,171

2.12

2.42

0.88 (0.74,1.03)

0.117 Rivaroxaban

better

Warfarin

better

ROCKET-AF - Eficácia

AVC e Embolia Sistêmica

Event Rates are per 100 patient-years

(31)

Rivaroxaban

Warfarin

Taxa de evento aa

HR (95% CI)

P-value

Morte Vascular, AVC,

Embolia sistêmica

4.51

4.81 0.94 (0.84, 1.05)

0.265 Tipo de AVC

Hemorrágico

Isquêmico

Não determinado

0.26

1.62

0.15

0.44

1.64

0.14 0.58 (0.38, 0.89)

0.99 (0.82, 1.20

1.05 (0.55, 2.01)

0.012

0.916

0.871 Embolia Sistêmica

0.16

0.21 0.74 (0.42, 1.32

0.308 IAM

1.02

1.11 0.91 (0.72, 1.16)

0.464 Mortalidade Total

Vascular

Não-vascular

Desconhecida

4.52

2.91

1.15

0.46

4.91

3.11

1.22

0.57 0.92 (0.82, 1.03)

0.94 (0.81, 1.08)

0.94 (0.75, 1.18)

0.80 (0.57, 1.12)

0.152

0.350

0.611

0.195

(32)

Rocket-AF: Segurança

Rivaroxaban

Warfarin

Event Rate

HR

(95% CI)

P-value

Sangramento maior ou

clinicamente relevante

14.91

14.52 1.03 (0.96, 1.11)

0.442 Maior

3.60

3.45 1.04 (0.90, 1.20)

0.576 Clinicamente Relevante

11.80

11.37 1.04 (0.96, 1.13)

0.345

(33)

Warfarin

(target INR 2-3)

Apixaban 5 mg oral twice daily

(2.5 mg BID in selected patients)

Primary outcome: stroke or systemic embolism

Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for

primary outcome, major bleeding, death

Randomize

double blind,

double dummy

(n = 18,201)

Inclusion risk factors

Age ≥ 75 years

Prior stroke, TIA, or SE

HF or LVEF ≤ 40%

Diabetes mellitus

Hypertension

Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR

based on encrypted point-of-care testing device

Major exclusion criteria

Mechanical prosthetic valve

Severe renal insufficiency

Need for aspirin plus thienopyridine

Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke

TTR = 62,2%

(34)

Primary Outcome

Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year

HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754 Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768 P (non-inferiority)<0.001 21% RRR

(35)

Efficacy Outcomes

Outcome Apixaban (N=9120) (N=9081)Warfarin HR (95% CI) _ValueP Event Rate

(%/yr) Event Rate(%/yr)

Stroke or systemic embolism* 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011

Stroke 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012

Ischemic or uncertain 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42

Hemorrhagic 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001

Systemic embolism (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70

All-cause death* 3.52 3.94 0.89 (0.80, _0.998) 0.047

Stroke, SE, or all-cause death 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019

Myocardial infarction 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37

(36)

Major Bleeding

ISTH definition

Apixaban 327 patients, 2.13% per year

Warfarin 462 patients, 3.09% per year

HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

No. at Risk

Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515

Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491

(37)

Editorial

New England Journal of Medicine

Of the three drugs,

only dabigatran at a dose of 150 mg holds the

distinction of also having significantly reduced the risk of ischemic

stroke as compared with warfarin

; nonetheless, even in this case,

there was a greater influence on hemorrhagic stroke than on

ischemic cerebrovascular events.

(38)

Quem não deve usar?

Valvopatia moderada ou grave

Prótese valvar

Clearance de creatinina <30 mL/min (inclusive diálise)

Doença hepática moderada ou grave

Doenças hemorrágicas ou condições com alto risco de

sangramento

AVC há 14 dias ou AVCh há 6 meses

Uso concomitante de Cetoconazol ou Rifampicina

Hipersensibilidade ao medicamento

Crianças e grávidas

(39)

Comparação de Estudos dos novos ACO

Estudo Clínico Critérios de Inclusão Chads médio

Taxa de ETE/AVC Sangramento Grave/Risco de morte

Taxa de

Sangramento

RELY - AVC, FE<40%, ICC, >75ª - >65ª+(HAS, DM e DAC) - chads = 2.1 D150=1,1%

**

D110=1,53%

*

W=1,69% D150=3.3%

*

D110=2.9%

**

W=3.6% D150=16%

*

D110=15%

*

W=18% ROCKET-AF -CHADS2>3 -AVC prévio -CHADS₂=2 (15%) - chads = 3.1 R=2.12%

*

W=2.42% R=3.6%

*

W=3.45% R=20.6%

*

W=20.3%

ARISTOTELES - AVC, FE<40%, ICC, >75ª, HAS e DM - CHADS2>1 - chads = 2.1 A=1.27%

**

W=1.6% A=2.1%

**

W=3.1% A=18.8%

**

W=25.1%

(40)

Comparação de Estudos dos novos ACO

Estudo Clínico AVC

Hemorrágico

Mortalidade Total Sangramento Grave/Risco de morte Taxa de Sangramento RELY D150=0,3%

*

D110=0,23%

*

W=0,74% D150=1,1%

**

D110=1,53% W=1,69% D150=3.3% D110=2.9%

*

W=3.6% D150=16%

*

D110=15%

*

W=18% ROCKET-AF _R=0,5%

_**

W=0,7% R=2.12% W=2.42% R=3.6% W=3.45% R=20.6% W=20.3% ARISTOTELES A=0,24%

*

W=0,47% A=1.27%

*

W=1.6% A=2.1% W=3.1% A=18.8%* W=25.1%

(41)

AVC Isquêmico

Dabigatrana 150

Dabigatrana 110

Risco relativo

0,5 1,0 1,5 2,0

Favorece Novos ACO 110 mg 2x/d

Favorece varfarina

Rivaroxabana 20

Apixabana 5 mg

(42)

AVC Hemorrágico

Dabigatrana 150

Dabigatrana 110

Risco relativo

0,5 1,0 1,5 2,0

Favorece varfarina

Rivaroxabana 20

Apixabana 5 mg

(43)

Sangramento Maior

Dabigatrana 150

Dabigatrana 110

Risco relativo

0,5 1,0 1,5 2,0

Favorece varfarina

Rivaroxabana 20

(44)

Caso Clínico

Paciente com FA>48h, encaminhado para CVE

após ETE sem trombos. Qual a melhor conduta?

A – Aguardar até pelo menos a segunda dose de

pradaxa.

B – Fazer a CVE e manter pradaxa por >4

semanas;

C – Deve-se aguardar 3-4 semanas de pradaxa

antes da CVE.

D – Avaliar pelo tempo de trombina ou TTPa para

confirmar o nível de anticoagulação.

(45)

Caso Clínico

Paciente com FA>48h, encaminhado para CVE

após ETE sem trombos. Qual a melhor conduta?

A – Aguardar até pelo menos a segunda dose de

pradaxa.

B – Fazer a CVE e manter pradaxa por >4

semanas;

C – Deve-se aguardar 3-4 semanas de pradaxa

antes da CVE.

D – Avaliar pelo tempo de trombina ou TTPa para

confirmar o nível de anticoagulação.

(46)

Curvas de tempo para índice normatizado internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), tempo de trombina (TT), tempo de coagulação da ecarina (TCE) e concentração plasmática de dabigatrana

Conc. plasmática de dabigatrana INR TCE(razão) TTPa (razão) TT (razão) Média geométrica (n=6) 200 mg etexilato de dabigatrana 200 0 100 150 50 C onc en tr aç ão p lasmá tic a d e dab ig atr an a (n g /m L) 0 4 8 12 16 20 24 Tempo (horas) 22 18 14 10 6 2 4 3 2 1 IN R , T TP a, TC E (r az ões) 20 8 4 0 T T (r az ão) 16 12

(47)

Caso Clínico

Quais das drogas abaixo são contra-indicação

para o uso concomintante Dabigatrana?

A – Anti-inflamatórios.

B – amiodarona e beta-bloqueadores;

C – Cetoconazol sistêmico.

D – Antiagregantes plaquetários

E – Todos os acima

(48)

Caso Clínico

Quais as drogas abaixo devem ser evitadas em

pacientes usando Dabigatrana?

A – Anti-inflamatórios.

B – amiodarona e beta-bloqueadores;

C – Cetoconazol sistêmico.

D – Antiagregantes plaquetários

E – Todos os acima

(49)

SEM INTERAÇÃO via CYP450

Atorvastatina (CYP3A4), diclofenaco (CYP2C9)

NÃO REQUER AJUSTE DE DOSE:

Pantoprazol, digoxina, claritromicina, quinidina, verapamil, amiodarona.

CONTRAINDICADOS:

Cetoconazol sistêmico

Devo me preocupar com interações

medicamentosas?

Dabigatrana tem o menor potencial de interação

medicamentosa entre OACs (Scaglione 2013)

(50)

Caso Clínico

Paciente com FA Chads2=3 em uso de pradaxa

150 mg 2x/dia, deu entrada no PS com AVCi.

A - É possível confirmar ineficácia do ACO.

B – Se RNI normal, significa que o paciente não está

usando adequadamente o ACO;

C – Se houver TTPa normal significa que o paciente não

usou o ACO.

D – O TTPa é superior ao TT para monitorizar a utilização

do ACO.

(51)

Caso Clínico

Paciente com FA Chads2=3 em uso de pradaxa

150 mg 2x/dia, deu entrada no PS com AVCi.

Conclusão:

A - É possível confirmar ineficácia do ACO.

B – Se RNI normal, significa que o paciente não está

usando adequadamente o ACO;

C – Se houver TTPa normal significa que o paciente não

usou o ACO.

D – O TTPa é superior ao TT para monitorizar a utilização

do ACO.

(52)

Preciso monitorar a anticoagulação com

dabigatrana?

- O uso de dabigatrana NÃO requer monitoramento!

- O melhor uso dos testes de coagulação:

 TP (RNI) – NÃO é adequado para avaliar a atividade

anticoagulante da dabigatrana

 TT – melhor exame disponível para avaliar a presença da

atividade anticoagulante da dabigatrana

 TTPa – útil em duas situações especiais:

 Pré-cirurgia eletiva: o resultado normal confirma a ausência de efeito

anticoagulante após a suspensão da droga;

 Pré-cirurgia de urgência: TTPa menor que 80s sinaliza um menor risco de

(53)

Caso Clínico

Paciente 75 anos, chads2=2, com FA em uso de

pradaxa irá ser submetido a colecistectomia.

O Que fazer?

A – Suspender pradaxa por 3-4 dias.

B – Avaliar o Cl de Cr para determinar a suspensão;

C – Não é necessário suspender o pradaxa.

(54)

Caso Clínico

Paciente 75 anos, chads2=2, com FA em uso de

pradaxa irá ser submetido a colecistectomia.

O Que fazer?

A – Suspender pradaxa por 3-4 dias.

B – Avaliar o Cl de Cr para determinar a suspensão;

C – Não é necessário suspender o pradaxa.

D – Fazer ponte com HBPM.

(55)

Como suspender dabigatrana para um procedimento?

•Dabigatrana tem um rápido início de ação e meia-vida previsível



Não necessita de ponte

ClCr (mL/min)

Descontinuar dabigatrana

Risco padrão de sangramento

Alto risco de sangramento ou

cirurgia de grande porte

≥80

24 horas

2 dias

≥50−<80

1−2 dias

2−3 dias

≥30−<50

3 dias

4 dias

+1

(56)

Fatores de risco para tromboembolismo e para sangramento devem ser avaliados e individualizados para cada

Como classificar o risco de sangramento dos

procedimentos?

Intervenções que não necessitam descontinuar o anticoagulante

Endoscopia sem cirurgia

Cirurgia superficial (drenagem de abscesso, pequenas cirurgias dermatológicas) Intervenções dentárias: • Extração de 1–3 dentes • Cirurgia periodontal • Drenagem de abscessos • Posicionamento de implantes Oftalmológica: • Catarata ou glaucoma

Intervenções com baixo risco de sangramento

Endoscopia com biópsia Biópsia de próstata ou bexiga

Angiografia

Implantação de marcapasso ou CDI (exceto variação anatômica, ex. dç cardíaca congênita)

Estudo eletrofisiológico ou ablação de taquicardia

supraventricular por catéter de radiofrequência (incluindo ablação do lado esquerdo via transeptal)

Intervenções com alto risco de sangramento

Cirurgia torácica Cirurgia abdominal

Cirurgia ortopédica de grande porte

Biópsia hepática

Ressecção da próstata transuretral Anestesia peridural ou raqui; punção lombar

Biópsia renal

Ablação complexa do lado esquerdo (isolamento de veia pulmonar, ablação de taquicardia ventricular)

(57)

Características

W D R A

Custos

+

-Dose única

+

-Sem necessidade de monitorar

-

+ + +

Interações com Drogas e enzimas

-- + + +

Possibilidade de medir o nível de

ACO

+

-Reversibilidade

+

(58)

Como avaliar a presença de dabigatrana em cirurgias?

• TTPa normal: ausência de efeito

anticoagulante após suspensão

da droga

Cirurgia

eletiva

• TTPa < 80s: sinaliza um menor

risco de sangramento associado

à anticoagulação

Cirurgia de

urgência

(59)

Cuidados na Indicação

1.Não há estudos: gestantes, crianças, negros

2.Prótese valvar;

3.Como tratar os pacientes com FA e DAC,

TVP e prótese de quadril/joelho

4.Sem estudos em cirurgia cardíaca

(60)

Gerenciando o sangramento com NOAC

Descontinuar dabigatrana e investigar fonte do sangramento

Manter diurese adequada e iniciar tratamento conforme padrão de

sangramento

(61)

Como prescrever para tratamento

AGUDO de TVP/TEP?

**Após terapia inicial com heparina*:**

*Terapia inicial com heparina por pelo menos 5 dias

SEM MUDANÇA

DE DOSE!

(62)

Como prescrever na profilaxia do TEV

pós-cirurgia ortopédica?

Dia da cirurgia (1–4 horas pós-cirurgia) Metade da dose 110 mg Artroplastia de quadril 220 mg 1x ao dia 28 – 35 dias Dias 2–35* Artroplastia de joelho 220 mg 1x ao dia 10 dias Dias 2–10

• Pacientes idosos ou com ClCr reduzido devem usar: 75mg

no dia da cirurgia e seguir com 150mg/dia (02 cápsulas de

75mg)

(63)

Características

W D R A

Comparado a varfarina

-Prevenção de AVCi superior

-Menor sangra/o intracraniano

-Menor sangra/o GI

+

-+

+

Tolerância da droga

+ - + +

Outras indicações

-TVP/TEP

-Profilaxia de TVP

-Doença coronária

+

-+

+

-+

+

(64)

-The RE-VOLUTION

®

_{clinical trial programme}

ROBUS

T

EVIDEN

CE

(65)

Real-world experience from >200 000 patients confirms

positive safety and efficacy profile of dabigatran

RE-LY

(n>18 000) Real-world

(n>200 000 OAC-naïve patients)

FDA Medicare study (n>134 000)1 2 US insurance databases (n>38 000)3 US Dept of Defense database (n>25 000)2 Danish observational studies (n>21 000)4,5

(66)

What robust real-world data are available for the NOACs?

The only NOAC with clinical profiles confirmed by robust

real-world evidence

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Total number of

patients involved > 200 0001–5 ~32 0006,7 Not available Not available Comparison with warfarin >200 000 1–5 ₄₅₀₆7 – – Effectiveness vs warfarin? – – – Safety vs warfarin? – – – Healthcare resource utilization data? – – 8 7

(67)

Experience from McMaster: moderate–severe bleeding (1)

Moderate–severe bleeding

• Identify source of bleeding

• Verify time of the last dabigatran dose: if within 0–4 hours, consider oral activated charcoal

• Measure anticoagulant activity (aPTT and/or Hemoclot®_{, if available)}

• Measure creatinine, calculate CrCl, and estimate dabigatran half-life

• Local/surgical haemostasis as appropriate

• General measures: volume replacement/blood product transfusions

Stop dabigatran

Bleeding stops Bleeding continues: further management is required Moderate–severe bleeding

Stop dabigatran

(68)

Bleeding continues: further management is required

Assess effect before starting next therapy

• Consider procoagulants*: start with PCC (50 IU/kg) • If bleeding continues, give FEIBA (50 IU/kg)

• If bleeding continues, give rFVIIa(90 μg/kg)

• If bleeding cannot be managed

(haemodynamically unstable, renal impairment), consider haemodialysis or charcoal filtration*

• Monitor aPTT and/or Hemoclot®_{every 3 hours} 30 min

(69)

ICH and

life-threatening bleeding

• Administer FEIBA (50 IU/kg)

• If unavailable, give PCC (50 IU/kg) or rFVIIa (90 µg/kg)*

(70)

Experience from McMaster: moderate–severe bleeding (1)

Moderate–severe bleeding

Stop dabigatran

Bleeding stops Bleeding continues: further management is required Moderate–severe bleeding

Stop dabigatran

(71)

Bleeding continues: further management is required

• Consider procoagulants*: start with PCC (50 IU/kg) • If bleeding continues, give FEIBA (50 IU/kg)

• If bleeding continues, give rFVIIa(90 μg/kg)

(72)

Idarucizumab is in the most advanced stage of development

of any NOAC reversal agent

Submitted for approval

Mar 2015

Phase III

Patients requiring urgent surgery/major bleeding; May 20142,3 Phase III Patients with bleeding; Jan 20154 Phase II Phase II Phase II Ongoing5 Phase I Phase I Phase I IDARUCIZUMAB1 Target: dabigatran Andexanet alfa (PRT064445)1

Target: FXa inhibitors

Aripazine (PER977)1

(73)

Stable coronary heart disease + AF. CHA

₂

DS

₂

VASc = 3,

HASBLED = 2. Use of warfarin with unstable INR.

Planned PCI with drug eluting stent (complex lesion in

diabetic patient)

Which treatment regimen would I choose?

a) Discontinue warfarin during hospitalization. Dual antiplatelet therapy + warfarin at

discharge.

b) Dual antiplatelet therapy + warfarin for 4 weeks. Dual antiplatelet therapy after.

c) Start NOAC + dual antiplatelet therapy for 6 months. After NOAC + Clopidogrel